低分子肝素皮下注射治療對小兒腎病綜合征療效及肝、腎、凝血功能的影響

劉志芳 王倩 李曉盼

（河南省鄭州市婦幼保健院兒科 鄭州 450012）

小兒腎病綜合征（PNS）是患者由腎小球基膜濾過作用降低、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及凝血機(jī)制激活等因素導(dǎo)致血漿蛋白無法從尿液中濾過、血液凝固性增加的一組癥候群，通常多發(fā)于學(xué)齡前兒童，其主要臨床特征為“三高一低”，即大量病理性蛋白尿、低蛋白血癥、水腫、高脂血癥[1～3]。目前主要治療手段為對癥（利尿、消水腫）治療，抗免疫及炎癥治療，調(diào)節(jié)血脂、抑制腎小球高濾過、抗凝及溶栓等[4～5]。低分子肝素（LMWH）抗凝效果十分顯著，它可降低對血漿和血小板的親和力，通過作用于凝血酶、凝血活性因子、血小板，從而達(dá)到抗凝、防止血栓形成的效果。有研究[6～7]表明，LMWH 聯(lián)合潑尼松在 PNS 治療中的應(yīng)用價值較高，可以提高PNS 療效，雖然對患兒療效有較大提高，但對患兒肝、腎功能改善效果尚不明確。基于此，本研究探究LMWH 治療PNS 的效果及對患兒凝血功能及肝、腎功能的影響?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2017年1月至2019年2月收治的PNS 患兒320例，隨機(jī)分為對照組和肝素組，各 160例。對照組男 85例，女 75例；年齡 3～10歲，平均（6.51±1.29）歲；病程1～11個月，平均（7.34±1.21）個月。肝素組男 89例，女 71例；年齡2～10 歲，平均（6.37±1.52）歲；病程 1～12個月，平均（7.23±1.19）個月。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)臨床癥狀，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室等檢查結(jié)果符合PNS 診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；（2）年齡≤13 歲；（3）資料完整，監(jiān)護(hù)人對本研究內(nèi)容知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）原發(fā)性高凝血癥者；（2）其他基礎(chǔ)疾病過于嚴(yán)重者；（3）重要器官功能先天性異常者，如大腦、心臟、肝臟等。

1.2 治療方法 兩組患兒均接受抗感染、利尿等治療，同時保持低鹽低油低蛋白飲食。在此基礎(chǔ)上，對照組接受常規(guī)藥物治療，口服醋酸潑尼松片（國藥準(zhǔn)字H42021526），初始劑量2.0 mg/（kg·d），最高不超過60 mg；后續(xù)在患兒尿蛋白持續(xù)轉(zhuǎn)陰2 周后，將劑量調(diào)整為2.0 mg/（kg·d），隔日頓服，服藥1個月后進(jìn)行撤退性給藥，直到停藥。肝素組于對照組基礎(chǔ)上加用LMWH（注冊號H20090246）皮下注射，50～100 U/（kg·d），1 次/d，持續(xù)治療1個月。若患兒體質(zhì)量低于 40 kg 和（或）血肌酐（SCr）高于 200 μmol/L，則需將LMWH 劑量減半。

1.3 觀察指標(biāo) （1）比較兩組臨床療效。判定標(biāo)準(zhǔn)[9]：顯效，相關(guān)癥狀及體征均消退，腎功能指標(biāo)正常，24 h 尿蛋白定量（24 h UTP）水平低于 0.3 g；有效，相關(guān)癥狀、體征及腎功能指標(biāo)均已改善，24 h UTP水平減少＞50%；無效，相關(guān)癥狀、體征及腎功能指標(biāo)并無緩解甚至加重，24 h UTP水平減少＜50%?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）比較兩組治療前、治療1個月后肝、腎功能指標(biāo)水平，包括24 h UTP、SCr、肌酐清除率（CCr）、尿素氮（BUN）、血漿白蛋白（ALB）及總膽固醇（TC）。（3）比較兩組治療前、治療1個月凝血功能指標(biāo)，包括凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶時間（APTT）及纖維蛋白原（FIB）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以%表示，組間對比采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（）表示，組間對比行獨(dú)立t檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 肝素組總有效率為90.00%，高于對照組的78.12%（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組治療前后肝、 腎功能指標(biāo)比較 治療前，兩組肝、腎功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組 24 h UTP、SCr、BUN、TC 水平均較治療前降低，且肝素組低于對照組（P＜0.05），兩組CCr、ALB 水平均較治療前升高，且肝素組高于對照組（P＜0.05）。見表 2。

表2 兩組治療前后肝、腎功能指標(biāo)比較（）

表2 兩組治療前后肝、腎功能指標(biāo)比較（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05；與對照組治療后相比，#P＜0.05。

指標(biāo) 對照組（n=160）治療前 治療后肝素組（n=160）治療前 治療后24 h UTP（g）SCr（μmol/L）BUN（mmol/L）CCr（ml/min）ALB（g/L）TC（mmol/L）8.22±1.21 94.06±10.31 9.12±0.53 52.36±4.42 19.68±4.34 12.92±4.57 1.54±0.36*82.35±10.16*8.42±0.45*58.24±4.17*26.73±4.26*8.92±1.53*8.23±1.19 94.12±10.14 9.11±0.47 51.34±5.53 19.72±4.28 12.81±4.44 1.21±0.33*#79.16±7.43*#7.49±0.37*#61.93±5.42*#33.15±5.29*#7.31±1.66*#

2.3 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)比較 治療前，兩組凝血功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對照組患兒治療后 PT、APTT、FIB 水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；肝素組患兒治療后PT、APTT 水平均較治療前升高，F(xiàn)IB 水平較治療前降低（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)比較（）

表3 兩組治療前后凝血功能指標(biāo)比較（）

注：與本組治療前相比，*P＜0.05。

FIB（g/L）治療前 治療后對照組肝素組組別 n PT（s）治療前 治療后APTT（s）治療前 治療后160 160 t P 11.93±1.32 11.86±1.41 0.458 0.647 12.23±1.21 13.62±1.52*9.050 0.000 28.63±3.24 28.35±3.68 0.722 0.471 29.33±3.01 33.21±3.46*10.702 0.000 4.78±1.08 4.82±1.04 0.337 0.736 4.69±1.18 3.36±1.09*6.667 0.000

3 討論

PNS 患兒由于腎小球損傷引起蛋白尿，肝臟過度代償合成的脂質(zhì)及蛋白質(zhì)增多，繼而引起腎臟或全身性凝血異常，最終進(jìn)一步加重腎小球病變[10～11]。PNS 患兒由于自身凝血機(jī)制的激活，導(dǎo)致凝血酶過度增殖、血小板凝聚、血液黏性升高呈高凝狀態(tài)，而治療使用的糖皮質(zhì)激素、利尿藥等均會加劇血液呈高凝狀態(tài)，從而加快深靜脈血栓的形成[12～14]。LMWH是由肝素酶解、化學(xué)方式降解獲得的一種抗凝藥物，由于其分子長度低于普通肝素，可高效激活凝血活性因子、抑制激活的凝血機(jī)制，阻止暫時性血小板凝塊進(jìn)一步發(fā)展至永久血小板凝塊[15]。且除了抗凝作用，其還可抑制腎小球基質(zhì)及系膜相關(guān)細(xì)胞的增殖，從而輔助治療PNS 患兒腎小球失效的濾過作用[16～18]。

本研究結(jié)果顯示，治療后肝素組治療總有效率、CCr、ALB、PT、APTT 水平高于對照組；24 h UTP、SCr、BUN、TC、FIB 水平均低于對照組，說明 LMWH治療可顯著改善患兒肝、腎及凝血功能，顯著緩解高脂血癥、高蛋白尿及高凝狀態(tài)，從而提高臨床療效。分析其原因在于LMWH 是通過化學(xué)方式制備成的肝素片段，半衰期時間長、安全性高，可以改善患兒蛋白尿和低蛋白血癥癥狀，有利于保護(hù)抗β2-糖蛋白Ⅰ抗體（aβ2-GPⅠ）[19～21]。同時通過改善蛋白尿外排調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，減少脂質(zhì)和脂蛋白堆積，進(jìn)而減少過氧化脂蛋白產(chǎn)生，以此抑制其炎性反應(yīng)發(fā)生，并且對肝、腎臟等臟器進(jìn)行保護(hù)[22～24]。本研究結(jié)果和孫宏偉等[25～26]報道的結(jié)果基本一致，證明LMWH 輔助治療PNS 的療效突出，可以改善凝血指標(biāo)、生化指標(biāo)等。

綜上所述，采用LMWH 輔助治療PNS 的療效突出，可較好改善患者肝、腎及凝血功能，建議臨床推廣使用。