糖尿病對上尿路尿路上皮癌根治術(shù)患者預后的影響

周嘉樂,黃吉煒,袁易初,吳小榮,陳勇輝,黃翼然,薛 蔚

（上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院泌尿科，上海 200127）

上尿路尿路上皮癌（upper urinary tract urothelial carcinoma，UTUC）是一種發(fā)生于腎盂及輸尿管的尿路上皮腫瘤，臨床相對少見，約占尿路上皮癌的5%[1]。根治性腎輸尿管切除術(shù)（radical nephroureterectomy，RNU）是目前治療UTUC 的金標準[2-3]?，F(xiàn)有研究顯示，14.3%～47.2%的UTUC 患者在接受RNU 后發(fā)生膀胱內(nèi)復發(fā)，而膀胱內(nèi)復發(fā)是影響UTUC 患者生存預后的重要預測因素[4]。

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一種常見疾病，并會導致包括膀胱功能障礙、勃起功能障礙、尿路感染等一系列泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥[5-6]。此外，DM 已經(jīng)被證實是多種惡性腫瘤的高危影響因素[7]。研究顯示DM與膀胱腫瘤的發(fā)生有關[8]，但關于DM 是否為RNU 術(shù)后膀胱內(nèi)腫瘤發(fā)生的危險因素目前尚存在爭議。本研究回顧性分析了1998 年1 月-2016 年3 月行根治性腎輸尿管切除術(shù)的806 例UTUC 患者的各項臨床病理及隨訪資料，以探討DM 對于UTUC 患者預后的影響。

1 資料與方法

1. 1 一般資料收集1998 年1 月至2016 年3 月上海交通大學附屬仁濟醫(yī)院收治、診斷為上尿路腫瘤并行RNU 術(shù)患者共875 例的臨床資料。入組時除外臨床資料不完整者16 例、術(shù)后病理類型非尿路上皮癌者7例、術(shù)前已遠處轉(zhuǎn)移者4 例以及失訪者41 例，最終入組806 例上尿路腫瘤患者，均經(jīng)開放性或腹腔鏡RNU 術(shù)后病理確診UTUC。男性529 例，女性277例；年齡25～89 歲，中位年齡67 歲；301 例合并高血壓，119 例合并糖尿病，390 例合并腎積水；腫瘤位于左側(cè)443 例，位于右側(cè)363 例；腫瘤位于腎盂421 例，位于輸尿管317 例，同時位于腎盂和輸尿管68 例。參照2010 年美國癌癥分期手冊進行TMN 分期，并參照2016 年WHO 標準進行組織學分級[9]。術(shù)后即開始進行定期規(guī)律隨訪，隨訪方式包含電話隨訪及門診隨訪。以患者的總生存時間和腫瘤特異性生存時間為研究終點，分析患者的總生存率（overall survival，OS）和腫瘤特異性生存率（cancer-specific survival，CSS）及其預后的相關因素。

1. 2 隨訪原則患者術(shù)后2 年內(nèi)每3 個月隨訪1 次，2～5 年每6 個月隨訪1 次，5 年后每年隨訪1 次。隨訪內(nèi)容包括膀胱鏡檢查、實驗室檢查、尿脫落細胞學檢查、胸部X 線平片以及泌尿系統(tǒng)超聲檢查。每年進行1 次腹部和盆腔CT 或MRI 檢查。

1. 3 統(tǒng)計學方法采用SPSS24.0 統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，對兩組的臨床病理參數(shù)進行χ2檢驗，采用Kaplan-Meier 法評估患者的OS 和CSS 并繪制生存曲線，采用log-rank 法比較OS 和CSS 的差異，采用單因素和多因素Cox 回歸模型評估OS 和CSS 的相關危險因素，結(jié)果采用95%可信區(qū)間（Confidence interval，CI）危險估計比（hazard ration，HR）評定。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2. 1 有無糖尿病病史的UTUC 患者臨床基線資料比較806 例患者中，WHO 病理分級為低級別239 例（29.7%），高級別567 例（70.3%）；病理分期Tis、Ta及T1 期395 例（49.0%），T2 期133 例（16.5%），T3期254 例（31.5%），T4 期24 例（3.0%）；51 例（6.3%）已被證實有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。本組共119 例（14.8%）并發(fā)DM 為糖尿病組，687 例（85.2%）無并發(fā)DM 為無糖尿病組。兩組在性別、腫瘤位置、并發(fā)腎積水、WHO 分級、T 分期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤是否多灶性及腫瘤大小方面比較差異均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05），但DM 組患者中位年齡（70.1 歲）高于非DM 組（65.9 歲），且有統(tǒng)計學意義（P＜0.001，表1）。

表1 有無糖尿病病史的兩組UTUC 患者臨床病理特征的比較 [例（%）]

2. 2 隨訪結(jié)果806 例患者隨訪時間為2～206 個月，中位隨訪時間為41 個月。263 例患者死亡，其中DM 患 者54 例（45.38%），非DM 患 者209 例（30.42%）；202 例為腫瘤特異性死亡，包括DM 患者41 例，非DM 患 者161 例。UTUC 患 者1 年OS 為92.4%，5 年OS 為67.4%，其 中DM 患 者1 年 和5 年OS 分別為89.0%和50.5%，明顯低于非DM 患者的93.0%和69.4%，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。UTUC 患者1 年和5 年CSS 分別為93.8%和72.4%，其中DM 患者為91.5%和60.8%，低于非DM 患者的94.2% 和74.3%，且差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，圖1）。

圖1 上尿路尿路上皮癌患者行根治性腎輸尿管切除術(shù)后生存率曲線（P = 0.001）

119 例DM 患 者 中，50 例(42.1%)隨 訪 期 間 血 糖控制不佳（平均空腹血糖＞6.1mmol/L）,其中14 例死亡，均為腫瘤特異性死亡。69 例血糖控制情況正常的DM 患者中，17 例死亡，16 例為腫瘤特異性死亡。兩組患者1年和5年OS及CSS均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。

Cox 多因素分析結(jié)果顯示，DM、年齡≥65 歲、WHO 分級高級別、病理分期≥T2、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是OS和CSS 的獨立危險因素（P＜0.05），而腫瘤大小僅為CSS 的獨立危險因素（P＜0.05），而非影響UTUC 患者OS 的獨立危險因素（P=0.110，表2）。

表2 不同臨床病理因素與總生存率及腫瘤特異性生存率單因素及多因素分析

此外，進一步將患者按照年齡≥65 歲或＜65 歲分為兩組，分別進行生存分析，結(jié)果提示在年齡≥65 歲及＜65 歲兩組中，DM 均為OS 與CSS 的獨立危險因素。

3 討 論

UTUC 是一種相對少見但是惡性程度較高的腫瘤，常在腎盂及輸尿管呈多中心生長，并具有高度復發(fā)及進展的風險[10]。盡管UTUC 僅占所有尿路上皮腫瘤的5%～10%，但其發(fā)病率呈不斷增長的態(tài)勢[11]。我國UTUC 發(fā)病率高于歐美國家，其中女性多于男性，以70 歲以上的老年人居多[12]。UTUC 患者一般預后較差，術(shù)后5 年CSS T2、T3 期約為50%、T4 期約10%，約有20%～50%患者在術(shù)后出現(xiàn)膀胱復發(fā)，進而影響預后[13-14]。目前發(fā)現(xiàn)對于UTUC 預后產(chǎn)生影響的獨立因素主要包括腫瘤分期、分級、腫瘤位置及腎積水程度等。其中腫瘤位置對于預后是否有影響目前仍存在爭議。

DM 是全球范圍內(nèi)常見的慢性疾病。在膀胱尿路上皮腫瘤中，DM 也被證實是疾病復發(fā)的獨立預測因素[15-16]。長期2 型糖尿病患者和使用胰島素與UTUC發(fā)病率的增高密切相關[17]。但在UTUC 患者中，DM是否為術(shù)后腫瘤復發(fā)的危險因素目前雖有部分研究，但由于樣本量小等原因，目前仍存在爭議[17]。此外，目前已有大量的研究結(jié)果顯示DM 與多種腫瘤如乳腺癌、肝癌、前列腺癌等的發(fā)病及預后不良有關[15-16]。

2015 年TAI 等[18]的一項病例數(shù)為538 例的臨床研究指出并發(fā)DM 的UTUC 患者接受RNU 術(shù)后復發(fā)率明顯高于無DM 患者（47.1% vs. 33.1%，P＜0.05），且血糖控制較差（糖化血紅蛋白≥7.0%）的患者相比無DM 患者及血糖控制良好(糖化血紅蛋白＜7.0%)患者無復發(fā)生存率顯著降低。此外，另有多中心研究表明，DM 患者UTUC 的5 年CSF 明顯低于無DM 的患者（68% vs.74%，P＜0.05）[19]。

本 研 究 中，DM 患 者1 年 和5 年OS、CSS 均 明 顯低于非DM 患者，且具有統(tǒng)計學意義。這一結(jié)果與前述多個臨床研究的結(jié)果相符合。

目前認為，DM 通過促進UTUC 在尿路內(nèi)復發(fā)，從而影響預后。但關于DM 影響上尿路尿路上皮腫瘤預后的具體機制目前尚不明確。一種可能的機制是，長期暴露于高胰島素或高血糖可能會促進腫瘤細胞增殖與轉(zhuǎn)移[20]。體外試驗已經(jīng)證實大劑量胰島素可以促進膀胱尿路上皮細胞（urothelial cells of bladder，UCB)生長[21]。高胰島素血癥、胰島素抵抗及胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）的分泌增加可能都參與了尿路上皮細胞增殖的促進過程。IGF-1 可以促進腫瘤細胞增生并抑制細胞凋亡。此外，另有研究發(fā)現(xiàn)，由IGF 及胰島素激活的胰島素樣生長因子-1 受體（IGF receptor I，IGFIR）在侵襲性UCB 中呈現(xiàn)過度表達[22]。

另一種可能的機制認為，DM 患者UTUC 復發(fā)率增高可能與DM 所致的各種并發(fā)癥相關。女性DM患者發(fā)生有癥狀性泌尿系統(tǒng)感染的概率約為非DM女性的2～3 倍[23]。多項臨床研究表明，泌尿系統(tǒng)感染與膀胱腫瘤及細菌感染具有明顯的相關性，而后者可以導致炎癥及細胞增殖，從而促進腫瘤進展[24]。另一方面，糖尿病腎病是DM 的常見腎臟并發(fā)癥，而臨床分級較高的慢性腎功能不全已有研究證實會增加繼發(fā)膀胱腫瘤的風險[25]。TAI 等[18]的研究中即發(fā)現(xiàn)終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）是UTUC術(shù)后復發(fā)的危險因素之一，而DM 既是UTUC 復發(fā)的獨立危險因素，也是ESRD 的獨立危險因素。研究發(fā)現(xiàn)，E-鈣黏蛋白的低表達與尿路上皮腫瘤侵襲性升高及患者預后降低有關。而在小鼠糖尿病模型中，腎小球上皮細胞中的鈣黏蛋白總量和分布均有降低[26]。

目前，關于DM 對于UTUC 預后影響的相關研究文獻較少，究其原因可能有二。一方面，可能是因為相較于膀胱尿路上皮腫瘤，UTUC 的發(fā)病率較低，僅占尿路上皮癌的5%～10%，因此較難形成大規(guī)模的樣本量；另一方面，DM 患者不同的藥物服用情況及血糖控制情況對于預后可能都會產(chǎn)生一定影響，容易產(chǎn)生偏倚。有相關研究顯示，DM 患者服用二甲雙胍對于UTUC 的預后具有改善作用。本研究中由于隨訪資料所限，未根據(jù)DM 的血糖控制及服藥情況對UTUC 患者進行細分，下一步我們將進一步研究二者對于UTUC 預后的影響。

此外，對于其他伴隨內(nèi)科疾病，如冠心病、腦血管疾病等與UTUC 預后的相關性，目前尚缺乏足夠的相關研究。然而，目前臨床研究已表明，吸煙史、反復膀胱刺激癥狀、慢性腎臟病、終末期腎病均是UTUC預后相關的高危因素。

本研究結(jié)果顯示合并DM 患者在1 年和5 年OS與CSS 上均明顯低于不合并DM 的患者，與文獻報道一致。因此，對于合并DM 的高齡UTUC 患者，應進行密切隨訪，有助于及早發(fā)現(xiàn)疾病進展并進行干預，從而改善預后。

本研究也有一定的局限性：首先，本研究為單中心回顧性研究，可能存在一定的偏倚，有待進一步增加病例數(shù)；其次，由于研究受數(shù)據(jù)采集的局限，本研究中缺少對于患者服藥狀況及血糖控制的進一步分析，缺乏對于血糖水平與UTUC 預后相關性的統(tǒng)計分析；此外，相關研究發(fā)現(xiàn)服用不同的降糖藥對于UTUC 復發(fā)率影響不同，有待進一步的研究分析。然而本課題依然是目前國內(nèi)該方向錄入樣本量較大的臨床研究。

綜上所述，DM 是UTUC 患者預后獨立的危險因素。因此應加強DM 患者術(shù)后隨訪及輔助治療，進而改善UTUC 的預后。然而DM 影響UTUC 預后的具體機制尚不明晰，因此下一步的研究方向主要應著眼于DM 影響UTUC 患者疾病預后的具體機制以及二甲雙胍是否能夠改善UTUC 患者的疾病預后及其作用機制。