輸尿管支架相關(guān)癥狀的影響因素及防治

王正義，陳瀅之，劉萬(wàn)樟，方 立，程 躍

（1. 寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江寧波 315211；2. 寧波市第一醫(yī)院 泌尿外科，浙江寧波 315010)

輸尿管支架管是一種重要的泌尿外科器械，被廣泛應(yīng)用于上尿路結(jié)石，輸尿管梗阻/狹窄，尿道改流重建等手術(shù)中[1]。相當(dāng)一部分患者在輸尿管支架留置期間可出現(xiàn)患側(cè)腰腹部疼痛、血尿、膀胱刺激性等癥狀，臨床將這一系列因留置支架管所致的癥狀統(tǒng)稱為輸尿管支架相關(guān)癥狀（ureteral stent-related symptoms，USS）。USS 不僅會(huì)給患者造成軀體痛苦，也會(huì)對(duì)患者心理、社交等諸多方面產(chǎn)生負(fù)面影響，嚴(yán)重?fù)p害患者的生活質(zhì)量。快速康復(fù)外科理念已在泌尿外科領(lǐng)域廣泛推廣，對(duì)患者術(shù)后康復(fù)也提出了更高的要求。重視USS 的診治，有利于患者的術(shù)后恢復(fù)，盡可能地避免了對(duì)生活造成的影響。近些年關(guān)于USS 的影響因素及防治方法有了進(jìn)一步研究，本文對(duì)相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)USS 的認(rèn)識(shí)。

1 USS 的影響因素

眾多研究結(jié)果表明，USS 的病情嚴(yán)重程度與以下影響因素相關(guān)：尿液返流、支架管的材質(zhì)、末端設(shè)計(jì)、長(zhǎng)度及直徑、生物膜的形成及葡萄糖胺聚糖的過(guò)多丟失[2-7]。輸尿管支架的置入改變了輸尿管膀胱入口處的解剖結(jié)構(gòu)和協(xié)調(diào)活瓣作用，導(dǎo)致輸尿管末端關(guān)閉不全，出現(xiàn)尿液返流的現(xiàn)象?；颊呖梢蚰蛞悍盗鞒霈F(xiàn)腰腹酸脹、疼痛等癥狀。有研究綜合評(píng)估了制作支架管的各種材料的優(yōu)缺點(diǎn)，認(rèn)為較硬材質(zhì)所制成的支架管會(huì)加重患者的排尿困難、腰腹酸痛等癥狀[2]。輸尿管支架的末端對(duì)膀胱壁黏膜的反復(fù)刺激，被認(rèn)為是置管后患者出現(xiàn)下尿路癥狀和膀胱疼痛的主要原因。支架管的末端設(shè)計(jì)是其中的一個(gè)重要因素。相比傳統(tǒng)環(huán)形末端支架管，新型末端設(shè)計(jì)的支架管能夠明顯減輕患者的疼痛感及刺激性排尿癥狀[3]。輸尿管支架的長(zhǎng)度與USS 具有明顯相關(guān)性。當(dāng)支架管的長(zhǎng)度過(guò)長(zhǎng)時(shí)，其遠(yuǎn)端會(huì)在膀胱內(nèi)屈曲盤旋并越過(guò)膀胱中線，這被認(rèn)為與疼痛和膀胱刺激癥狀的發(fā)生有關(guān)[4]。最初學(xué)者們認(rèn)為支架管的直徑大小與USS 并無(wú)關(guān)聯(lián)，但近年來(lái)報(bào)道的諸多隨機(jī)實(shí)驗(yàn)結(jié)果否認(rèn)了既往研究結(jié)論。WU 等[5]的一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果顯示，隨著支架管直徑的減小，患者感受到的不適與疼痛感也隨之減輕。輸尿管支架表面被病原菌附著形成的細(xì)菌生物膜被認(rèn)為是影響USS 的另一個(gè)可能因素。生物膜可阻塞支架管的內(nèi)腔并引起遷延不愈的導(dǎo)管相關(guān)尿路感染，促進(jìn)周圍組織炎性介質(zhì)的合成與釋放，這可能加重由于膀胱水腫、炎性反應(yīng)引起的USS[6]。尿中葡萄糖胺聚糖的丟失與USS 也有一定關(guān)系，LIU 等[7]揭示了在USS 的病理發(fā)展過(guò)程中，膀胱尿路上皮層中葡萄糖胺聚糖的過(guò)多丟失削弱了黏膜的屏障功能，導(dǎo)致其易受到支架管的刺激和病原菌的感染而引起相關(guān)癥狀。

2 避免出現(xiàn)USS 的預(yù)防措施

避免USS 發(fā)生的最好方式是減少不必要的支架置入。目前國(guó)內(nèi)外的泌尿外科指南均不推薦體外碎石時(shí)常規(guī)留置支架管。隨著手術(shù)技藝的提高和器械的精細(xì)化，腔內(nèi)手術(shù)對(duì)輸尿管的損傷也越來(lái)越小，一般簡(jiǎn)單的輸尿管鏡碎石術(shù)后也并非需要常規(guī)留置支架管。隨著支架管留置時(shí)間的延長(zhǎng)，癥狀逐漸加重，大部分患者出現(xiàn)癥狀在留置2 周以上時(shí)發(fā)生。邱智等[8]認(rèn)為普通輸尿管軟鏡術(shù)后置管2 周是可行的，且可明顯減少置管期間患者的不適感。有學(xué)者認(rèn)為對(duì)日間手術(shù)的措施進(jìn)行優(yōu)化后，軟鏡碎石術(shù)后1 周拔除支架管是一種值得推薦的經(jīng)驗(yàn)[9]。但仍有相當(dāng)多的患者因各種原因需要較長(zhǎng)時(shí)間留置支架管，對(duì)這部分患者USS 的預(yù)防措施就顯得尤為重要。

2. 1 輸尿管支架的創(chuàng)新設(shè)計(jì)支架管末端的設(shè)計(jì)是輸尿管支架創(chuàng)新的一個(gè)重要方面，通過(guò)改變?cè)协h(huán)形末端，減少尿液返流和對(duì)膀胱內(nèi)壁的刺激，從而減輕USS。Polaris loop 支架管的末端具有獨(dú)特的魚尾狀設(shè)計(jì)，能夠減少留置期間對(duì)膀胱內(nèi)壁的刺激。國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究均表明該支架管能明顯改善USS，提高患者的生活質(zhì)量[10-11]?？狗盗髂┒耸菍?duì)支架管末端形狀的另一種創(chuàng)新，它的特殊尾端活瓣裝置會(huì)在膀胱內(nèi)壓力升高時(shí)被動(dòng)關(guān)閉，防止尿液進(jìn)一步的返流。已有研究證實(shí)這種支架管在留置期間引起的腰腹疼痛癥狀較輕，能為患者提供更好的舒適感[12]。輸尿管支架材質(zhì)的創(chuàng)新也是備受關(guān)注的焦點(diǎn)。聚烴烯高分子因其優(yōu)異的光滑度和抗拉伸性成為目前制作支架管的主流材料，但是隨著技藝水平的提高，具有更好的柔軟度和生物相容性的新型硅膠材料被研制出來(lái)。GADZHIEV 等[13]研究認(rèn)為這種新型軟質(zhì)硅膠制成的支架管在留置期間和移除時(shí)造成的疼痛感更低。另一類新型輸尿管支架是由生物相容性高的可降解材料制成，其膀胱內(nèi)線圈的早期降解能夠減輕膀胱刺激和尿液返流癥狀，減少細(xì)菌附著與炎癥反應(yīng)，從而緩解留置期間的不適感[14]。不過(guò)由于其降解的無(wú)序性、耗時(shí)長(zhǎng)等不利因素，可降解支架管目前尚未在臨床大面積應(yīng)用。支架管的改進(jìn)創(chuàng)新是減少USS 的研究重點(diǎn)，但仍需要更大規(guī)模的臨床應(yīng)用進(jìn)一步驗(yàn)證其有效性和安全性。

2. 2 注重輸尿管支架末端的放置位置輸尿管支架管的末端與膀胱內(nèi)壁的摩擦被認(rèn)為是引起疼痛和尿路癥狀的重要原因。支架管的膀胱內(nèi)長(zhǎng)度越長(zhǎng)，刺激膀胱黏膜面積越大，產(chǎn)生的刺激癥狀越明顯，目前認(rèn)為縮短輸尿管支架末端置入膀胱內(nèi)的長(zhǎng)度，避免其越過(guò)膀胱中線，能夠顯著減輕術(shù)后USS[15]。根據(jù)患者具體情況個(gè)性化地選擇適當(dāng)長(zhǎng)度的輸尿管支架，是避免支架管末端在膀胱內(nèi)屈曲盤旋的有效方法。既往文獻(xiàn)報(bào)道了身高換算法、術(shù)前靜脈尿路造影標(biāo)記法、CT測(cè)距法及術(shù)中X 線透視測(cè)量法等諸多方法來(lái)預(yù)估輸尿管長(zhǎng)度[16]。但是由于身高換算只能提供一個(gè)模糊的近似值，射線的散射效應(yīng)會(huì)造成圖像較真實(shí)情況偏大等原因，目前并沒(méi)有公認(rèn)的可靠的測(cè)量方法來(lái)準(zhǔn)確計(jì)算輸尿管長(zhǎng)度。KUO 等[17]研究發(fā)現(xiàn)所有預(yù)測(cè)方法的準(zhǔn)確度均不如人意，并推薦使用導(dǎo)管直接測(cè)量法來(lái)確定輸尿管支架長(zhǎng)度。為了盡可能地減少支架管末端對(duì)膀胱的刺激，有學(xué)者提出將支架管末端剪掉后用絲線來(lái)代替，使其尾端完全留置于輸尿管內(nèi)[18]。這種方法可以減輕留置支架管所導(dǎo)致的膀胱刺激感和疼痛感，提高患者的生活質(zhì)量。

2. 3 局部應(yīng)用藥物預(yù)防局部應(yīng)用藥物是預(yù)防USS的另一種選擇。輸尿管開(kāi)口周圍注射肉毒毒素是預(yù)防患者發(fā)生相關(guān)癥狀的一種探索性方法，其作用機(jī)制似乎是通過(guò)減少傳出和傳入神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。有研究結(jié)果表明術(shù)中輸尿管口注射肉毒毒素能顯著降低患者留置支架管后的疼痛感，減少鎮(zhèn)痛需求，提示這可能對(duì)USS 有預(yù)防作用[19]。JO 等[20]嘗試使用膀胱內(nèi)灌注藥物的方式來(lái)預(yù)防USS，發(fā)現(xiàn)術(shù)后即刻膀胱內(nèi)灌注高濃度的透明質(zhì)酸鈉/硫酸軟骨素能夠改善支架管所致的排尿癥狀，減輕短期內(nèi)疼痛感。藥物涂層支架以可降解聚合物作為藥物的載體，當(dāng)支架管置入輸尿管后，所攜帶的藥物隨著載體降解而釋放，緩慢且持續(xù)地發(fā)揮作用。一項(xiàng)關(guān)于三氯生涂層支架預(yù)防USS的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，藥物支架組在活動(dòng)后腰腹部疼痛和排尿疼痛的程度較輕[21]。盡管在小樣本的隨機(jī)對(duì)照研究中體現(xiàn)出一定的優(yōu)勢(shì)，藥物涂層支架對(duì)預(yù)防USS 的有效性和安全性有待進(jìn)一步研究。此外LEE 等[22]報(bào)道了術(shù)前應(yīng)用一種顛茄與阿片類的復(fù)合栓劑對(duì)預(yù)防USS 的效果，他們對(duì)71 例患者進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照研究，在術(shù)前分別給予復(fù)合栓劑或安慰栓劑治療。研究結(jié)果顯示復(fù)合栓劑組的排尿疼痛有所減輕，在工作評(píng)分和生活質(zhì)量上具有優(yōu)勢(shì)。

3 USS 的治療措施

及早拔出輸尿管支架是治療USS 的根本方法。藥物治療則是緩解留置期間不適癥狀的主要方法，其中經(jīng)典的藥物包括α 受體阻滯劑和抗膽堿能藥物。近些年其他藥物，如β3 受體激動(dòng)劑、神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑也被摸索應(yīng)用于治療USS，并取得了不錯(cuò)的治療效果。

3. 1 α 受體阻滯劑α 受體阻滯劑通過(guò)阻斷輸尿管、膀胱頸部以及尿道近端的α 受體，降低相應(yīng)區(qū)域平滑肌的肌張力,減少膀胱流出道阻力及排尿時(shí)的膀胱內(nèi)壓，進(jìn)而改善患者的USS。由LAMB 等[23]進(jìn)行的一項(xiàng)Meta 分析納入了5 篇α 受體阻滯劑與安慰劑對(duì)比的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了α 受體阻滯劑可明顯減輕患者USS 和儲(chǔ)尿期癥狀。另一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果也得出了相似的結(jié)果，α 受體阻滯劑能明顯緩解改善患者的排尿癥狀和軀體疼痛，并且認(rèn)為坦索羅辛的作用效果要優(yōu)于阿呋唑嗪[24]。不過(guò)α 受體阻滯劑治療USS 的起效劑量較大[25]，會(huì)增加低血壓、逆向射精等不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3. 2 抗膽堿能藥物抗膽堿能藥物通過(guò)阻斷膀胱逼尿肌上的M 受體抑制膀胱的不自主收縮，減少尿頻、尿急等排尿癥狀。LEE 等[26]報(bào)道了索利那新治療USS 的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)的研究數(shù)據(jù)，將輸尿管鏡碎石術(shù)后留置支架管的140 例成年患者隨機(jī)分為2 組，分別予以口服索利那新或安慰劑治療2 周，結(jié)果索利那新組的USS 評(píng)分、血尿比例要顯著優(yōu)于安慰劑組。在一個(gè)安慰劑對(duì)照的雙盲研究中研究者給患者分別服用索利那新片和曲司氯銨片，治療2 周，發(fā)現(xiàn)索利那新的治療效果更佳，明顯改善患者的排尿癥狀和疼痛感[27]。盡管抗膽堿能藥物治療USS 的治療結(jié)果令人欣喜，但由于目前使用的抗膽堿能藥物缺乏膀胱選擇性，藥物作用在其他器官帶來(lái)了不良反應(yīng)，限制了它們的使用。

3. 3 β3 腎上腺素受體激動(dòng)劑米拉貝隆是β3 受體激動(dòng)劑的代表藥物，它通過(guò)激動(dòng)β3 受體通路松弛膀胱逼尿肌和遠(yuǎn)端輸尿管，緩解尿頻、尿急等膀胱刺激癥狀，同時(shí)減輕輸尿管痙攣導(dǎo)致的疼痛。CINAR等[28]回顧性分析了米拉貝隆治療置管患者USS 的有效性和安全性，總結(jié)得出每日服用50 mg 米拉貝隆可顯著緩解USS，改善患者的性功能和生活質(zhì)量。GALAL 等[29]采用一個(gè)空白組對(duì)照的隨機(jī)研究來(lái)探究米拉貝隆的治療效果，結(jié)果顯示術(shù)后使用米拉貝隆50 mg 治療置管后的下尿路癥狀和腰腹部疼痛是安全有效的。米拉貝隆的使用中需要關(guān)注它對(duì)心血管的不良作用，雖然目前研究認(rèn)為其對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的影響較小，但是在治療過(guò)程中仍需要監(jiān)測(cè)患者心率和血壓的變化。

3. 4 神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)劑普瑞巴林是神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（GABA）的類似物，能夠抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的鈣離子通道，減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放，降低神經(jīng)突觸興奮性，從而減輕神經(jīng)性疼痛和抑制痛覺(jué)敏化，被廣泛用于治療神經(jīng)性疼痛和部分癲癇發(fā)作的輔助治療[30]。近期有研究表明普瑞巴林對(duì)治療USS 有著積極作用，一項(xiàng)由FALAHATKAR 等[31]進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果表明，應(yīng)用普瑞巴林聯(lián)合索利那新能夠明顯改善置管患者的USS 評(píng)分，且與單用兩種藥物相比，產(chǎn)生的副作用更少。普瑞巴林在治療USS 方面具有巨大的潛力，盡管目前應(yīng)用普瑞巴林治療USS的相關(guān)研究還較少，但是其臨床應(yīng)用前景不容忽視。

3. 5 5 型磷酸二酯酶(phosphodiesterases 5，PDE5)抑制劑近年來(lái)PDE5 抑制劑被越來(lái)越多的學(xué)者用來(lái)治療術(shù)后患者的USS，盡管是超藥品說(shuō)明書用藥，但其臨床使用效果令人滿意。PDE5 抑制劑可能的作用機(jī)制是通過(guò)增加體內(nèi)環(huán)磷酸腺苷和環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷水平，舒張輸尿管平滑肌，減少輸尿管痙攣，從而減輕支架管USS。有研究結(jié)果證明PDE5 抑制劑還可以增強(qiáng)α受體阻滯劑的作用，進(jìn)一步減少了膀胱和前列腺的平滑肌收縮，緩解膀胱的異常活動(dòng)[32]。ZHANG 等[33]的一項(xiàng)Meta 分析納入了5 項(xiàng)PDE5 抑制劑治療USS 的隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果提示，PDE5 抑制劑可有效緩解患者支架管置入后的不適癥狀，降低患者的USS 評(píng)分，而且不增加并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。由于PDE5 抑制劑對(duì)USS 的優(yōu)異療效和低藥物副反應(yīng)，其受到的關(guān)注也越來(lái)越多。

3. 6 非甾體類抗炎藥前列腺素能增加腎臟血流量，促進(jìn)尿液生成，升高腎盂及輸尿管壓力，加快尿路平滑肌的不自主收縮，并且前列腺素自身可加重局部炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致疼痛加劇。非甾體抗炎藥能夠有效地抑制前列腺素的合成，從而達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。GANGKAK 等[34]進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲對(duì)照研究，讓患者在移除支架管前1 h 服用雙氯芬酸鈉片，術(shù)后進(jìn)行隨訪記錄，結(jié)果提示雙氯芬酸鈉組的術(shù)后疼痛評(píng)分顯著降低。非甾體抗炎藥對(duì)減輕支架管移除后疼痛癥狀的效果值得肯定，但目前尚無(wú)相關(guān)研究來(lái)評(píng)價(jià)其在置管期間的作用，有待進(jìn)一步探索其應(yīng)用價(jià)值。

4 展 望

盡管輸尿管支架在留置時(shí)會(huì)造成一系列癥狀，但其仍是泌尿外科不可或缺的手術(shù)工具。USS 導(dǎo)致患者生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，提早預(yù)防和及時(shí)的藥物干預(yù)是緩解該癥狀的有效方法。為了減輕USS，臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者情況個(gè)性化地選擇適合的支架管，注意調(diào)整留置時(shí)的末端位置，并且盡可能地縮短留置時(shí)間。實(shí)踐證明輸尿管支架的創(chuàng)新改進(jìn)能夠明顯減低USS的發(fā)生率，研制具有新型材質(zhì)和抗返流抗感染功能設(shè)計(jì)的支架管依舊是今后發(fā)展的重點(diǎn)和方向。除了傳統(tǒng)的α 受體阻滯劑和抗膽堿藥物以外，當(dāng)前臨床上用于治療USS 的藥物還可以選擇PDE5 抑制劑、β3 受體激動(dòng)劑等諸多新型藥物。多種藥物聯(lián)用能夠協(xié)同增強(qiáng)藥物作用，提高治療效果。目前USS 的臨床治療更多地依靠醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)和習(xí)慣，缺乏統(tǒng)一的藥物治療指南。盡管近年來(lái)對(duì)USS 的研究有了許多新進(jìn)展，但仍有許多空白領(lǐng)域需要進(jìn)一步的研究探索。隨著對(duì)輸尿管支架管USS 的認(rèn)識(shí)逐步深入，新的致病機(jī)制被解析，其預(yù)治措施將更具針對(duì)性，患者的治療效果及生活質(zhì)量將會(huì)得到改善。