長春地辛和長春新堿治療兒童初發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病的療效比較

吳雪梅 林世光 楊巧莉 楊雯

福建省福州市兒童醫(yī)院血液科（福州 350000）

急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphoblastic leukemia，ALL）是一種血液系統(tǒng)惡性疾病，主要發(fā)病群體為學(xué)齡前期以及學(xué)齡前兒童，與環(huán)境、遺傳、病毒感染等密切相關(guān)，臨床以貧血、出血以及發(fā)熱為主要癥狀。該病病死率較高，目前隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，該病的治療效果顯著提升，兒童的存活率也在大幅度提升，5年以上總生存率達(dá)到85%以上［1］。目前臨床多采用化療藥物及加強(qiáng)支持治療方案。長春地辛（Vindesine sulfate，VDS）與長春新堿（Vincristine，Oncovin，VCR）均為從長春花中提取并廣泛運(yùn)用于臨床的長春花堿類植物性抗腫瘤藥物。長春地辛（長春酰胺）一種抗腫瘤藥物，具有細(xì)胞周期特異性，可以抑制細(xì)胞內(nèi)微管蛋白的聚合，在腫瘤的治療中作用突出。長春新堿則是橄欖科植物提取物，從長春花中提取并應(yīng)用于腫瘤治療［2］。上述兩種藥物在治療的效果和藥物不良反應(yīng)中存在一定差異，因此需要對其進(jìn)行分析，以制定更科學(xué)的疾病治療方案。本文對長春地辛和長春新堿治療兒童初發(fā)型ALL 療效進(jìn)行比較，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年5月至2018年12月收治的90 例初發(fā)型ALL 患兒的臨床資料，以隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對照組（45 例）和研究組（45 例），對照組患者基本資料：男23 例，女22 例，年齡1 ～18 歲，平均（9.11 ± 2.34）歲；免疫細(xì)胞分型：B 細(xì)胞37 例，T 細(xì)胞8 例；疾病危險度分級：標(biāo)危28 例，中危12 例，高危5 例。研究組患者基本資料：男24 例，女21 例，年齡在1 ～18 歲，平均（9.06±2.42）歲。免疫細(xì)胞分型：B 細(xì)胞38 例，T 細(xì)胞7 例；疾病危險度分級：標(biāo)危29 例，中危10 例，高危6 例。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)臨床診斷確定為急性淋巴細(xì)胞白血病，首次發(fā)??；（2）具有完善的檢查診斷資料；（3）符合兒童急性淋巴白血病骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢測-骨髓免疫學(xué)分型-細(xì)胞遺傳學(xué)-基因?qū)W分型的診斷要求［3］；（4）未接受其他化療方案；（5）生命體征較為穩(wěn)定、能配合完成所需各項檢查。經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會支持審批通過，患兒家屬對研究知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）本研究藥物禁忌證者；（2）復(fù)發(fā)性急性淋巴細(xì)胞白血??；（3）肝腎等重要臟器有嚴(yán)重功能損害；（4）無完整的臨床就診資料；（5）中途肺感染因素中斷化療者。

1.3 方法 對照組患兒在聯(lián)合化療基礎(chǔ)上給予長春新堿（輔仁藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20068151）在第8、15、22、29 天給藥，共4 次，劑量為1.5 mg∕m2，靜脈滴注方式給藥。研究組患兒在誘導(dǎo)緩解期及延遲強(qiáng)化期接受聯(lián)合化療基礎(chǔ)上給予患兒長春地辛（山東羅欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20053020），在第8、15、22、29 天給藥，共4 次，劑量為3 mg∕m2，靜脈滴注方式給藥。

兩組經(jīng)聯(lián)合化療后分別在第15、33 天進(jìn)行骨穿刺，以確定療效以及后期治療方案。在化療期間均對血常規(guī)進(jìn)行監(jiān)控，一旦發(fā)現(xiàn)血紅蛋白低于60 g∕L、血小板低于20 × 109∕L 時則申請進(jìn)行成分輸血。如發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞低于1 × 109∕L 則需進(jìn)行粒細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行治療，使其恢復(fù)至正常水平。在化療同時配合預(yù)防性保肝、止吐等治療，如發(fā)生嘔吐、胃腸不適的問題需及時進(jìn)行抑酸、止吐等治療，如發(fā)生感染則配合抗生素干預(yù)。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 短期療效 以兒童急性白血病國內(nèi)評價標(biāo)準(zhǔn)作為依據(jù)，治療之后如無白血病浸潤體征和癥狀，生活正?；蛘呓咏?，外周血檢查中無白細(xì)胞，血小板數(shù)量高于100 × 109∕L，血紅蛋白高于90 g∕L，中性粒細(xì)胞數(shù)量高于1 × 109∕L，進(jìn)行骨髓細(xì)胞學(xué)檢查顯示原始、幼稚淋巴細(xì)胞均低于5%表示完全緩解；如治療后骨髓細(xì)胞學(xué)檢查顯示原始、幼稚淋巴細(xì)胞在5% ～20%表示部分緩解；如臨床各癥狀未改善，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查顯示原始、幼稚淋巴細(xì)胞高于20%表示未緩解。

1.4.2 臨床恢復(fù)指標(biāo) 清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血，使用全自動生化分析儀對外周血常規(guī)指標(biāo)白細(xì)胞計數(shù)和淋巴細(xì)胞絕對數(shù)進(jìn)行對比。

1.4.3 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)包括粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、感染、神經(jīng)系統(tǒng)毒素、惡心嘔吐。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0 進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料用（）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計量資料以例（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療期骨髓象對比 研究組與對照組在第15、33 天骨髓象分期對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。同時對疾病治療效果進(jìn)行分析，整體治療有效率高，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

2.2 兩組患兒臨床治療后血常規(guī)對比 治療前對照組與研究組白細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞絕對數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組術(shù)后白細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞絕對較治療前均顯著降低，同時研究組白細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞絕對數(shù)顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒臨床治療后血常規(guī)對比Tab.2 Comparison on hemogram after treatment of the two groups ±s

表2 兩組患兒臨床治療后血常規(guī)對比Tab.2 Comparison on hemogram after treatment of the two groups ±s

組別研究組對照組t值P值例數(shù)45 45白細(xì)胞計數(shù)（×109∕L）治療前48.23±9.82 48.77±9.65 0.374 0.709治療后10.11±3.26 17.23±3.22 8.765＜0.001淋巴細(xì)胞絕對數(shù)（×109∕L）治療前35.76±8.12 34.23±8.65 0.865 0.389治療后4.85±1.43 6.13±1.55 4.072＜0.001

2.3 兩組患兒藥物不良反應(yīng)發(fā)生率對比 研究組粒細(xì)胞減少、感染、惡心嘔吐發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者血小板減少、貧血、神經(jīng)系統(tǒng)毒素發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患兒藥物不良反應(yīng)發(fā)生率Tab.3 Incidence rates of adverse drug reactions of the two groups 例（%）

3 討論

兒童急性淋巴細(xì)胞白血病是兒童發(fā)生率較高的惡性腫瘤，15 歲以下兒童是發(fā)病的主要群體，我國每年因該病死亡的兒童占據(jù)兒童腫瘤首位，對兒童的生命安全造成較大的威脅。該病的發(fā)病原因尚未完全明確，目前認(rèn)為疾病是一個多因素、多階段、多基因參與的復(fù)雜過程［4-5］。雖然目前對于該病方法較多，包括造血干細(xì)胞移植、藥物靶向治療、免疫治療等，但是多藥物聯(lián)合治療仍屬于最為基礎(chǔ)的治療，也是首選的治療方法。對于化療，一般依據(jù)高危因素對危險度進(jìn)行分組，結(jié)合不同的危險度給予不同強(qiáng)度的聯(lián)合化療［6］。本研究對兩組患兒在常規(guī)治療中分別聯(lián)合用長春地辛和長春辛堿，抽取ALL 患兒經(jīng)治療后的骨髓進(jìn)行骨髓形態(tài)緩解狀態(tài)的描述，完全緩解M1∕部分緩解M2∕未緩解M3，通過表1 數(shù)據(jù)顯示研究組在聯(lián)合化療基礎(chǔ)上加用長春地辛，患兒完全緩解；對照組在聯(lián)合化療基礎(chǔ)上使用加用長春辛堿，患兒完全完全緩解43 例，部分緩解2 例。從藥物療效分析，兩種藥物在實(shí)際使用期間療效差異不大，均可實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的抑制，對于癥狀的緩解起到非常積極的作用［7］，因此兩組在經(jīng)過治療之后的第15、33 天骨髓象分期、整體治療有效率方面對比無明顯差異，治療效果均可達(dá)到疾病控制的需求。

本研究結(jié)果顯示兩組患兒治療后的白細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞絕對較治療前均顯著降低，同時研究組（長春地辛）白細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞絕對數(shù)顯著低于對照組（長春新堿），兩組患兒外周血常規(guī)均得到緩解，達(dá)到預(yù)期治療效果。長春地辛和長春新堿均屬于聯(lián)合化療治療藥物，長春地辛是長春花堿的一種半合成衍生物，主要成分去乙酰長春花堿酰胺，在給藥之后可以作用于細(xì)胞周期的M期，使其與腫瘤細(xì)胞的微管蛋白結(jié)合，影響細(xì)胞紡錘體的形成，腫瘤細(xì)胞無法完成有絲分裂的過程，對腫瘤細(xì)胞的生長進(jìn)行抑制［8］。同時相關(guān)研究還顯示長春地辛還具有細(xì)胞的修復(fù)功能，對端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶活性進(jìn)行抑制，對腫瘤細(xì)胞的持續(xù)增生進(jìn)行有效抑制；長春新堿自長春花中提取出二聚吲哚類化合物，在白血病、淋巴瘤、軟組織肉瘤等腫瘤中的應(yīng)用非常廣泛［9］，在給藥之后可以與腫瘤細(xì)胞中的微管蛋白結(jié)合，對蛋白質(zhì)的代謝產(chǎn)生影響，并影響細(xì)胞膜氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，促使細(xì)胞的凋亡，對于腫瘤細(xì)胞的生長起到有效的抑制作用，降低腫瘤細(xì)胞RNA 多聚酶的活性，控制類脂質(zhì)的合成，將腫瘤細(xì)胞殺滅，起到抑制腫瘤的目的［10］。兒童急性淋巴細(xì)胞白血病的治療包含了幾個獨(dú)立階段，聯(lián)合化療治療一般持續(xù)4 ～6 周，藥物包括皮質(zhì)醇類、長春新堿或者長春地辛、門冬酰胺酶類藥物以及蒽環(huán)類藥物，地塞米松、甲氨蝶呤則可以對中樞神經(jīng)白血病進(jìn)行預(yù)防和治療，大部分患兒在誘導(dǎo)治療完成后癥狀得到緩解［11-12］。

長春新堿是自夾竹桃內(nèi)提取的物質(zhì)，為常用的植物類細(xì)胞毒性抗腫瘤藥物，自身存在一定的毒副作用，口服吸收差，肌注可引起局部組織炎癥、壞死，僅用于靜脈注射［10］。該藥物對于對神經(jīng)系統(tǒng)毒性較突出，多在用藥3 ～6 周出現(xiàn)，可能出現(xiàn)運(yùn)動障礙、骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，亦有局部刺激作用如藥液外漏可引起局部組織壞死。而長春地辛作為一種衍生類的藥物［13］，主要成分為長春花堿酰胺，作用機(jī)制與長春新堿相同，但與長春新堿無完全的交叉耐藥，神經(jīng)毒性為可逆性的末梢神經(jīng)炎，較長春新堿輕，但骨髓抑制高于長春新堿，最常見的為白細(xì)胞降低，因此白細(xì)胞計數(shù)較長春新堿更低［14］，與表2 數(shù)據(jù)分析研究組白細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞絕對數(shù)顯著低于對照組相一致。

長春新堿作為一種醛基長春花堿類抑制腫瘤藥物，與蛋白的結(jié)合率達(dá)到75%以上，末梢消除相t1∕2γ 長達(dá)85 h［15］，可以選擇性的在癌組織周圍聚集，促使增殖細(xì)胞同步化，使抗腫瘤藥物增效，因此藥物對于神經(jīng)的毒副作用更高［16］。而長春地辛不與血漿蛋白結(jié)合，末梢消除相t1∕2γ 為24.2 h，因此其對于神經(jīng)的毒副作用較低。從另一方面分析，長春地辛作為長春堿的衍生物，較低劑量的作用強(qiáng)度為長春新堿的3 倍在高劑量時作用強(qiáng)度與長春新堿相等，在劑量方面通過較少的藥物即可獲得較好的治療效果，在一定程度上也會對藥物的不良反應(yīng)進(jìn)行控制，因此對于不良反應(yīng)的控制也較好，血小板減少、貧血、神經(jīng)系統(tǒng)毒素發(fā)生率更低［17］。但是作為一種抗腫瘤藥物，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時，不可避免的出現(xiàn)粒細(xì)胞減少、感染、惡心嘔吐的問題，因此存在粒細(xì)胞減少、感染、惡心嘔吐發(fā)生率，需要做好血常規(guī)監(jiān)控，嚴(yán)密監(jiān)測患者的骨髓抑制情況，保證用藥安全［18］。

此次研究對于長春地辛和長春新堿使用效果進(jìn)行對比，獲得較為完整的數(shù)據(jù)資料，但是因入組數(shù)據(jù)量較小，后續(xù)需加入更多數(shù)據(jù)進(jìn)行對比。綜上分析，兒童急性淋巴細(xì)胞白血病使用長春地辛和長春新堿均會取得較好的治療效果，短期療效方面無顯著差異，但是長春新堿在使用之后癥狀緩解的時間縮短較為明顯，治療中對于外周血常規(guī)指標(biāo)白細(xì)胞計數(shù)和淋巴細(xì)胞絕對數(shù)控制效果更高，臨床不良反應(yīng)也較少，同時還可節(jié)省治療費(fèi)用，在臨床更具使用價值。