序貫法測(cè)定阿芬太尼復(fù)合丙泊酚時(shí)抑制雙腔支氣管插管反應(yīng)的半數(shù)有效劑量

陳南瑾 梁文華 應(yīng)婷婷 陳玲陽 蔣永潑

浙江省臺(tái)州醫(yī)院1麻醉科，2重癥醫(yī)學(xué)科（浙江臺(tái)州 317000）

胸科手術(shù)術(shù)中通常使用雙腔支氣管插管進(jìn)行單肺通氣和隔離，雙腔氣管導(dǎo)管比單腔氣管導(dǎo)管粗且長，插管位置深，通常會(huì)引起較為嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)反應(yīng)，在麻醉誘導(dǎo)時(shí)，需要鎮(zhèn)痛強(qiáng)效的阿片類抑制氣管插管反應(yīng)[1]。因此，如何抑制雙腔支氣管插管的心血管反應(yīng)，是麻醉誘導(dǎo)的關(guān)鍵。阿芬太尼作為一類新型μ-受體激動(dòng)劑阿片藥物，具有起效快、恢復(fù)快，安全性高，鎮(zhèn)痛效果好等特點(diǎn)［2-3］。目前阿芬太尼臨床上應(yīng)用于剖宮產(chǎn)全麻誘導(dǎo)及膽囊切除術(shù)中鎮(zhèn)痛的維持，可以很好的抑制氣管插管時(shí)的心血管的應(yīng)激反應(yīng)和維持有效的鎮(zhèn)痛效果[4-5]。本研究旨在探討復(fù)合丙泊酚時(shí)阿芬太尼抑制雙腔支氣管插管反應(yīng)的半數(shù)有效劑量（ED50）及其95%可信區(qū)間，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究是前瞻性觀察性研究，經(jīng)過浙江省臺(tái)州醫(yī)院倫理委員會(huì)同意（倫理號(hào)：K20200781），同時(shí)本項(xiàng)目注冊(cè)中國臨床試驗(yàn)中心（注冊(cè)號(hào)：ChiCTR2000035870）。本研究納入標(biāo)準(zhǔn)：選擇我院2020年8-12月，行雙腔管插管的患者，ASAⅠ～Ⅱ級(jí)，年齡18 ～65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者存在困難插管史，或本研究中，一次插管失敗者；（2）術(shù)前有阿片類藥物或其他鎮(zhèn)靜藥物濫用史者；（3）有肝腎或血液系統(tǒng)疾病者；（4）返流誤吸高風(fēng)險(xiǎn)患者；（5）BMI ＞30 kg∕m2或者＜18 kg∕m2；（6）術(shù)前合并嚴(yán)重心肺系統(tǒng)疾病者。

共有38 位患者納入研究，其中男19 例，平均年齡（55 ± 8）歲；女19 例，平均年齡（54 ± 7）歲。兩組患者在體質(zhì)量指數(shù)、ASA 分級(jí)、Mallampati 分級(jí)、飲酒史等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05，見表1）。

表1 兩組患者基本情況Tab.1 Baseline characteristics between the two groups ±s

表1 兩組患者基本情況Tab.1 Baseline characteristics between the two groups ±s

組別男性組女性組P 值n 19 19年齡55±8 54±7 0.743體質(zhì)量指數(shù)24±3 25±3 0.224 ASA 1.5±0.5 1.6±0.5 0.524飲酒史（是∕否）3∕19 5∕19 0.693 Mallampati分級(jí)2.0±0.3 1.9±0.3 0.324

1.2 麻醉誘導(dǎo)及管理 患者入室后監(jiān)測(cè)ECG、SPO2，開放靜脈通路，靜脈輸注乳酸鈉林格氏液5 mL∕kg，面罩吸氧。行橈動(dòng)脈穿刺置管監(jiān)測(cè)有創(chuàng)動(dòng)脈血壓，橈動(dòng)脈穿刺置管后穩(wěn)定5 min，記錄MAP和HR 做為基礎(chǔ)值（T0）。全身麻醉誘導(dǎo)方案如下：靜脈注射相應(yīng)劑量的阿芬太尼（湖北宜昌人福藥業(yè)股份有限公司），隨后靜脈注射丙泊酚（2 mg∕kg，阿斯利康，英國），注射時(shí)間超過30 s，患者意識(shí)消失（睫毛反射消失、呼之不應(yīng)、輕拍肩膀無反應(yīng)）后，靜脈注射羅庫溴銨（0.6 mg∕kg，NV Organon，荷蘭）。給予肌松藥后90 s 時(shí)，由經(jīng)驗(yàn)豐富的主治麻醉醫(yī)師使用統(tǒng)一的TD-C-IV 視頻喉鏡（中國仙居）行雙腔支氣管插管，女性患者和男性患者分別使用35Fr 和37Fr 左側(cè)雙腔支氣管導(dǎo)管（Covidien 公司，美國）。經(jīng)雙肺聽診和纖維支氣管鏡定位后，行機(jī)械通氣，氧流量2.0 L∕min，潮氣量6 ～8 mL∕kg，通氣頻率12 次∕min，維持PETCO235 ～40 mmHg。由另一位不知道阿芬太尼劑量的麻醉醫(yī)師在插管后即刻（T1）、1 min（T2）和3 min（T3）記錄血壓和心率。試驗(yàn)結(jié)束后靜脈持續(xù)輸注瑞芬太尼、丙泊酚以及吸入2%七氟醚維持麻醉。

1.3 氣管插管反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn) 氣管插管后即刻1、3 min 的MAP 或HR 升高超過基礎(chǔ)值的20%，定義為陽性反應(yīng)否則，反應(yīng)被定義為陰性反應(yīng)或無插管反應(yīng)。誘導(dǎo)期間血壓低于60 mmHg 或心率低于45 次∕min 的患者被排除在本研究之外。當(dāng)HR＜45次∕min時(shí)，注射0.5 mg 阿托品。若MBP≤60 mmHg超過30 s，則注射麻黃堿6 mg。插管后高血壓或心動(dòng)過速用艾司洛爾或丙泊酚治療（高血壓或心動(dòng)過速：HR 和MBP ＞基線值的20%）。

1.4 序貫法 試驗(yàn)遵循改良的Dixon 序貫法［6］納入患者，若上一例患者插管出現(xiàn)陽性反應(yīng)，下一位患者阿芬太尼誘導(dǎo)劑量增加（5 μg∕kg），反之，則阿芬太尼誘導(dǎo)劑量減少（5 μg∕kg）。根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，阿芬太尼的初始劑量男性75 μg∕kg，女性65 μg∕kg。當(dāng)陽性患者轉(zhuǎn)為陰性反應(yīng)時(shí)為1 個(gè)拐點(diǎn)，直至出現(xiàn)7 個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)終止試驗(yàn)。藥液由一名不知試驗(yàn)方案的醫(yī)師配制，氣管插管由另一名對(duì)藥液劑量不知情的麻醉醫(yī)師進(jìn)行，試驗(yàn)遵循雙盲原則。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0 和GraphPad Prism 8 統(tǒng)計(jì)作圖分析。數(shù)據(jù)計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，正態(tài)分布的采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)布采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)；ED50通過Probit回歸分析計(jì)算[6-7]，使用t檢驗(yàn)來比較組間的ED50值，P＜0.05被認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 序貫試驗(yàn)結(jié)果 按照改良的Dixon 序貫法納入患者，采用不同的阿芬太尼劑量，觀察患者的氣管插管反應(yīng)，完成7 個(gè)拐點(diǎn)后停止納入，每位患者阿芬太尼劑量及氣管插管反應(yīng)情況，見圖1。

圖1 阿芬太尼抑制雙腔氣管插管反應(yīng)序貫情況Fig.1 The dose of alfentanil in all consecutive patients for double-lumen endotracheal intubation

2.2 半數(shù)有效劑量測(cè)定 兩組患者插管反應(yīng)具體判定情況，見表2。根據(jù)不同阿芬太尼劑量對(duì)應(yīng)的氣管插管陰性率的情況，采用Probit 回歸分析計(jì)算得出復(fù)合丙泊酚2 mg∕kg 時(shí), 男性組阿芬太尼抑制雙腔支氣管插管反應(yīng)的ED50及其95%可信區(qū)間為77.9（95%CI：34.4 ～92.9）μg∕kg；女性組的ED50及其95%可信區(qū)間為66.7（95%CI：60.5 ～76.0）μg∕kg（圖2）。兩組比較發(fā)現(xiàn)男性組抑制雙腔支氣管插管反應(yīng)的半數(shù)有效劑量大于女性組的劑量，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

表2 兩組患者有效劑量情況Tab.2 The effective dose determination of the two groups

圖2 阿芬太尼抑制雙腔支氣管插管反應(yīng)的量效曲線圖Fig.2 Dose-response curve of alfentanil for inhibition of double-lumen bronchial intubation

2.3 不良反應(yīng) 所有患者未發(fā)生血壓低于60 mmHg或心率低于45 次∕min，且均一次插管成功，無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

阿芬太尼是美國FDA 批準(zhǔn)可作為接受全身麻醉和監(jiān)測(cè)麻醉的成人和兒童的快速起效的鎮(zhèn)痛藥物［8］。既往研究中阿芬太尼抑制單腔氣管導(dǎo)管插管反應(yīng)的適宜劑量是56 μg∕kg［9］，本研究利用了阿芬太尼的起效特征，即作用血漿藥物濃度在注射后約60 s 達(dá)到峰值[10]，設(shè)計(jì)了本研究方案，測(cè)定男性和女性阿芬太尼抑制雙腔支氣管插管反應(yīng)的ED50。男性氣管直徑較女性更粗[11]，因此本研究男性和女性分別選用35Fr 和37Fr 左側(cè)雙腔支氣管導(dǎo)管。阿芬太尼臨床應(yīng)用雙腔氣管插管是比單腔氣管插管是需要更大劑量，原因可能是雙腔支氣管導(dǎo)管管徑粗、插管位置深（管端達(dá)左或右主支氣管），氣管插管時(shí)血中兒茶酚胺釋放更多、血流動(dòng)力學(xué)波動(dòng)更劇烈［12］。

本研究發(fā)現(xiàn)阿芬太尼抑制雙腔支氣管插管反應(yīng)的ED50存在性別差異。結(jié)果與之前的一些研究男性比女性需要更多的芬太尼和羥考酮用于鎮(zhèn)痛和麻醉結(jié)果類似［13-14］。 這種差異可能是由于男性對(duì)阿片類藥物的敏感性不如女性（男性需要更高的劑量來緩解類似的疼痛）［15］。麻醉藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)可能受性別、體質(zhì)量和年齡等多種因素的影響［15-16］。阿芬太尼的中心分布體積隨著體質(zhì)量的增加而減少，按體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)化后，女性的中心分布體積比男性的中心分布體積增加。由于男女體脂、肌肉和水分含量不同，性別不同及對(duì)很多藥物的需求及敏感度不同［17-18］。因此，臨床應(yīng)用阿芬太尼麻醉誘導(dǎo)時(shí)，需要結(jié)合患者的性別。

本研究采用Dixon 序貫法是研究藥物量效關(guān)系的經(jīng)典方法，其優(yōu)點(diǎn)是能在有限的樣本量中充分利用數(shù)據(jù)提供的信息,快速準(zhǔn)確的得出結(jié)果，可減少樣本量，提高效率。本研究發(fā)現(xiàn)復(fù)合丙泊酚2 mg∕kg 時(shí)，阿芬太尼抑制雙腔支氣管插管反應(yīng)的ED50存在性別差異。因此臨床麻醉誘導(dǎo)時(shí)，需要注意性別差異。