以絨毛膜癌為原因的肺栓塞1例報(bào)告

戴月梅 加娜依·阿乃西 祖拉麗阿依·阿米爾

作者單位：1.830000 新疆 烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科 2.830054 新疆 烏魯木齊，新疆醫(yī)科大學(xué)

肺栓塞是以各種栓子堵塞肺動脈系統(tǒng)為病因的一組臨床綜合征，可以通過檢測D-二聚體、肺通氣血流比值、CTPA等手段診斷，結(jié)合病史及體征診斷肺栓塞，明確診斷的肺栓塞和(或)合并肺動脈高壓，當(dāng)抗凝效果不佳或病情加重時(shí)，必須懷疑腫瘤引起的肺栓塞。絨毛膜癌是一種惡性妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，可早期通過血行轉(zhuǎn)移至肺，導(dǎo)致肺栓塞和肺動脈高壓。當(dāng)育齡期及妊娠期婦女出現(xiàn)呼吸困難、胸痛、咯血等呼吸系統(tǒng)癥狀、并出現(xiàn)不明原因的肺栓塞和肺動脈高壓時(shí)，應(yīng)考慮絨毛膜癌導(dǎo)致的肺栓塞，并區(qū)分肺栓塞的原因。

病例資料

一、現(xiàn)病史

患者，女性，28歲，以“間斷咳嗽咳痰、呼吸困難40天，胸悶氣短加重3天”主訴入院。患者于2020年3月16號突發(fā)言語困難，不能書寫，收住新醫(yī)大第一附屬醫(yī)院產(chǎn)科，全麻下行剖宮產(chǎn)術(shù)，診斷“妊娠合并腦出血、孕35周+6天，孕1產(chǎn)1，早產(chǎn)經(jīng)剖宮產(chǎn)，單胎活產(chǎn)女嬰”，術(shù)后腦出血行內(nèi)科保守治療，言語不清逐步改善，留有后遺癥。住院期間出現(xiàn)咳嗽，咳痰，考慮“呼吸道感染”，抗感染祛痰對癥治療好轉(zhuǎn)，3月24號出院。此后患者間斷咳嗽，且感氣喘，活動時(shí)癥狀明顯，休息可緩解。4月2號頭顱+胸部CT提示顱內(nèi)出血病灶逐步吸收，胸部可見雙下肺胸膜下斑片病變，4月10號和4月14號復(fù)查胸部CT病變同前無變化。4月29日患者咳嗽咳痰明顯，氣短、呼吸困難加重，抗感染效果不佳，由烏市米東區(qū)中醫(yī)院轉(zhuǎn)診新醫(yī)大一附院呼吸重癥ICU。

二、入院查體

體溫36.9℃，脈搏116次/分，呼吸40次/分，血壓107/69 mmHg，高枕臥位，口唇發(fā)紺，呼吸急促，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕性噦音。心臟相對濁音界無擴(kuò)大，心率116次/分，心律齊，未聞及額外心音。腹平軟，無壓痛，肝臟未觸及。四肢活動自如，雙下肢水腫。巴氏征、克氏征陰性。輔助檢查結(jié)果: 我院2020年4月29日肺CTA:雙肺多發(fā)病變，考慮感染性病變，較前(4月2號)雙肺下葉實(shí)變影加重，肺梗死待排;雙肺散在結(jié)節(jié)，大小數(shù)目基本同前，右肺.上葉后段結(jié)節(jié)，較前新發(fā);右側(cè)胸膜腔內(nèi)少量積液，較前新發(fā);2、心臟稍增大;3、肺動脈CTA: 左肺上葉后段，左肺下葉內(nèi)前基底段(L3/L7/L8),外后基底段(L9/L10)共干處；右肺動脈主干及其分支可見低密度充盈缺損，大面積肺栓塞(見圖1)。5月1日超聲心動圖檢查：右房增大，右室飽滿，輕～中度肺動脈壓增高，肺動脈收縮壓55 mmHg。雙下肢動脈未見明顯異常。雙下肢血管超聲：雙下肢深靜脈未見明顯異常。下腔靜脈未見明顯異常。雙側(cè)髂總動脈、髂外動脈未見異常。腹部超聲：肝膽胰脾腎未見異常。5月1號白細(xì)胞：14.91×109中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)：11.56×109， N%：77.5% 動脈血?dú)夥治鯬H：7.41， PaCO2：30.00 mmHg PaO2：58.00 mmHg 。血漿D-二聚體：1124 ng/mL ，BNP：4060 ng/L，IL-6:47.790 pg/mL CRP:46.90 mg/L 。

圖1 肺動脈CTA A：左肺上葉后段，左肺下葉內(nèi)前基底段(L3/L7/L8),外后基底段(L9/L10)共干處；B：右肺動脈主干及其分支可見低密度充盈缺損，大面積肺栓塞

診療經(jīng)過

初步診斷“急性肺血栓栓塞癥 中高危組；遺傳性危險(xiǎn)因素？獲得性危險(xiǎn)因素？；肺部感染；肺動脈高壓(輕～中度)；呼吸衰竭(I型)；腦出血后遺癥；腦血管畸形-煙霧??？其他？”一方面完善相關(guān)檢查，尋找肺栓塞及腦出血的原因，另一方面給予肺血栓栓塞癥標(biāo)準(zhǔn)治療，依據(jù)《2019年ESC急性肺血栓栓塞癥診治指南》——急性非高危PTE患者，不推薦常規(guī)溶栓治療；急性中高危PTE，推薦先給予抗凝治療并密切觀察病情變化；同時(shí)考慮到腦出血原因不明且腦出血時(shí)間小于2月，故未給予溶栓治療，2020年4月29日至2020年5月11日肝素鈉 625～825u/h，微量泵泵入，2020年5月12日至2020年5月18日，低分子肝素鈉注射液(克賽)40 mg 皮下注射 q12h，早期抗凝治療患者自訴咳嗽咯痰，尤其呼吸困難有所改善。后期效果欠佳，血氧飽和度逐步下降、心率逐日增快，D-二聚體繼續(xù)升高，2020年5月14日復(fù)查肺CTA提示肺栓塞面積有所增加，左肺動脈主干也出現(xiàn)栓塞。復(fù)查心臟超聲肺動脈壓升高為90 mmHg，再次依據(jù)肺栓塞指南循證醫(yī)學(xué)證據(jù)“伴臨床惡化的中危PTE，若有肺動脈主干或主要分支血栓，如存在高出血風(fēng)險(xiǎn)或溶栓禁忌、溶栓治療或經(jīng)積極的內(nèi)科治療無效，在具備介入專業(yè)技術(shù)和條件的情況下，可行經(jīng)皮導(dǎo)管介入治療”，故決定繼續(xù)內(nèi)科抗凝治療，同時(shí)請介入科行“肺動脈導(dǎo)管碎解和抽吸血栓+肺動脈球囊擴(kuò)張成形+動脈內(nèi)局部溶栓治療術(shù)”。術(shù)后患者肺動脈壓降至53 mmHg，胸悶、氣短癥狀明顯改善，但數(shù)天后咳嗽、呼吸困難又逐步加重，于2020年5月26日患者胸悶、氣短、胸痛癥狀突然加重，并伴有咯血，量約10～20 mL，于2020年5月27日復(fù)查心超肺動脈壓為60mHg，2020年6月2日腹部超聲提示下腔靜脈肝后段8.8 cm血栓形成。患者至此已住院1月，抗凝治療和介入治療后病情一波三折、多次反復(fù)，治療效果不佳，全院多次會診：明確抗凝治療方案正確，可能為肺栓塞診斷有問題，為進(jìn)一步明確病因，故請協(xié)和醫(yī)院遠(yuǎn)程會診意見：肺血管炎？完善PET-CT: 1) 右腎中下極占位，考慮腎癌；2) 右腎靜脈、下腔靜脈、右肺中動脈和左肺下動脈癌栓形成可能；3) 雙肺內(nèi)多發(fā)球形病灶，不除外轉(zhuǎn)移瘤可能；4) 子宮體積增大,符合產(chǎn)后改變。2020年6月12日腹盆腔CT：1) 右腎下極占位，考慮腎癌，右腎靜脈、卵巢靜脈及下腔靜脈內(nèi)癌栓形成。2) 肝右葉異常強(qiáng)化，考慮灌注異常。3) 子宮體積增大并不均勻性強(qiáng)化。行超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮腎穿刺檢查，病理符合轉(zhuǎn)移性絨癌(見圖2)。緊急查血/尿β-HCG：>15000.00 mIU/mL。后患者病情惡化、出現(xiàn)惡性心律失常、呼吸衰竭，考慮大面積癌栓脫落可能加重肺栓塞，最后搶救無效死亡，最終診斷為：絨毛膜癌 Ⅳ期；繼發(fā)性肺、腦、腎臟轉(zhuǎn)移；肺栓塞(血栓，癌栓)；肺動脈高壓(重度)；Ⅰ型呼吸衰竭；下腔靜脈瘤栓形成；右腎靜脈瘤栓形成；卵巢靜脈瘤栓形成；腦出血后遺癥。

圖2 (腎臟穿刺):高級別惡性腫瘤伴大片壞死，結(jié)合HE形態(tài)及免疫組化標(biāo)記結(jié)果符合轉(zhuǎn)移性絨癌(HE×10)

討 論

在肺栓塞的繼發(fā)性危險(xiǎn)因素中，常見的病因有創(chuàng)傷/骨折，外科手術(shù)后，制動/長期臥床，妊娠等,少見的病因有惡性腫瘤、抗心磷脂綜合征、炎癥性腸病等。而妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞惡性腫瘤-絨毛膜癌引起的肺栓塞(pulmonary embolism，PE)臨床上很少見，是肺栓塞的罕見原因。60年前Bagshawe[1]報(bào)告在PE患者尸檢時(shí),發(fā)現(xiàn)支氣管樹中有絨癌。他首先提出絨癌是 PE的可能會逆轉(zhuǎn)的病因。至今每年都有死于絨癌所致的少數(shù)肺栓塞患者，許多醫(yī)學(xué)教科書也忽略了絨癌可能為肺栓塞的致病因素。本例患者因?yàn)槿狈q毛膜癌特異性的臨床表現(xiàn)，最后腎臟穿刺病理學(xué)明確為轉(zhuǎn)移性絨癌，真正找到了肺栓塞的病因。

在本病例的診斷所面臨的挑戰(zhàn)有以下幾點(diǎn)：

妊娠和分娩[2]增加了肺栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。妊娠和分娩會增加肺栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。年齡匹配的孕婦肺栓塞發(fā)生率是非孕婦女的4 ～ 5倍。剖宮產(chǎn)術(shù)后產(chǎn)婦肺栓塞的發(fā)病率較自然分娩者高3.6倍。所以剖宮產(chǎn)術(shù)后肺栓塞發(fā)生率最高[3-4]，在此病例中，患者以上危險(xiǎn)因素都存在，入院后完善相關(guān)檢查尋找肺栓塞原因，故初步考慮妊娠/產(chǎn)褥期，剖宮產(chǎn)術(shù)后所致肺栓塞，影響了疾病的診斷。

絨毛膜癌的特點(diǎn)是滋養(yǎng)層干細(xì)胞增殖異常，以致原始絨毛結(jié)構(gòu)缺失，造成病灶出血和壞死，并進(jìn)一步浸潤子宮內(nèi)膜基質(zhì)，侵犯子宮肌層，早期穿透血管，發(fā)生血行轉(zhuǎn)移。絨毛膜癌癌栓脫落后進(jìn)入肺循環(huán)，可栓塞肺動脈的小分支。絨癌細(xì)胞增殖并穿透血管壁，破壞肺組織并與血腫混合形成肺轉(zhuǎn)移灶，穿透肺小靜脈后，癌栓經(jīng)左心隨體循環(huán)動脈到腦、肝等全身各臟器[5]。最常見的轉(zhuǎn)移部位為肺(80 %)、其次為陰道、腦、肝[6]。 妊娠合并絨毛膜癌發(fā)病率極低，國外發(fā)病率約為1/16萬，國內(nèi)發(fā)病率為全部絨毛膜病變的 1.9%[7]，因?yàn)槠渚哂懈叨炔坏湫偷呐R床表現(xiàn)，較早發(fā)生轉(zhuǎn)移，面積較廣等特點(diǎn)，使得診斷出現(xiàn)延遲，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[8]。我們的病例中，患者妊娠合并絨毛膜癌，剖宮產(chǎn)時(shí)子宮內(nèi)未見異常占位，胎盤剝離完整，外觀無異常，產(chǎn)后惡露排出無特殊，子宮復(fù)舊尚屬正常，子宮附件超聲無異常，請婦產(chǎn)科醫(yī)師會診不能明確診斷，無疑增加了診斷的難度。

此外患者母親曾經(jīng)診斷“腦血管病-煙霧病” ，最后腦出血死亡。該患者在孕35周+6天發(fā)生腦出血，盡管完善頭顱MRA,MRV和CTA 仍不能明確出血原因，進(jìn)一步治療矛盾較大，亦干擾了溶栓抗凝治療。有文獻(xiàn)指出大約有60%的絨毛膜癌并腦轉(zhuǎn)移的患者可發(fā)生腦實(shí)質(zhì)出血[9]。因此我們推斷本例患者腦出血為絨毛膜癌腦轉(zhuǎn)移所致。

通過無創(chuàng)檢查方式鑒別血栓性肺栓塞和非血栓性肺栓塞較為困難。本例肺栓塞患者在給予內(nèi)科抗凝治療后，患者的病情并沒有得到明顯的緩解，甚至出現(xiàn)加重的情況。在這種情況下，需要我們進(jìn)一步思考，尋找治療效果不佳的原因，排除非血栓性肺栓塞。因?yàn)橛行盒阅[瘤患者，其腫瘤可能非常隱匿，有時(shí)以肺栓塞為首發(fā)表現(xiàn)[10]，在本病例中通過正電子發(fā)射斷層掃描和活檢才得以明確，因此在肺栓塞的病例中通過前沿的醫(yī)療技術(shù)和設(shè)備，排查腫瘤相關(guān)疾病是至關(guān)重要的。

綜上所述，妊娠合并絨毛膜癌伴肺栓塞在臨床上很少見，因?yàn)閮?nèi)科醫(yī)師意識不足，臨床癥狀不典型等因素極易造成誤診和漏診，所以對于產(chǎn)褥期滿后出現(xiàn)呼吸困難、PE或肺動脈高壓的育齡婦女，即使胎盤肉眼檢查完整的情況下，應(yīng)考慮絨癌的可能性，并詳細(xì)回顧月經(jīng)、妊娠和流產(chǎn)史。對此我們建議產(chǎn)后復(fù)查的婦女，可常規(guī)檢測血β-HCG，做到早期發(fā)現(xiàn)并做出診斷、采取適當(dāng)?shù)闹委煟纳破漕A(yù)后[11-12]。