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    IgG4相關(guān)性疾病伴或不伴肺部受累的臨床特征的比較

    2022-05-24 02:56:32翟麗穎于文成
    臨床肺科雜志 2022年6期
    關(guān)鍵詞:漿細胞中位胸膜

    翟麗穎 于文成

    IgG4相關(guān)性疾病是一種全身性纖維炎癥性疾病,已被認為幾乎涉及體內(nèi)任何器官。典型的組織病理學特征包括致密的淋巴漿細胞浸潤、纖維化(通常呈席紋狀)和閉塞性靜脈炎。IgG4相關(guān)性肺病(IgG4-related lung disease,IgG4-RLD)在2004年首次報道[1]。其表現(xiàn)形式多種多樣,可累及肺實質(zhì)、氣道、胸膜、縱隔和血管。IgG4-RLD的診斷需要將臨床、實驗室、影像學和組織病理學特征相結(jié)合。治療包括全身性糖皮質(zhì)激素、保留糖皮質(zhì)激素的免疫抑制藥物和B細胞耗竭療法。

    近些年來,隨著大家對IgG4-RD的認識增加,越來越多的臨床研究關(guān)注這一焦點,但很少有研究關(guān)注IgG4-RD伴或不伴肺部受累的區(qū)別。因此,我們回顧性的分析了2014年-2020年在青島大學附屬醫(yī)院住院的經(jīng)病理證實的64例IgG4-RD患者的臨床資料。以是否伴有肺部受累分組對兩組患者的臨床特征進行了比較并對伴肺部受累患者的胸部CT表現(xiàn)進行分析,以期對肺部受累在IgG4-RD中的意義有更進一步的理解。

    資料與方法

    一、研究對象

    回顧性分析2014年-2020年在青島大學附屬醫(yī)院收治的經(jīng)病理證實的IgG4-RD患者64例。IgG4-RD診斷符合2011年診斷標準[2]:①單一或多個器官特征性彌漫或局灶性增大或腫塊;②血清IgG4水平增高(≥135 mg/dl);③組織病理學檢查示大量淋巴細胞、漿細胞浸潤和纖維化,IgG4陽性漿細胞浸潤,IgG4陽性漿細胞/IgG陽性漿細胞>40%,IgG4陽性漿細胞>10/高倍鏡視野。確診:①+②+③;很可能診斷:①+③;可能診斷:①+②。納入標準:(1)經(jīng)病理證實的符合診斷的IgG4-RD患者。(2)需有可供評估的胸部CT掃描。排除標準:(1)排除合并其他肺部疾病的患者:包括肺癌、肺部感染以及間質(zhì)性肺病等。(2)排除可引起模擬IgG4-RD肺部受累的其他疾病(例如干燥綜合征等)。(3)胸部CT掃描缺失或無法復查的患者。

    二、研究方法

    回顧性分析患者的臨床資料,包括:①人口統(tǒng)計學特征:年齡、性別、住院科室、時間及次數(shù)。②器官受累情況。③病史:現(xiàn)病史、既往史和個人史等。④實驗室檢查:外周血常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、血脂分析、腫瘤標志物、血氣分析、IgG4、免疫球蛋白亞類,補體C3、補體C4、風濕四項(CRP、ESR、類風濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體)以及ANA、ENA、ANCA等免疫相關(guān)抗體譜。⑤影像學檢查:超聲、CT、MRI、PET-CT。⑥病理結(jié)果。⑦治療方案及預后。

    三、統(tǒng)計分析

    采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析?;颊吲R床資料、血清學檢查結(jié)果采用描述性統(tǒng)計分析,連續(xù)性資料若符合正態(tài)分布以平均值±標準差表示,若不符合正態(tài)分布,以中位數(shù)(下四分位數(shù),上四分位數(shù))表示。兩組間數(shù)據(jù)比較根據(jù)是否符合正態(tài)分布采用t檢驗或非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料統(tǒng)計描述采用率、構(gòu)成比、相對比表示,計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗或者確切概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

    結(jié) 果

    一、64例IgG4-RD患者的臨床特征

    本研究共納入64例患者,其中男53例(82.8%),女11例(17.2%),年齡為57.67±11.28歲,住院時間為11.5(8,16.75)天,受累器官中位數(shù)為3個。從發(fā)病到診斷的中位時間為3.5個月。臨床病理類型中,增殖型58例(90.6%),纖維化型3例(4.7%),混合型3例(4.7%)。受累器官最多者為淋巴結(jié)(48,75.0%),其次為肺(32,50%),鼻竇(30,46.9%),下頜下腺(25,39.1%),胰腺(18,28.1%),腮腺(12,18.8%),淚腺(9,14.1%),腎(9,14.1%),眼眶(8,12.5%),膽囊膽管(7,10.9%),腹膜后纖維化(7,10.9%)等。而發(fā)病器官最多者為下頜下腺(18,28.1%),其次為胰腺(14,21.9%),腮腺(5,7.8%),腎(5,7.8%),淋巴結(jié)(4,6.3%),腹膜后纖維化(3,4.7%),肺(3,4.7%)等。首次住院科室為風濕免疫科以外科室的患者占75%。既往有高血壓病史者10例(15.6%),糖尿病病史者9例(14.1%),冠心病病史者4例(6.3%),哮喘病史者4例(6.3%)。有吸煙史者27例(42.2%),有飲酒史者16例(25%)。平均中性粒細胞百分率為57.62%±11.88%,平均淋巴細胞百分率29.69%±9.39%。平均白蛋白為35.9±6.48 g/L,平均球蛋白為35.07±10.65 g/L,白球比為1.13±0.38。中位IgG4為3.65(3.33,7.18)g/L,中位IgG為17.05(13.10,23.28)g/L。49例行血沉檢查患者中增快者32例(65.3%)。47例行抗核抗體檢測患者中陽性者25例(53.2%)。47例行腫瘤標志物檢查的患者中19例出現(xiàn)異常(40.4%)。32例行補體檢查者中19例出現(xiàn)補體C3降低(59.4%),補體C4降低者5例(15.6%)。如表1、2所示。

    表1 64例IgG4相關(guān)性疾病患者的臨床特征

    表2 64例IgG4相關(guān)性疾病患者的血清學特征

    二、64例IgG4相關(guān)性疾病患者伴或不伴肺部受累的臨床特征的比較

    在64例患者中,伴有肺部受累者32例,我們以是否肺部受累將64例患者分為兩組。兩組間在男女比例,年齡,住院時間,發(fā)病到診斷時間以及復發(fā)情況等方面無顯著差異。并且肺部受累組的吸煙者并不顯著多于無肺部受累組。然而,我們發(fā)現(xiàn)肺部受累組的中位受累器官個數(shù)多于無肺部受累組(4vs.2,P=0.001)。此外,我們還發(fā)現(xiàn)肺部受累組比無肺部受累組更容易累及鼻竇(62.5%vs. 31.3%,P=0.012)和眼眶(21.9%vs. 3.1%,P=0.023)(見表3)。

    表3 64例IgG4相關(guān)性疾病患者伴或不伴肺部受累的臨床特征的比較

    三、64例IgG4相關(guān)性疾病患者伴或不伴肺部受累的血清學特征的比較

    在血清學檢查方面,我們發(fā)現(xiàn)肺部受累組的中性粒細胞百分率(54.18±12.72vs. 61.06±10.04,P=0.019)以及白蛋白水平(34.30±6.43vs. 37.55±6.20,P=0.045)低于無肺部受累組,而淋巴細胞百分率(32.30±9.60vs. 27.09±8.55,P=0.026),球蛋白水平(37.68±12.31vs.32.37±7.93,P=0.047)以及中位血清胃泌素釋放肽前體水平(36.61vs.30.04,P=0.010)則高于無肺部受累組。此外,我們還發(fā)現(xiàn)肺部受累組的中位IgG4水平(3.71vs.3.61,P=0.024)以及中位IgG水平(21.90vs.13.85,P=0.041)顯著高于無肺部受累組。然而,我們并未發(fā)現(xiàn)兩組患者在LDH,IgA,IgE,補體降低者比例,血沉增快者比例以及血氣分析方面有顯著差異(見表4)。

    表4 64例IgG4相關(guān)性疾病患者伴或不伴肺部受累的血清學特征的比較

    四、32例IgG4相關(guān)性疾病伴肺部受累患者的癥狀及影像學特征

    32例患者中出現(xiàn)咳嗽咳痰者3例(9.4%),胸悶憋氣者3例(9.4%),發(fā)熱者2例(6.3%),消瘦者1例(3.1%),未出現(xiàn)咯血及胸痛患者。在胸部CT檢查中,肺實質(zhì)病變者21例(65.6%),其中出現(xiàn)網(wǎng)狀陰影12例(37.5%),蜂窩2例(6.3%),小葉間隔增厚者1例(3.1%),磨玻璃者10例(31.3%),大結(jié)節(jié)(1 cm~3 cm)4例(12.5%),實變者4例(12.5%),腫塊(≥3 cm)3例(9.4%),表現(xiàn)為細支氣管炎者2例(6.3%);支氣管血管束增粗者3例(9.4%),支氣管擴張者2例(6.3%),支氣管壁增厚者1例(3.1%);出現(xiàn)胸膜增厚者9例(28.1%),胸腔積液者6例(18.8%),心包積液者5例(15.6%);縱隔或肺門淋巴結(jié)腫大(淋巴結(jié)短徑≥1 cm)者23例(71.9%),總的淋巴結(jié)平均短徑約為12.48 cm。其中右側(cè)上氣管旁淋巴結(jié)腫大者10例(31.3%),右側(cè)下氣管旁淋巴結(jié)腫大者10例(31.3%),左側(cè)下氣管旁淋巴結(jié)腫大者7例(21.9%),主肺動脈窗淋巴結(jié)腫大者7例(21.9%),主動脈旁淋巴結(jié)腫大者7例(21.9%),隆突下淋巴結(jié)腫大者3例(9.4%),肺門淋巴結(jié)腫大者4例(12.5%)。在23例縱隔或肺門淋巴結(jié)腫大患者中有6例患者行PET-CT檢查,均發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)有不同程度的代謝增高。肺動脈高壓者1例(3.1%)。此外,伴有肺氣腫者8例(25.0%),小結(jié)節(jié)(<1 cm)者13例(40.6%)。

    討 論

    本研究共納入64例IgG4-RD患者,其中伴肺部受累者32例。以是否肺部受累將64例患者分為兩組。我們發(fā)現(xiàn)肺部受累組的淋巴細胞百分率,球蛋白水平,IgG4水平,IgG水平以及受累器官個數(shù)顯著高于無肺部受累組,并且其更容易累及鼻竇和眼眶。既往也有文獻報道IgG4-RLD患者的血清IgG濃度升高至>3000 mg/dl,IgG4濃度升高至>1000 mg/dl,高于單獨患有唾液腺炎或自身免疫性胰腺炎患者的血清濃度[3]。IgG4-RD的發(fā)病機制尚不清楚。IgG4-RD的高血清IgG4濃度和IgG4+漿細胞表明可能是由于免疫機制引起B(yǎng)細胞轉(zhuǎn)換、增殖活躍,分化為分泌IgG4的漿細胞[4-9]。我們的發(fā)現(xiàn)似乎表明IgG4-RD伴肺部受累患者具有更強的免疫反應。并且文獻報道孤立性IgG4-RLD很罕見[10-11],在我們的隊列中,所有IgG4-RLD患者均伴有肺外器官的受累。而其更容易與鼻竇和眼眶一起發(fā)病則可能與其解剖學位置毗鄰相關(guān)。另外,IgG4-RD患者的惡性腫瘤發(fā)病率顯著高于普通人群[12]。并且已經(jīng)有IgG4-RLD合并肺癌以及在隨訪中發(fā)生肺癌的文獻報道[13-14]。在我們的隊列中,47例行腫瘤標志物檢查的IgG4-RD患者中19例出現(xiàn)異常(40.4%)。并且我們發(fā)現(xiàn)肺部受累組的血清胃泌素釋放肽前體水平高于無肺部受累組。惡性腫瘤與IgG4相關(guān)性疾病的關(guān)系尚不清楚。但對患者進行隨訪并警惕惡性腫瘤的出現(xiàn)是必要的。

    此外,我們還對32例IgG4相關(guān)性疾病伴肺部受累患者的癥狀進行了分析,結(jié)果顯示僅3例以肺為發(fā)病器官的患者存在呼吸系統(tǒng)癥狀,主要表現(xiàn)為咳嗽咳痰和胸悶憋氣。這與既往的研究相似,大約50%~75%的IgG4-RLD患者無癥狀,通過影像學“偶然”發(fā)現(xiàn)[15]。IgG4-RLD的癥狀是非特異性的,包括咳嗽(最常見)、胸痛和呼吸困難。全身癥狀,如低熱和體重減輕可能存在,但并不常見[15-16]。并且我們發(fā)現(xiàn)肺部受累組與無肺部受累組的血氣分析并無顯著差異,這似乎與大多數(shù)IgG4-RLD患者無癥狀,通過影像學“偶然”發(fā)現(xiàn)相一致。但遺憾的是由于極少的患者進行肺功能檢查,導致我們無法對患者的肺功能進行分析。研究還表明20%至50%的IgG4-RLD患者有過敏性鼻炎和/或支氣管哮喘病史,有些患者在發(fā)病時有哮喘癥狀,如咳嗽和喘息[17-20]。然而我們的研究中僅4例患者有哮喘病史,其中3例伴肺部受累,1例不伴肺部受累,但因病例數(shù)太少,因此無法評估IgG4-RLD患者是否更容易伴有支氣管哮喘病史。

    IgG4-RLD表現(xiàn)形式多種多樣,可累及肺實質(zhì)、氣道、胸膜、縱隔和血管。(1)肺實質(zhì)受累:IgG4-RLD患者的肺實質(zhì)受累可表現(xiàn)為各種大小的肺結(jié)節(jié)、肺內(nèi)腫塊、斑片狀或彌漫毛玻璃樣混濁、實變和間質(zhì)性肺病。在同一個病人中可以發(fā)現(xiàn)這些肺部異常的各種組合。其中結(jié)節(jié)性病變和腫塊以及間質(zhì)性肺病是最常見的實質(zhì)表現(xiàn)[21-22],(見圖1、2)。在我們的隊列中,肺實質(zhì)病變者21例(65.6%),其中出現(xiàn)網(wǎng)狀陰影12例(37.5%), 蜂窩2例(6.3%),小葉間隔增厚者1例(3.1%),磨玻璃者10例(31.3%),大結(jié)節(jié)(1~3 cm)4例(12.5%),實變者4例(12.5%),腫塊(≥3 cm)3例(9.4%),表現(xiàn)為細支氣管炎者2例(6.3%)。(2)肺氣道受累:氣道受累通常發(fā)生在肺實質(zhì)受累的情況下,表現(xiàn)為支氣管血管束增厚和支氣管擴張[23]。在我們的隊列中,支氣管血管束增粗者3例(9.4%),支氣管擴張者2例(6.3%),支氣管壁增厚者1例(3.1%)。(3)胸膜受累:結(jié)節(jié)狀或彌漫性胸膜增厚和/或腫塊,伴或不伴實質(zhì)性病變以及胸腔積液,被認為是IgG4-RLD的表現(xiàn)。胸腔積液可為單側(cè)或雙側(cè),伴或不伴心包積液[24-25]。一般來說,胸膜病變伴有肺實質(zhì)病變,但胸膜病變可單獨發(fā)生。在我們的隊列中,胸膜增厚者9例(28.1%),胸腔積液者6例(18.8%),心包積液者5例(15.6%)。(4)縱隔受累:胸部計算機斷層掃描(CT)最常見的表現(xiàn)是肺門和縱隔淋巴結(jié)腫大,在80%或更多的IgG4-RLD患者中被發(fā)現(xiàn)[26-27]。在我們的隊列中,縱隔或肺門淋巴結(jié)腫大(淋巴結(jié)短徑≥1 cm)者23例(71.9%)。(5)肺血管受累:伴有密集淋巴漿細胞浸潤的閉塞性血管炎可能導致肺動脈高壓[28]。我們僅發(fā)現(xiàn)1例患者(3.1%)在胸部CT中表現(xiàn)出明顯的肺動脈高壓。

    圖1 IgG4相關(guān)性疾病的肺部受累表現(xiàn)為腫塊

    圖2 IgG4相關(guān)性疾病的肺部受累表現(xiàn)為間質(zhì)性肺病

    本研究尚有一些局限性,首先由于IgG4相關(guān)性疾病相對罕見,導致收集病例數(shù)較少,影響結(jié)果的說服力。其次,我們僅納入了經(jīng)病理活檢證實的患者,因而無法分析符合IgG4-RD綜合標準的“可能病例”,并且肺受累本身不是通過肺活檢標本診斷的,而是通過其他器官的活檢。第三,這是一項回顧性研究,部分患者的臨床數(shù)據(jù)有缺失現(xiàn)象。但是,目前針對IgG4相關(guān)性疾病伴肺部受累的研究較少,并且通過我們的研究發(fā)現(xiàn)了IgG4-RD伴肺部受累的獨特臨床和放射學特征。相信我們的研究可以進一步促進對于IgG4-RD這一復雜疾病的理解,期待未來更多前瞻性及大規(guī)模的研究。

    利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。

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