新冠肺炎患者使用糖皮質(zhì)激素治療的利與弊

王恬 楊春

摘要：在2019年12月，中國湖北省武漢市首次報(bào)道了感染未知病原體的肺炎病例[1]。該病被稱為新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）。目前，新型冠狀病毒肺炎在全球范圍內(nèi)流行。根據(jù)患者癥狀及輔助檢查，臨床上將該病分為輕型、普通型、重型及危重型[2]。細(xì)胞因子風(fēng)暴（Cytokine storm）被認(rèn)為是該病進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和多器官功能障礙綜合征（MODS）的主要原因之一[3]。而糖皮質(zhì)激素有強(qiáng)大的抗炎作用，故有部分學(xué)者認(rèn)為可予以糖皮質(zhì)激素進(jìn)行輔助治療。對于糖皮質(zhì)激素在新冠肺炎患者中的使用仍然存在爭議，需進(jìn)一步研究使用糖皮質(zhì)激素治療的利弊。

關(guān)鍵詞：新型冠狀病毒肺炎;細(xì)胞因子風(fēng)暴;治療;糖皮質(zhì)激素

【中圖分類號】 R511 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）09--01

新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）主要引起上、下呼吸道和肺部感染，主要臨床表現(xiàn)為發(fā)燒和咳嗽，其他癥狀還包括呼吸急促、肌肉疼痛、疲勞、意識模糊、頭痛、咽喉痛，甚至可能進(jìn)展至ARDS，出現(xiàn)呼吸衰竭、多器官功能障礙等[4]。絕大多數(shù)感染新型冠狀病毒的患者預(yù)后良好，但有部分患者病情較重，甚至危及生命[5]。在新冠肺炎危重患者血液中可檢測到大量細(xì)胞因子，因此細(xì)胞因子風(fēng)暴（Cytokine storm）被認(rèn)為是該病出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征和多器官功能衰竭的主要原因之一[6]。因此，有效抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴是防止新冠肺炎患者病情惡化、挽救患者生命的重要途徑。

1. 病原學(xué)及基本病理生理機(jī)制

通過對新冠肺炎患者的支氣管肺泡灌洗液進(jìn)行深度宏基因組測序，研究人員發(fā)現(xiàn)新冠肺炎由一種冠狀病毒引起。該冠狀病毒與引發(fā)SARS的冠狀病毒具有高度親緣性，因此將該病毒命名為SARS-CoV-2[7]。

SARS-CoV-2與SARS-CoV和MERS-CoV相似，由四種主要結(jié)構(gòu)蛋白組成，包括S蛋白、M蛋白、E蛋白和N蛋白。SARS-CoV-2通過S蛋白與呼吸道上皮細(xì)胞的細(xì)胞膜表面的ACE2受體結(jié)合而進(jìn)入宿主細(xì)胞[8]。當(dāng)病毒進(jìn)入細(xì)胞后，早期的致病機(jī)制為病毒復(fù)制導(dǎo)致病毒介導(dǎo)的組織損傷，隨后感染病毒的宿主細(xì)胞會(huì)觸發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)，釋放細(xì)胞因子，如TNFα、GM-CSF、IL-1、IL-6、IL-1β、IL-8、IL-12和IFN-γ等。在嚴(yán)重的新冠肺炎患者中，免疫系統(tǒng)的過度激活可導(dǎo)致細(xì)胞因子的高水平釋放，特別是IL-6和TNF-α，從而引起局部和全身的炎癥反應(yīng)[9]。因此，多數(shù)患者臨床癥狀較輕，部分患者則在發(fā)病一周后出現(xiàn)呼吸困難和（或）低氧血癥，嚴(yán)重者病情可快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和凝血功能障礙及多器官功能衰竭等[2]。

2. 糖皮質(zhì)激素與SARS

糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)大的抗炎作用[10]。有人認(rèn)為，及時(shí)給予糖皮質(zhì)激素治療可以改善病毒性肺炎患者的臨床癥狀，如減少發(fā)熱、減輕肺部炎癥、改善氧合。在2003年非典型肺炎（SARS）流行期間，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)用糖皮質(zhì)激素來抑制異常免疫病理反應(yīng)，減輕全身炎癥反應(yīng)，減輕肺的滲出、損傷[11]。一項(xiàng)對401例SARS重癥患者的回顧性研究表明，對SARS重癥患者使用適量糖皮質(zhì)激素可顯著降低死亡率，縮短住院時(shí)間[12]。

然而，也有研究表明，在SARS患者治療過程中使用糖皮質(zhì)激素會(huì)導(dǎo)致更多不良后果。在疾病早期使用糖皮質(zhì)激素，增加了非ICU患者的血漿病毒載量，導(dǎo)致病情加重[13]。早期使用糖皮質(zhì)激素會(huì)使病毒清除延遲。同時(shí)，長期大劑量使用糖皮質(zhì)激素還會(huì)導(dǎo)致血糖升高、股骨頭缺血壞死、骨質(zhì)疏松癥、繼發(fā)真菌感染和糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的精神病[14]。

3. 糖皮質(zhì)激素與COVID-19

有人認(rèn)為，使用糖皮質(zhì)激素會(huì)使病毒性肺炎患者的病情加重。多項(xiàng)觀察性研究結(jié)果提示，激素可增加病毒性肺炎患者的病死率。這可能是由于糖皮質(zhì)激素的免疫抑制作用導(dǎo)致病毒清除時(shí)間延長，增加了患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。其次，接受糖皮質(zhì)激素治療的患者更有可能發(fā)生繼發(fā)性細(xì)菌性肺炎。此外，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用可能使ICU住院時(shí)間延長，這也會(huì)增加繼發(fā)性細(xì)菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。而其他與糖皮質(zhì)激素相關(guān)的不良反應(yīng)也增加了患者的死亡率。與此同時(shí)，在中東呼吸綜合征（MERS）患者中，激素的使用亦有爭議。一項(xiàng)多中心、回顧性隊(duì)列研究顯示，MERS患者的90天死亡率與糖皮質(zhì)激素治療無關(guān)，但激素治療會(huì)使病毒清除延遲[16]。因此，部分學(xué)者認(rèn)為在新冠肺炎患者的治療中不提倡使用糖皮質(zhì)激素[17，18]。

另一方面，糖皮質(zhì)激素可用于感染性休克的輔助治療，這在穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)方面有良好的療效，可以縮短患者在重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）的住院時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間[19]。一項(xiàng)關(guān)于甲型H1N1流感病毒性肺炎的研究表明，在PaO2/FiO2<300 mmHg的患者中，低至中劑量的糖皮質(zhì)激素治療可顯著降低患者的死亡率[20]。另外，糖皮質(zhì)激素也可以降低社區(qū)獲得性肺炎患者的死亡率、機(jī)械通氣時(shí)間和住院時(shí)間[21]。也有研究表明，及時(shí)使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行輔助治療可以降低重癥新冠肺炎患者的死亡率[22]。在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、開放、對照臨床試驗(yàn)中，接受吸氧或機(jī)械通氣治療的患者使用糖皮質(zhì)激素后的死亡率下降，而在未接受呼吸支持治療的患者中則無獲益。另一項(xiàng)關(guān)于新冠肺炎危重癥患者的meta分析表明，與常規(guī)治療或安慰劑相比，使用糖皮質(zhì)激素治療的患者的28天全因死亡率更低。因此，有人認(rèn)為治療重型及危重型患者時(shí)可使用糖皮質(zhì)激素輔助治療，從而減輕細(xì)胞因子風(fēng)暴，改善血流動(dòng)力學(xué)，減少患者住院時(shí)間，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

4. 結(jié)論

由于現(xiàn)有證據(jù)的局限性，對于是否使用糖皮質(zhì)激素輔助治療病毒性肺炎仍然存在爭議。大劑量糖皮質(zhì)激素在治療新型冠狀病毒肺炎時(shí)可能出現(xiàn)病毒清除延緩、繼發(fā)感染、長期并發(fā)癥等情況。然而，在危重癥患者中，炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子介導(dǎo)的肺損傷可導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征、多器官功能障礙等情況發(fā)生，及時(shí)適量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可抑制免疫細(xì)胞過度活化和細(xì)胞因子持續(xù)大量產(chǎn)生，有利于預(yù)防和阻止病情惡化。目前仍需要更多研究來評估糖皮質(zhì)激素治療新冠肺炎的安全性和有效性。

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