唑來膦酸聯(lián)合活性維生素D及骨化三醇對2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥患者骨密度及骨代謝指標(biāo)的影響

沈小利 張燦芬 陳璐

近年來，隨著社會的發(fā)展和人們生活水平的提高，人口老齡化趨勢加重，2型糖尿病等慢性疾病的發(fā)病率呈逐年遞增趨勢[1-2]。2型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥（type 2 diabetic osteoporosis,T2DOP）是糖尿病致骨代謝異常的重要并發(fā)癥之一，高發(fā)于老年患者，但近年來發(fā)病年齡呈低齡化趨勢，臨床約有1/3糖尿病患者會發(fā)生T2DOP，該病具有發(fā)病隱秘、病程較長等特點[3-4]。T2DOP因臨床癥狀極易被其他并發(fā)癥掩蓋，所以患者骨折發(fā)生率更高，治療難度更大，采取積極有效方式對患者進(jìn)行治療十分必要[5-6]。骨化三醇能夠減輕患者臨床癥狀，緩解骨退化程度，在促進(jìn)骨形成、骨鹽溶解等方面具有一定效果；維生素D3屬于活性維生素D，能夠提高機體對鈣、磷的吸收，具有促進(jìn)骨生長和骨骼鈣化等作用，兩者屬于治療骨質(zhì)疏松癥的常用藥物；而唑來膦酸是新一代雙磷酸鹽類藥物，具有抑制破骨細(xì)胞形成、提高骨密度的作用，目前已用于骨質(zhì)疏松癥的治療[7-9]，但3者聯(lián)合應(yīng)用研究較為少見。本研究探討唑來膦酸聯(lián)合活性維生素D及骨化三醇對T2DOP患者骨密度、血清骨硬化蛋白及骨特異性堿性磷酸酶（bone alkaline phosphatase,BALP）等骨代謝指標(biāo)的影響。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2018年6月至2019年12月杭州市蕭山區(qū)中醫(yī)院收治的T2DOP患者92例作為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為干預(yù)組和對照組，每組46例。其中干預(yù)組患者男30例，女16例；年齡40～65（61.54±7.65）歲；BMI 22～28（26.46±1.22）kg/m2；病程2個月至5年，平均病程（1.56±0.55）年。對照組患者男29 例，女 17 例；年齡 41～65（61.08±6.97）歲；BMI 22～28（26.64±1.05）kg/m2；病程 2 個月至 5 年，平均病程（1.68±0.62）年。兩組患者性別、年齡、BMI、病程比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合2020年美國糖尿病學(xué)會診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]和《中國老年骨質(zhì)疏松癥診療指南（2018）》[11]，診斷結(jié)果為T2DOP。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并重要器官功能障礙或器質(zhì)性變化；（2）近2周內(nèi)接受過其他抗骨質(zhì)疏松癥治療；（3）其他原因引起的骨代謝異常者；（4）對本研究藥物過敏或存在使用禁忌證的患者；（5）臨床資料不全的患者。本研究經(jīng)杭州市蕭山區(qū)中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組患者均給予對癥治療和常規(guī)降糖治療，即口服鹽酸二甲雙胍片（湖南爾康制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H43020277），并進(jìn)行嚴(yán)格的飲食控制、適當(dāng)?shù)倪\動；對于口服降糖藥效果較差者采取肌肉注射胰島素（江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H10890001）控制，均嚴(yán)格按照說明書使用。對照組患者給予活性維生素D（維生素D3，江蘇吳中醫(yī)藥集團(tuán)有限公司蘇州制藥廠，國藥準(zhǔn)字：H20067471）600 mg，1次/d，早餐后口服；骨化三醇（青島正大海爾制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20030491）0.25 μg，1 次/d，早餐或晚餐后口服，連續(xù)治療1年。干預(yù)組患者在此基礎(chǔ)上，先給予患者靜脈滴注250 ml 0.9%氯化鈉注射液（山東齊都藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20113297），然后再靜脈滴注5 mg唑來膦酸注射液（溶于150 ml 0.9%氯化鈉注射液中，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20041346），1 次/年。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于治療前、治療1年后抽取患者清晨空腹靜脈血5 ml，EDTA抗凝管-20℃儲存，離心，取上清液。全自動生化儀（南京頤蘭貝公司）檢測血清FPG、餐后2 h血糖（2 h-postprandial plasma glucose,2 h PPG）、糖化血紅蛋白（HbA1C）、BALP、血鈣、血磷水平；放射免疫法檢測骨鈣素（osteocalcin,OC）水平；電化學(xué)發(fā)光免疫法檢測骨吸收標(biāo)志物1型膠原C端β特殊序列（β-crosslaps,β-CTX）；ELISA法檢測血清骨硬化蛋白及骨保護(hù)素（osteoprotegerin,OPG）水平；骨密度儀（日本日立阿洛卡公司，型號：DCS-600EXV）檢測患者股骨頸、腰椎骨L1～4、Ward三角區(qū)治療前后骨密度情況。采用視覺模擬評分（visual analogue scale/score,VAS）評估患者的疼痛情況，由專人分別于治療前、治療1年后指導(dǎo)患者進(jìn)行填寫，總分0～10分，分?jǐn)?shù)越高表示疼痛情況越嚴(yán)重。觀察兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，治療前后比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血糖控制情況比較 兩組患者治療前后FPG、2 h PPG、HbA1C水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。兩組治療后FPG、2 h PPG、HbA1C水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者治療前后血糖控制情況比較

2.2 兩組患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較 治療前，兩組患者骨代謝指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。治療后，兩組患者血鈣、血磷水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；但干預(yù)組患者血清OPG、BALP、骨硬化蛋白、OC水平均高于對照組，β-CTX水平低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）。兩組治療后血清OPG、BALP、骨硬化蛋白、OC水平均高于治療前，β-CTX水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均 P＜0.05），見表 2。

表2 兩組患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較

2.3 兩組患者治療前后股骨頸、腰椎骨L1～4和Ward三角區(qū)骨密度比較 治療前，兩組患者股骨頸、腰椎骨L1～4和Ward三角區(qū)骨密度比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；治療后，干預(yù)組患者股骨頸、腰椎骨L1～4和Ward三角區(qū)骨密度均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.01）。兩組患者治療后股骨頸、腰椎骨L1～4和Ward三角區(qū)骨密度均高于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者骨密度比較（g/cm2）

2.4 兩組患者治療前后VAS評分比較 治療前，兩組患者VAS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，干預(yù)組患者VAS評分低于對照組，且兩組患者治療后VAS評分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均 P＜0.05），見表 4。

表4 兩組患者治療前后VAS評分比較（分）

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。干預(yù)組患者首次給藥時，1例出現(xiàn)惡心嘔吐、1例出現(xiàn)低熱，1例出現(xiàn)骨痛感，經(jīng)對癥治療后癥狀均消失；對照組患者1例出現(xiàn)低熱，1例出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)痛，經(jīng)對癥治療后癥狀均消失；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.421，P＞0.05）。

3 討論

2型糖尿病是臨床上較為常見的全身性代謝性疾病，其發(fā)病率隨著患者年齡的增加而升高。T2DOP是糖尿病患者的常見并發(fā)癥，病因較為復(fù)雜，尚未完全明確，但臨床普遍認(rèn)為與遺傳、營養(yǎng)功能、糖代謝異常、無機鹽代謝紊亂等因素有關(guān)，患者主要表現(xiàn)為骨代謝異常、組織微量結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加、骨強度降低，存在較大的繼發(fā)風(fēng)險，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[12-14]。而糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生可能與患者微血管病變、尿鈣、晚期糖基化終末產(chǎn)物、胰島素以及炎癥等因素有關(guān)，存在較大的治療難度，因此，需要及時盡早地為患者提供有效的治療。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者伴有維生素D缺失，影響患者的平衡能力與正常肌肉功能[15]，因此，臨床治療中在給予控制血糖和補鈣的同時，需額外對患者進(jìn)行維生素D補給。唑來膦酸是一種雙膦鹽酸，是臨床上防治骨質(zhì)疏松癥的常用藥，可通過阻斷甲羥戊酸通路誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到防止骨流失的目的，持續(xù)給藥1～3年可有有效降低患者發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險[16]。本研究在補鈣和補充維生素D3的基礎(chǔ)上額外給予唑來膦酸治療，取得了一定的臨床預(yù)期。

本研究顯示，兩組患者治療前后FPG、2 h PPG、HbA1C水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，說明經(jīng)過1年的干預(yù)，兩組患者血糖均較為平穩(wěn)且未見差異，提示唑來膦酸不會影響糖尿病患者的血糖控制。治療后，兩組患者血鈣、血磷水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，說明唑來膦酸不會影響患機體的鈣、磷水平。但治療后，干預(yù)組患者血清OPG、BALP、骨硬化蛋白、OC水平均高于對照組，β-CTX水平低于對照組，這提示干預(yù)組患者骨代謝情況得到了改善，這更利于骨細(xì)胞的修復(fù)和骨量的增加，同時抑制了破骨細(xì)胞的活性，避免了骨流失。此外，治療后兩組患者股骨頸、腰椎骨L1～4和Ward三角區(qū)骨密度均有所改善，其中干預(yù)組患者骨密度改善效果更佳。充分表明聯(lián)合唑來膦酸能進(jìn)一步提高患者治療后骨密度，改善患者預(yù)后?？赡苁怯捎谶騺盱⑺峥蛇M(jìn)入破骨細(xì)胞，阻斷破骨細(xì)胞內(nèi)甲羥戊酸通路，抑制法尼焦磷酸合成酶活性，發(fā)揮誘導(dǎo)、促進(jìn)破骨細(xì)胞凋亡的作用，同時能降低骨質(zhì)吸收水平，促使羥基磷石灰晶體沉積到類骨質(zhì)中形成正常骨質(zhì)[17]，利于骨質(zhì)的生成。此外，唑來膦酸含有二氮咪唑雜環(huán)結(jié)構(gòu)，可有效提高其結(jié)合骨質(zhì)表面的能力，有助于增強骨質(zhì)破壞部位藥物吸收作用，進(jìn)而增強藥物治療效果[18]。治療后，干預(yù)組患者VAS評分低于對照組，且兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示唑來膦酸聯(lián)合活性維生素D及骨化三醇能夠有效改善患者的疼痛情況且不良反應(yīng)較小，安全性較高。

綜上所述，唑來膦酸聯(lián)合活性維生素D及骨化三醇能有效改善T2DOP患者血清骨硬化蛋白及骨代謝指標(biāo)的表達(dá)情況，提高患者的骨密度，臨床療效顯著且具有一定的安全性。