原發(fā)性膀胱小細(xì)胞癌臨床研究進(jìn)展

胡軒韓 魏海彬 張大宏

原發(fā)性膀胱小細(xì)胞癌（small cell carcinoma of the bladder,SCCB）在膀胱腫瘤中占0.35%～0.7%，其分化程度低，侵襲性強(qiáng)，早期即可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[1]。原發(fā)性SCCB在細(xì)胞微觀結(jié)構(gòu)上與小細(xì)胞肺癌（small cell lung caner,SCLC）相似，其治療方案多由SCLC外推而來(lái)。目前有關(guān)原發(fā)性SCCB的組織來(lái)源、診斷方式、治療手段、生存預(yù)后的報(bào)道逐漸增多，但尚未達(dá)成明顯共識(shí)。本文就原發(fā)性SCCB的流行病學(xué)特征、臨床表現(xiàn)、診斷方式、臨床分期、病理特征、治療手段等研究進(jìn)展作一綜述。

1 流行病學(xué)特征

原發(fā)性SCCB患者以中老年男性居多，70歲以上人群患病率明顯增高。Cattrini等[2]對(duì)384例原發(fā)性SCCB患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示男299例（77.9%），女85例（22.1%），男女比例為 3.5∶1；中位患病年齡 71（38，94）歲。吸煙是公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，約50%～70%的原發(fā)性SCCB患者有吸煙史。此外Bhatt等[3]指出原發(fā)性SCCB家族史和膀胱腫瘤史也可能導(dǎo)致患病風(fēng)險(xiǎn)增加。

2 臨床表現(xiàn)

原發(fā)性SCCB患者起病初期并無(wú)明顯癥狀，其臨床表現(xiàn)與尿路上皮癌類似，首發(fā)癥狀以無(wú)痛性血尿多見(jiàn)，其次是排尿困難、尿頻、反復(fù)尿路感染、血精、輸尿管梗阻、急性腎衰竭等一系列癥狀。Pasquier等[4]研究顯示，87%的患者出現(xiàn)血尿，31%的患者出現(xiàn)排尿困難及尿頻，13%的患者出現(xiàn)尿路梗阻及急性腎衰竭。副癌綜合征在SCLC中較為常見(jiàn)，但在原發(fā)性SCCB患者中極少見(jiàn)到。

3 診斷方式

3.1 膀胱鏡檢查 膀胱鏡下直視并取活檢是明確診斷原發(fā)性SCCB的重要環(huán)節(jié)。原發(fā)性SCCB在膀胱鏡下多呈現(xiàn)為息肉型或結(jié)節(jié)型的巨大腫塊，寬基底，形態(tài)不規(guī)則，表面出血、壞死或潰瘍。由于腫瘤的高侵襲性，往往發(fā)現(xiàn)腫瘤深入侵犯周圍脂肪，侵犯鄰近輸尿管[5]。Mukesh等[6]研究顯示，腫瘤好發(fā)于側(cè)壁（54%），其余依次是后壁（20%）、膀胱三角區(qū)/膀胱頸（10%）、前壁（8%）和膀胱頂（8%）。

3.2 影像學(xué)檢查 CT影像上，通?？梢钥吹桨螂妆诮?rùn)以及腫瘤中心壞死或囊樣改變，邊界不清，可呈分葉狀、結(jié)節(jié)狀、息肉狀或不規(guī)則狀，腫瘤大小不等[7-8]。MRI表現(xiàn)與CT相似，表現(xiàn)為寬基底，體積較大的息肉型或結(jié)節(jié)型腫塊。腫瘤實(shí)體部分在T1WI與T2WI均表現(xiàn)為低信號(hào)[9]。

3.3 尿路細(xì)胞學(xué)檢查 由于癌細(xì)胞在尿液中易變性，在臨床工作中通過(guò)尿路細(xì)胞學(xué)檢查診斷原發(fā)性SCCB的陽(yáng)性率并不高。Yamaguchi等[10]通過(guò)尿液樣本，發(fā)現(xiàn)在炎癥和壞死的背景下，出現(xiàn)核深染，胞質(zhì)少，染色質(zhì)呈細(xì)顆粒狀或固縮的細(xì)胞，成功診斷2例混合型SCCB；Ko等[7]通過(guò)膀胱洗滌細(xì)胞學(xué)檢查，同樣發(fā)現(xiàn)特異性細(xì)胞，從而輔助原發(fā)性SCCB診斷。盡管上述研究證明了尿路細(xì)胞學(xué)在診斷中的應(yīng)用潛力，但由于樣本量較少，仍需要更多的臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

3.4 鑒別診斷 原發(fā)性SCCB在診斷時(shí)需與惡性黑色素瘤、胚胎源性的橫紋肌肉瘤、小細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移瘤、膀胱惡性淋巴瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、類癌等相鑒別，其中以前列腺來(lái)源的小細(xì)胞癌轉(zhuǎn)移瘤和肺泡橫紋肌肉瘤最難鑒別。前者與原發(fā)性SCCB免疫組化染色結(jié)果相似，且其前列腺特異性免疫染色如p501和前列腺特異性膜抗原也多為陰性，難以區(qū)分癌細(xì)胞來(lái)源；后者因癌細(xì)胞形態(tài)與原發(fā)性SCCB極為相似，難以通過(guò)細(xì)胞微觀結(jié)構(gòu)區(qū)分，易發(fā)生誤診[8，11]。

4 臨床分期及病理特征

4.1 臨床分期 原發(fā)性SCCB可分為局限性SCCB（limtied disease-SCCB,LD-SCCB）和廣泛性 SCCB（extensive disease-SCCB,ED-SCCB）。原發(fā)性SCCB在疾病初期癥狀與尿路上皮癌相似，難以辨別。但原發(fā)性SCCB更具侵襲性，早期即可侵犯局部淋巴結(jié)，易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Dong等[12]總結(jié)了582例原發(fā)性SCCB患者的腫瘤分期，約83.9%的患者存在肌層侵犯，其中 T2期占 55.7%，T3期占 15.8%，T4期占 12.4%；20.1%的患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，N1期 9.1%，N2期9.3%，N3期1.7%；19.1%的患者存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Choong等[1]指出，轉(zhuǎn)移灶以局部或遠(yuǎn)處淋巴結(jié)（28.6%）最為常見(jiàn)，常涉及肝臟（23.8%）、骨（23.8%）、肺（9.5%）、腦（7.9%）、皮膚（4.8%），但較少轉(zhuǎn)移到腎上腺、胰腺等部位。

4.2 病理分型 原發(fā)性SCCB可分為單純癌和混合癌。混合癌由小細(xì)胞癌與尿路上皮癌、腺癌、鱗癌、肉瘤樣癌等混雜而成。Wang等[13]的研究中，混合癌占66.7%，混雜成分以尿路上皮癌（58%）最為常見(jiàn)，其次是腺癌（14%）、肉瘤樣癌（4%）、微乳頭樣癌（4%）、鱗癌（3%）、漿細(xì)胞癌（1%）。

4.3 鏡下結(jié)構(gòu) 原發(fā)性SCCB微觀結(jié)構(gòu)具有特異性，在光鏡下，癌細(xì)胞彌漫性分布，可呈條索狀、小梁狀。細(xì)胞多為菱形或燕麥形，核深染[9]。核分裂象不多見(jiàn)，在腫瘤壞死區(qū)域，由于細(xì)胞碎裂，核質(zhì)釋放，可觀察到嗜堿性DNA物質(zhì)沉著于血管壁上，即蘇木精現(xiàn)象[11]。在電鏡下，可觀察到癌細(xì)胞內(nèi)有少量特異性的150～250 nm的神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，胞質(zhì)少，染色體粗大，細(xì)胞器稀少，以光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體、游離核糖體為主[14-15]。

4.4 免疫組化 原發(fā)性SCCB隸屬于神經(jīng)內(nèi)分泌性腫瘤家族的一員，可有上皮性抗原和神經(jīng)內(nèi)分泌性抗原表達(dá)。神經(jīng)內(nèi)分泌性標(biāo)志物中最常見(jiàn)的是神經(jīng)元特異性烯醇化酶（25%～100%），其次是嗜鉻粒蛋白A（22%～89%）、突觸素（67%～76%）[16]。而上皮性表達(dá)抗原多為上皮膜抗原（80%）和細(xì)胞角蛋白（60%）等；此外還有p16（93%）、GATA結(jié)合蛋白 3（32%）和甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子（0%～75%）等多種標(biāo)志物表達(dá)[17]。

5 治療手段

原發(fā)性SCCB的治療方案多來(lái)源于SCLC，兩者的區(qū)別在于前者更加重視手術(shù)在局限性病變中的作用。根據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)發(fā)布的《2020年膀胱癌治療指南》，對(duì)于LD-SCCB患者，應(yīng)在診斷后立即行同步放化療或在進(jìn)行新輔助治療后行根治手術(shù)治療；而ED-SCCB患者，則推薦行單獨(dú)化療[18]。由于原發(fā)性SCCB報(bào)道病例較少，缺乏臨床研究，其最佳治療方案仍需要進(jìn)一步探究。

5.1 化療 原發(fā)性SCCB對(duì)化療高度敏感，以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案被廣泛應(yīng)用于臨床工作中。目前的一線化療方案有依托泊苷+順鉑（PE）、卡鉑+依托泊苷（CaE）、甲氨蝶呤+長(zhǎng)春堿+阿霉素+順鉑（MVAC）、異環(huán)磷酰胺+順鉑（VIP）等[19]。Manunta 等[20]指出對(duì)于混合癌，MVAC方案療效更為顯著，而PE方案更適用于單純癌。

Mukesh等[6]的回顧性研究中，13例患者接受化療，6例患者完全緩解，3例患者部分緩解，接受化療的患者中位生存期為33個(gè)月。在一項(xiàng)納入25例SCCB患者的前瞻性研究中，未行化療的患者中位生存期為4個(gè)月，接受化療的LD-SCCB患者中位生存期為15個(gè)月，行姑息性化療的ED-SCCB患者中位生存期為5個(gè)月[21]。上述研究表明化療可顯著改善LD-SCCB患者的預(yù)后，即使是ED-SCCB患者也能從中受益。

5.2 放療 盡管在許多文獻(xiàn)中已經(jīng)證明放療對(duì)于SCCB患者的預(yù)后有一定程度的改善，但放療的最佳劑量尚未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。Germino等[22]提出79歲以下患者接受54～60 Gy是有益的，而接受高于60 Gy的患者，其總生存期（overall survival,OS）并無(wú)額外獲益；對(duì)于79歲以上患者，總輻射劑量對(duì)于患者OS無(wú)明顯影響，但考慮到放療毒性反應(yīng)，低于54 Gy可能更受益。由于上述研究為回顧性研究，對(duì)患者的選擇存在一定的選擇偏倚，放療的最佳劑量仍待進(jìn)一步的研究。

5.3 根治性膀胱切除術(shù)（radical cystectomy,RC）

5.3.1 單純RC RC曾被認(rèn)為是治療LD-SCCB患者的金標(biāo)準(zhǔn)，然而原發(fā)性SCCB早期即有微轉(zhuǎn)移灶，部分患者術(shù)后仍可見(jiàn)腫瘤復(fù)發(fā)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Cheng等[23]研究中，接受單純RC的患者1年OS（57%比55%）和5年OS（16%比18%）相較于未接受RC的患者無(wú)明顯改善。單純RC對(duì)于患者的預(yù)后改善有限，應(yīng)考慮與化療、放療等聯(lián)合治療。

5.3.2 RC+輔助化療 輔助化療對(duì)于原發(fā)性SCCB的作用一直受到質(zhì)疑，Choong等[1]提出Ⅱ期患者在RC術(shù)后不需要接受輔助化療，但Ⅲ～Ⅳ期患者應(yīng)考慮輔助化療。在一項(xiàng)納入68例SCCB患者的回顧性研究中，18例患者接受術(shù)后輔助化療，相比于未行化療患者，5年OS明顯提高（43%比20%）[21]。盡管上述研究說(shuō)明輔助化療對(duì)于患者預(yù)后有一定的改善，其結(jié)果仍待于進(jìn)一步研究的證實(shí)。

5.3.3 新輔助化療+RC 新輔助化療可以通過(guò)降低腫瘤分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，顯著改善患者的預(yù)后。Lynch等[19]研究中，62%接受術(shù)前新輔助化療的患者臨床分期下降，當(dāng)分期降至T2N0M0后，患者生存率明顯提高，并且所有接受新輔助化療后行RC的患者中位生存時(shí)間明顯優(yōu)于單純RC的患者。

5.4 全身化療+局部放療 LD-SCCB患者一旦確診，通常采用全身化療+局部放療的治療方案。這種治療模式可降低癌癥早期發(fā)生隱匿性微轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。Lohrisch等[24]研究中，接受連續(xù)放化療的LD-SCCB患者中位生存時(shí)間為41個(gè)月，5年OS為44%。在許多治療中心，放療已經(jīng)替代單純RC，但由于缺乏進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)，筆者僅推薦手術(shù)禁忌的患者行局部放療。

5.5 預(yù)防性腦放療 首次診斷時(shí)，原發(fā)性SCCB患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率為0%～40%，遠(yuǎn)低于SCLC[25]。盡管在后續(xù)治療的2～3年中，腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率高達(dá)60%，但目前尚未有證據(jù)支持預(yù)防性腦放療優(yōu)于發(fā)生腦轉(zhuǎn)移后的頭顱照射[25]。鑒于放療的毒性反應(yīng)，并不建議常規(guī)對(duì)原發(fā)性SCCB患者行預(yù)防性腦放療。

5.6 免疫治療 免疫治療可能是未來(lái)治療原發(fā)性SCCB的一種重要方式，然而免疫排斥現(xiàn)象廣泛存在于原發(fā)性SCCB中。Yang等[26]指出原發(fā)性SCCB表達(dá)了一種特異性免疫檢查點(diǎn)腺苷受體A2A（ADORA2A），可用于抑制免疫浸潤(rùn)。Wilde等[27]應(yīng)用派姆單抗成功治愈1例原發(fā)性SCCB；Hatayama等[28]證明了派姆單抗用于治療原發(fā)性SCCB的有效性。然而上述研究均為小樣本研究，免疫治療在原發(fā)性SCCB中的應(yīng)用仍需要進(jìn)一步的探究。

6 小結(jié)

原發(fā)性SCCB是一種極其罕見(jiàn)、高度惡性的神經(jīng)內(nèi)分泌性腫瘤，好發(fā)于老年男性。其臨床表現(xiàn)與尿路上皮癌相似，以無(wú)痛性全程血尿?yàn)橹?，早期即侵犯局部淋巴結(jié)，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移?；颊叨嘣谛忻谀蛳礐T檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)膀胱可疑腫物，再行膀胱鏡下活檢后明確診斷。由于報(bào)道的病例較少，目前對(duì)于其治療方案尚未有統(tǒng)一的認(rèn)知。對(duì)于LD-SCCB的患者，建議在診斷明確后行同步放化療或新輔助化療后再行RC；對(duì)于ED-SCCB，建議行姑息性化療。一系列小樣本研究報(bào)道了免疫治療的進(jìn)展，臨床應(yīng)用仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)與探究。