垂體生長激素瘤合并甲狀腺異常的疾病譜及相關(guān)危險(xiǎn)因素分析

洪翩，沈如飛，張磊，李行，彭桂亮，周玲，張玉玲，廖明鈺，李蔚鑫，隆敏，鄭宏庭

陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，重慶 400037

垂體生長激素(growth hormone，GH)瘤是一種慢性內(nèi)分泌性疾病，主要特征為GH水平明顯增高，進(jìn)而使血清胰島素樣生長因子-1(insulin like growth facror-1，IGF-1)水平升高[1]。GH和IGF-1水平長期升高可導(dǎo)致進(jìn)行性軀體畸形及全身多系統(tǒng)并發(fā)癥[2-4]。隨著超聲檢查及檢驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展，作為GH瘤最常見并發(fā)癥之一的甲狀腺疾病檢出率明顯增高，主要表現(xiàn)為甲狀腺腫大、甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺癌、自身免疫性甲狀腺疾病等[4-8]。既往研究發(fā)現(xiàn)，GH瘤合并結(jié)節(jié)性甲狀腺腫大的超聲診斷率高達(dá)80%[9]；與未合并GH瘤者相比，GH瘤患者的甲狀腺癌患病率明顯增高[10-11]。目前國內(nèi)關(guān)于GH瘤合并甲狀腺疾病的報(bào)道較少，而國際上GH瘤合并甲狀腺疾病的發(fā)病率及危險(xiǎn)因素報(bào)道也不一致，少有詳細(xì)分析各種甲狀腺疾病譜臨床特征的研究。本研究回顧性分析陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院近6年收治的垂體GH瘤住院患者的臨床資料，了解GH瘤患者合并甲狀腺異常的疾病譜，并分析GH瘤合并甲狀腺疾病的相關(guān)危險(xiǎn)因素，以期為臨床規(guī)范診治GH瘤提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2015年1月－2021年3月于陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院就診且行甲狀腺超聲和功能檢查的垂體GH瘤患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)典型的垂體GH瘤臨床表現(xiàn)：眉弓外凸、下頜前突、鼻大唇厚、手足增大、多汗、關(guān)節(jié)疼痛等；(2)內(nèi)分泌診斷標(biāo)準(zhǔn)：隨機(jī)GH值≥2.5 ng/ml或75 g葡萄糖抑制生長激素試驗(yàn)中GH谷值(以下簡稱GH谷值)≥1.0 ng/ml或IGF-1水平高于同年齡同性別人群的正常值上限；(3)鞍區(qū)增強(qiáng)MRI示垂體瘤；(4)術(shù)后病理證實(shí)為GH瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往于外院接受過治療且已達(dá)到臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)；(2)就診期間未接受甲狀腺超聲檢查；(3)診斷GH瘤前已有甲狀腺疾病者。共納入133例患者，年齡44.7(18～70)歲，男60例(45.1%)，女73例(54.9%)，男女比例1:1.2，平均BMI 26.1 kg/m2，中位病程48個(gè)月。將133例GH瘤患者分為甲狀腺異常組(n=108)與甲狀腺正常組(n=25)。133例GH瘤患者中合并甲狀腺結(jié)節(jié)者95例。本研究獲陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)(2021-研第035-01)。

1.2 臨床資料收集 通過陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院臨床病例管理系統(tǒng)收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的133例GH瘤患者的臨床資料。(1)患者一般情況：年齡、性別、病程、身高、體重；(2)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)：隨機(jī)GH值、GH谷值、IGF-1、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、促甲狀腺激素(TSH)、游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲腺原氨酸(FT3)、甲狀腺素(T4)、三碘甲腺原氨酸(T3)、甲狀腺球蛋白(Tg)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUM)、尿酸(UA)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)；(3)甲狀腺彩超檢查指標(biāo)：甲狀腺左葉及右葉橫徑、甲狀腺結(jié)節(jié)個(gè)數(shù)、最大橫截面直徑及性質(zhì)等；(4)鞍區(qū)MRI增強(qiáng)檢查：除13例于外院行行鞍區(qū)MRI檢查外，95例甲狀腺異常及25例甲狀腺正常GH瘤患者均于本院行鞍區(qū)MRI檢查，檢查指標(biāo)包括垂體腺瘤大小、Knops分級(0～4級)、Hardly分級(0～4級)、蝶竇侵犯評分(0～3分)、海綿竇侵犯評分(0～3分)、鞍上侵犯評分等(0～3分)。計(jì)算體重指數(shù)(BMI)、甲狀腺體積及IGF-1指數(shù)[甲狀腺體積=13×(左葉橫徑+右葉橫徑)－15[12]，IGF-1指數(shù)=IGF-1/年齡相匹配的正常值上限[13]]。

1.3 判定標(biāo)準(zhǔn) (1)甲狀腺功能異常：TSH低于正常值下限，但FT4、FT3在正常參考值范圍內(nèi)為亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)；TSH低于正常值下限或在正常值范圍內(nèi)，但FT4和(或)FT3減低，且排除因嚴(yán)重疾病等導(dǎo)致的甲狀腺病態(tài)綜合征者為中樞性甲狀腺功能減退(簡稱中樞性甲減)[14]；TSH水平高于正常值上限，但FT4和(或)FT3減低者為原發(fā)性甲減。(2)甲狀腺腫：本院甲狀腺超聲檢查結(jié)果提示甲狀腺腫大者，判定為甲狀腺腫大(甲狀腺超聲檢查均由經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲科醫(yī)生進(jìn)行)；含有1個(gè)或1個(gè)以上甲狀腺結(jié)節(jié)者判定為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫，不含結(jié)節(jié)的甲狀腺腫判定為單純性甲狀腺腫。(3)單純甲狀腺結(jié)節(jié)：甲狀腺結(jié)節(jié)直徑＞5 mm且甲狀腺體積在正常范圍內(nèi)。(4)自身免疫性甲狀腺疾病：TPOAb值或TgAb值超出正常值范圍。

1.4 垂體GH瘤合并甲狀腺疾病的危險(xiǎn)因素分析為分析隨機(jī)GH值、GH谷值及IGF-1對甲狀腺體積及功能的影響，對GH谷值、隨機(jī)GH值分別采取中位數(shù)分組的方法，IGF-1值以IGF-1指數(shù)表示，采取平均數(shù)分組的方法進(jìn)行亞組分析。共131例患者同時(shí)行3種激素水平檢測，GH谷值、隨機(jī)GH值中位數(shù)分別為12.0 ng/ml、17.4 ng/ml，IGF-1指數(shù)平均值為2.52。將GH瘤患者的相關(guān)臨床指標(biāo)與甲狀腺體積及甲狀腺結(jié)節(jié)最大橫截面直徑進(jìn)行相關(guān)性分析；比較GH瘤合并甲狀腺疾病組與未合并甲狀腺疾病組患者的臨床特征及鞍區(qū)MRI參數(shù)情況，并篩選出相關(guān)的危險(xiǎn)因素。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M(Q1，Q3)表示，兩組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；變量間相關(guān)性分析采用多重線性回歸分析，危險(xiǎn)因素分析采用二元logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 垂體GH瘤合并甲狀腺異常的疾病譜情況本組133例GH瘤患者中，合并甲狀腺疾病者108例(81.2%)，其中男46例、女62例，年齡(45.1±12.2)歲，平均BMI為26.26 kg/m2；甲狀腺正常者25例(18.8%)，其中男14例、女11例，年齡(42.6±11.2)歲，平均BMI為25.48 kg/m2。133例患者按不同分類依據(jù)劃分如下。(1)按影像學(xué)分類：甲狀腺超聲影像學(xué)異常者100例(75.2%)，其中結(jié)節(jié)性甲狀腺腫大51例(38.3%)，單純甲狀腺結(jié)節(jié)44例(33.1%)，單純甲狀腺腫大5例(3.8%)；無甲狀腺超聲影像學(xué)異常者33例(24.8%)。(2)按甲狀腺功能分類：甲狀腺功能異常者34例(25.6%)，其中甲減21例(15.8%)[包括中樞性甲減20例(15.0%)、原發(fā)性甲減1例(0.8%)]，亞臨床甲亢11例(8.3%)，僅FT4/FT3異常者2例(1.5%)；甲狀腺功能正常者99例(74.4%)。(3)按甲狀腺病理分類：10例患者完善病理檢查，其中甲狀腺癌2例(1.5%)，良性甲狀腺結(jié)節(jié)8例(6.0%)；未行病理檢查者123例(92.5%)。(4)按疾病種類分類：自身免疫性甲狀腺疾病22例(16.5%)，甲狀腺免疫學(xué)指標(biāo)正常者111例(83.5%)。

95例GH瘤合并甲狀腺結(jié)節(jié)的患者中，男36例(37.9%)，女59例(62.1%)；67例為多發(fā)性結(jié)節(jié)，占70.5%；單純左葉和右葉結(jié)節(jié)發(fā)生率相近，分別為17例(17.9%)和19例(20.0%)，雙側(cè)多發(fā)性結(jié)節(jié)57例(60.0%)，峽部結(jié)節(jié)2例(2.1%)；以結(jié)節(jié)內(nèi)無鈣化及最大直徑＜1 cm者為主，分別為78例(82.1%)和62例(65.3%)，結(jié)節(jié)內(nèi)有鈣化及最大直徑＞1 cm者分別為17例(17.9%)及33例(34.7%)；結(jié)節(jié)邊緣規(guī)則84例(88.4%)，邊緣不規(guī)則2例(2.1%)，規(guī)則及不規(guī)則結(jié)節(jié)均有者9例(9.5%)；良性結(jié)節(jié)85例(89.5%)，8例(8.4%)超聲檢查可疑惡性，患者拒絕進(jìn)一步檢查確診，2例(2.1%)經(jīng)病理檢查確診為甲狀腺乳頭狀癌(表1)。

表1 95例垂體GH瘤合并甲狀腺結(jié)節(jié)患者的結(jié)節(jié)情況Tab.1 Condition of thyroid nodules in 95 patients with GHsecreting pituitary tumor

2.2 GH及IGF-1水平對甲狀腺體積、功能及其他生化指標(biāo)的影響 GH瘤患者甲狀腺體積及甲狀腺結(jié)節(jié)最大橫截面直徑隨GH谷值及IGF-1指數(shù)的升高而增大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而與隨機(jī)GH值無關(guān)；GH瘤患者年齡較大者隨機(jī)GH值較低，而IGF-1指數(shù)較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；男性患者IGF-1指數(shù)較女性高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.011)；IGF-1指數(shù)高的GH瘤患者FT4及T4較高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。GH谷值、隨機(jī)GH值及IGF-1指數(shù)高低組間病程、BMI、甲狀腺結(jié)節(jié)數(shù)目、FT3、T3、TSH、Tg值均未見明顯差異(表2)。

以性別、年齡、病程、BMI、GH谷值、隨機(jī)GH值、IGF-1、FT3、FT4、TSH、T3、T4及Tg為自變量，以GH瘤患者甲狀腺體積及甲狀腺結(jié)節(jié)最大橫截面直徑為因變量進(jìn)行多元線性回歸分析，結(jié)果顯示，甲狀腺體積與IGF-1、年齡、BMI、Tg呈正相關(guān)，而與TSH、T4值呈負(fù)相關(guān)(偏回歸系數(shù)分別為0.000、0.006、0.019、0.001、-0.144、-0.002，P＜0.05)；甲狀腺結(jié)節(jié)直徑僅與Tg、年齡呈正相關(guān)(偏回歸系數(shù)分別為0.004、0.017，P＜0.05)。

2.3 垂體GH瘤合并甲狀腺疾病的臨床特征及其危險(xiǎn)因素分析

2.3.1 臨床特征 甲狀腺異常組甲狀腺體積、GH谷值、鞍區(qū)MRI蝶竇侵犯評分高于甲狀腺正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；而兩組性別、年齡、BMI值、病程、隨機(jī)GH值、GH瘤體積、甲狀腺功能、肝腎功能、血脂等生化指標(biāo)，以及MRI檢查中病變形態(tài)是否規(guī)則、Hardly分級、Knops分級、海綿竇侵犯評分、鞍上生長評分、與正常垂體分界是否清楚等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表3)。

表3 垂體GH瘤患者甲狀腺異常組與甲狀腺正常組臨床特征、磁共振參數(shù)的比較Tab.3 Comparison of the clinical features and magnetic resonance parameters in GH-secreting pituitary tumor patients between thyroid disorder group and normal thyroid group

2.3.2 危險(xiǎn)因素分析 將GH瘤患者臨床資料及鞍區(qū)MRI檢查各項(xiàng)參數(shù)進(jìn)行二元logistic回歸分析，以α入=0.2分別篩選出自變量：BMI、高密度脂蛋白膽固醇、GH谷值、隨機(jī)GH值、蝶竇侵犯評分，并設(shè)因變量(合并甲狀腺疾病=1，不合并=0)，結(jié)果提示，GH谷值、蝶竇侵犯評分及超重(BMI為24～26 kg/m2)是GH瘤合并甲狀腺疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR值分別為11.450、5.022、6.576，P＜0.05，表4)。

表4 垂體GH瘤合并甲狀腺疾病的二元logistic回歸分析Tab.4 Binary logistic regression analysis of the risk factors for thyroid diseases in GH-secreting pituitary tumor patients

3 討 論

甲狀腺疾病是GH瘤最常見的并發(fā)癥之一，因其中的甲狀腺結(jié)節(jié)在GH瘤患者中檢出率高，且具有潛在惡性可能，故越來越受到臨床醫(yī)師的關(guān)注。既往關(guān)于GH瘤合并甲狀腺疾病譜的研究報(bào)道較少，且多僅關(guān)注甲狀腺形態(tài)異常，缺乏對甲狀腺功能異常的分析，不能深入揭示其疾病譜特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素。為此，本研究從甲狀腺形態(tài)和功能異常、自身免疫性甲狀腺疾病情況、危險(xiǎn)因素等方面對GH瘤合并甲狀腺疾病進(jìn)行分析，以期為臨床規(guī)范診治GH瘤提供參考。

本組133例GH瘤患者中合并甲狀腺疾病者占81.2%(108/133)，遠(yuǎn)高于一般人群，其發(fā)生率與國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[9,15-18]。GH瘤合并的甲狀腺疾病以甲狀腺結(jié)節(jié)及甲狀腺腫大為主，其中GH瘤患者甲狀腺結(jié)節(jié)的特點(diǎn)與一般人群甲狀腺結(jié)節(jié)的特點(diǎn)一致，均以多發(fā)性、無鈣化、邊緣規(guī)則及最大直徑＜1 cm者為主，不同的是，GH瘤患者多發(fā)性結(jié)節(jié)的比例高于一般人群(70.5%vs. 56.1%)，而無鈣化及直徑＜1 cm者比例略低于一般人群(分別為82.1%vs.90.3%，65.3%vs. 73.0%)[19]。垂體GH瘤合并甲狀腺癌的發(fā)生率在不同研究中波動較大，國外報(bào)道為1.2%～11.0%[11,20-22]，國內(nèi)楊涵等[9]報(bào)道其發(fā)生率為8.6%，均明顯高于一般人群的甲狀腺癌發(fā)生率[23]；本研究中其發(fā)生率為1.5%(2/133)，相對較低，但由于8例可疑惡性結(jié)節(jié)患者拒絕進(jìn)一步檢查，故甲狀腺癌比例可能高于1.5%。本研究中的甲狀腺癌病理類型均為甲狀腺乳頭狀癌，與既往報(bào)道GH瘤合并的甲狀腺癌以乳頭狀癌為主一致[20]。對2例甲狀腺癌和8例可疑惡性結(jié)節(jié)患者的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，與其他GH瘤患者比較，該10例患者性別差異較明顯，80%為女性，而GH瘤合并甲狀腺良性結(jié)節(jié)者中，女性僅占60%，因而在臨床診療過程中，更應(yīng)重視對女性甲狀腺結(jié)節(jié)患者的進(jìn)一步檢查。

本研究中，GH瘤患者IGF-1指數(shù)及GH谷值對甲狀腺體積及甲狀腺功能有明顯影響，尤其是IGF-1指數(shù)，而隨機(jī)GH值對甲狀腺形態(tài)及功能的影響并不明顯，提示IGF-1指數(shù)在GH瘤患者甲狀腺疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用，與既往研究一致[24]。

探討GH瘤合并甲狀腺疾病的危險(xiǎn)因素及預(yù)測因子有助于指導(dǎo)臨床診療工作，具有重要意義。與高路等[15]研究不同的是，本研究未證實(shí)年齡為其危險(xiǎn)因素，提示相較于年齡，臨床應(yīng)更重視GH水平，并盡早通過手術(shù)或藥物治療降低GH水平。本研究結(jié)果還提示超重為GH瘤合并甲狀腺疾病的危險(xiǎn)因素，控制超重GH瘤患者的體重可能減少甲狀腺疾病的發(fā)生，然而肥胖GH瘤患者合并甲狀腺疾病的風(fēng)險(xiǎn)卻未見明顯增高，其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。Lundin等[25]發(fā)現(xiàn)，垂體GH瘤更易向下侵犯蝶竇可能與分泌GH的細(xì)胞位于垂體的尾部及側(cè)面有關(guān)，本研究結(jié)果也提示鞍區(qū)MRI檢查中的蝶竇侵犯評分或許可成為GH瘤合并甲狀腺疾病的預(yù)測因子。

綜上所述，垂體GH瘤患者合并甲狀腺疾病的發(fā)生率較高，GH谷值是GH瘤合并甲狀腺疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，蝶竇侵犯評分或可成為其預(yù)測因子。GH瘤患者初診時(shí)，臨床醫(yī)師應(yīng)全面評估患者的甲狀腺功能，常規(guī)行甲狀腺超聲檢查，盡早降低GH水平，并定期進(jìn)行隨訪，尤其是對蝶竇侵犯評分≥2分的患者。本研究尚有一些不足之處：首先，本研究為單中心研究，數(shù)據(jù)可能存在一定偏倚；其次，未對全部可疑惡性甲狀腺結(jié)節(jié)者進(jìn)行穿刺活檢確定其良惡性；第三，未設(shè)置同年齡、性別、地區(qū)、碘營養(yǎng)相當(dāng)?shù)囊话闳巳哼M(jìn)行對照。未來應(yīng)進(jìn)一步完善研究設(shè)計(jì)，并組織多中心研究加以證實(shí)，以為GH瘤合并甲狀腺疾病的早期篩查和預(yù)測提供依據(jù)。