PCSK9抑制劑在血脂管理中的臨床研究與應(yīng)用進(jìn)展

王璽，楊俊杰，陳韻岱*

1解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853；2解放軍總醫(yī)院心血管病醫(yī)學(xué)部，北京 100048

《中國心血管健康與疾病報(bào)告2019》明確指出了我國心血管疾病防治工作面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，同時(shí)對(duì)心血管疾病危險(xiǎn)因素的管理、控制提出了更高要求[1]。隨著對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)認(rèn)識(shí)的逐漸深入，基于心血管疾病危險(xiǎn)因素的風(fēng)險(xiǎn)分層和管理策略不斷完善，但傳統(tǒng)藥物治療的有效性及其對(duì)遠(yuǎn)期主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACEs)的預(yù)防作用并未完全達(dá)到預(yù)期。以血脂管理為例，雖然反復(fù)強(qiáng)調(diào)嚴(yán)格控制低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)的臨床意義，但接受傳統(tǒng)降脂藥物治療后仍有部分ASCVD患者血脂管理未達(dá)標(biāo)或發(fā)生MACEs。2003年Abifadel等[2]發(fā)現(xiàn)了前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin9型(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)在血脂代謝中的作用，后續(xù)研究進(jìn)一步揭示了PCSK9與低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor，LDL-R)相互作用的機(jī)制[3]，這些研究均有力地推動(dòng)了PCSK9抑制劑的研發(fā)。目前，已有單克隆抗體類PCSK9抑制劑經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局(National Medical Products Administration，NMPA)批準(zhǔn)在中國上市。本文對(duì)PCSK9抑制劑的主要研發(fā)歷程、臨床療效、在特殊人群中的應(yīng)用及其對(duì)MACEs的保護(hù)作用進(jìn)行綜述，為其在臨床實(shí)踐中的進(jìn)一步應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 PCSK9抑制劑的Ⅰ期臨床研究

前期基礎(chǔ)研究證實(shí)PCSK9對(duì)于維持血脂穩(wěn)態(tài)具有重要意義，并支持PCSK9為降低LDL-C的新型藥物靶點(diǎn)[2-4]。隨著對(duì)PSCK9晶體結(jié)構(gòu)認(rèn)識(shí)的深入，PCSK9抑制劑的研發(fā)步入了新的階段[5]，相應(yīng)的單克隆抗體可通過與PCSK9結(jié)合而抑制其與LDL-R的結(jié)合，阻止PCSK9介導(dǎo)的LDL-R降解，使LDL-R重新循環(huán)至肝細(xì)胞表面，而結(jié)合LDL-C的LDL-R數(shù)量增加則有利于降低LDL-C水平。Chan等[6]將PCSK9抑制劑注射入小鼠和非人類靈長類動(dòng)物(猴)并取得了顯著效果。隨后，Ⅰa期臨床研究對(duì)健康受試者以劑量遞增的方案經(jīng)皮下注射或靜滴的方式給藥1次，Ⅰb期臨床研究則對(duì)接受他汀治療的高脂血癥患者以不同時(shí)間間隔給藥，結(jié)果初步體現(xiàn)了PCSK9抑制劑顯著降低LDL-C的臨床效果[7]。藥效動(dòng)力學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，PCSK9抑制劑在低濃度時(shí)通過與靶點(diǎn)的可飽和結(jié)合清除，在高濃度時(shí)通過非可飽和蛋白質(zhì)降解途徑清除，對(duì)肝腎功能無明顯影響；此外，140 mg/Q2W(140 mg，每2周1次)和420 mg/QM(420 mg，每月1次)兩種給藥方案降低LDL-C的效果相似，提示給藥時(shí)間間隔延長1倍需要增加3倍給藥劑量[8]。

2 PCSK9抑制劑的Ⅱ期和Ⅱ/Ⅲ期臨床研究

2.1 短期有效性和安全性 早期的Ⅱ期臨床研究以給藥12周后LDL-C降幅為首要研究終點(diǎn)，結(jié)果顯示PCSK9抑制劑可明顯降低LDL-C(至少40%)，為后續(xù)研究的開展及PCSK9抑制劑的臨床應(yīng)用奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)[9]。經(jīng)最大耐受劑量他汀治療后LDL-C仍未達(dá)標(biāo)的ASCVD極高危人群，接受PCSK9抑制劑治療12周后，超過90%的患者達(dá)到了既定的降脂目標(biāo)[10]。此外，對(duì)于PCSK9抑制劑聯(lián)合他汀治療的高脂血癥患者，在給予PCSK9抑制劑12周后LDL-C較基線水平至少下降了40%，且在達(dá)到有效性的同時(shí)保證了聯(lián)合用藥的安全性和耐受性[11]。GAUSS研究[12]針對(duì)他汀不耐受人群，同樣發(fā)現(xiàn)PCSK9抑制劑既能有效降低納入患者的LDL-C水平，還可顯著提高其對(duì)治療的耐受性。

PCSK9抑制劑應(yīng)用于亞洲人群同樣取得了令人矚目的研究成果。基于日本人群的YUKAWA研究[13]，對(duì)ASCVD極高危并接受他汀治療(無論是否聯(lián)合依折麥布)的高脂血癥患者聯(lián)合應(yīng)用12周PCSK9抑制劑，研究組較安慰劑組LDL-C水平的降幅高達(dá)65%，且超過96%的受試者LDL-C水平降至1.8 mmol/L以下，僅4例因不良反應(yīng)而停止相關(guān)治療。

在PCSK9抑制劑相關(guān)的臨床研究中，一般將不良反應(yīng)判定為：上呼吸道感染、流感、胃腸炎、鼻咽炎、惡心、肌肉骨骼疼痛，注射部位的反應(yīng)，認(rèn)知功能改變，肌酸激酶升高超過5倍或10倍基線值，肝酶升高超過3倍基線值，PCSK9抗體的結(jié)合和中和等[14]。無論是上述Ⅱ期臨床研究，還是后面將提及的其余臨床研究，幾乎均未報(bào)告與PCSK9抑制劑相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，且已出現(xiàn)的不良反應(yīng)在研究組與對(duì)照組中的發(fā)生情況差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 長期有效性和安全性 OSLER研究[15]結(jié)果顯示，將PCSK9抑制劑治療周期由12周延長至52周仍安全有效，該研究共納入1104例高脂血癥患者，凡繼續(xù)接受PCSK9抑制劑治療者，用藥期間LDL-C水平降幅依舊維持在50%左右，而未繼續(xù)接受治療者，其LDL-C水平最終恢復(fù)到基線水平。對(duì)于其他非首要干預(yù)靶點(diǎn)，PCSK9抑制劑組的非高密度脂蛋白膽固醇(non-high density lipoprotein cholesterol，N-HDL-C)、三酰甘油(triglyceride，TG)、脂蛋白(a)[lipoprotein(a)，Lp(a)]水平均出現(xiàn)不同程度的下降，且高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)水平也有所上升。OSLER-1研究[16]發(fā)布了迄今為止PCSK9抑制劑治療周期最長的臨床研究結(jié)果，在長達(dá)5年的時(shí)間里，PSCK9抑制劑對(duì)于高脂血癥患者表現(xiàn)出持久的有效性和良好的耐受性，為此類新型降脂藥物的長期應(yīng)用提供了有益證據(jù)。

基于日本人群的一項(xiàng)開放標(biāo)簽研究結(jié)果顯示，納入患者接受PCSK9抑制劑治療1年后LDL-C的降幅可達(dá)65%以上[17]。進(jìn)一步延長隨訪時(shí)間至3～5年，Hirayama等[18]發(fā)現(xiàn)，納入患者接受PCSK9抑制劑治療后LDL-C水平的降幅仍穩(wěn)定維持在60%左右，且總體安全性與耐受性較1年時(shí)無明顯改變。上述有關(guān)長期有效性和安全性的臨床研究證據(jù)支持了PSCK9抑制劑可以進(jìn)行更大樣本量的Ⅲ期臨床研究。

3 PCSK9抑制劑的Ⅲ期臨床研究

3.1 單藥治療與聯(lián)合用藥的治療效果及安全性他汀類藥物是降低LDL-C的基石，其他種類的降脂藥物必須在他汀類藥物的基礎(chǔ)上發(fā)揮作用或僅在他汀類藥物不耐受的少數(shù)情況下適用。在Ⅲ期臨床研究階段，MENDEL-2研究[19]發(fā)現(xiàn)，PCSK9抑制劑單藥治療12周是有效、安全的，而在聯(lián)合用藥方面，LAPLACE-2研究[20]發(fā)現(xiàn)，以不同劑量的阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀作為基礎(chǔ)藥物經(jīng)4周穩(wěn)定降脂治療后，再經(jīng)隨機(jī)分組給予PCSK9抑制劑、依折麥布或安慰劑，在基線LDL-C接近的情況下，12周后聯(lián)合PCSK9抑制劑組LDL-C明顯下降且安全可耐受。對(duì)于穩(wěn)定型冠心病患者而言，無論接受高強(qiáng)度或次高強(qiáng)度他汀治療，且無論基線LDL-C是否＜700 mg/L，PCSK9抑制劑均可繼續(xù)穩(wěn)定降低LDL-C水平，并帶來顯著的MACEs事件獲益[11]。此外，一項(xiàng)涉及25 000余例患者的大樣本研究再次證實(shí)了PCSK9抑制劑的用藥安全性，在中位隨訪2.2年的時(shí)間內(nèi)，PCSK9抑制劑較安慰劑降低LDL-C至極低水平不會(huì)帶來嚴(yán)重不良反應(yīng)，也不會(huì)導(dǎo)致肝功能異常、肌酸激酶升高、認(rèn)知功能改變，以及新發(fā)糖尿病、出血性卒中、非心源性死亡等風(fēng)險(xiǎn)升高[21]。

3.2 在他汀不耐受患者中的應(yīng)用 他汀不耐受定義為：因難以忍受的肌肉疼痛或肌病，不能耐受任何劑量的至少一種他汀類藥物或不能耐受低劑量他汀基礎(chǔ)上的任何劑量增加，且停藥后癥狀改善或緩解[12]。他汀類藥物相關(guān)的肌肉不良反應(yīng)是造成部分患者他汀治療依從性低甚至中斷治療的重要原因。GAUSS-2研究[22]納入未接受或僅接受低劑量他汀治療且LDL-C水平未達(dá)標(biāo)的患者，經(jīng)PCSK9抑制劑治療12周后LDL-C水平較基線下降55%左右，肌肉不良反應(yīng)發(fā)生率(12%)也低于依折麥布組(23%)。GAUSS-3研究[23]則在嚴(yán)格的藥物交互和藥物洗脫階段后將納入患者隨機(jī)分為PCSK9抑制劑組與依折麥布組，經(jīng)24周治療后兩組出現(xiàn)肌肉癥狀的比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(20.7%vs. 28.8%)。Cho等[24]對(duì)382例他汀不耐受患者進(jìn)行了2年的跟蹤調(diào)查后證實(shí)，在有效降低LDL-C水平的前提下，PCSK9抑制劑的肌肉不良反應(yīng)發(fā)生率不高于依折麥布和安慰劑。

3.3 在糖尿病患者中的應(yīng)用及新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)一方面糖尿病患者需要更加嚴(yán)格控制LDL-C水平確保達(dá)標(biāo)，但實(shí)際LDL-C達(dá)標(biāo)率仍不容樂觀；另一方面既往部分研究發(fā)現(xiàn)，接受他汀類藥物治療后有新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)[25]，但目前其機(jī)制尚未明確。因此，PCSK9抑制劑對(duì)于糖尿病患者的血脂管理能否達(dá)到預(yù)期效果，是否同樣會(huì)造成新發(fā)糖尿病，均需進(jìn)一步積累臨床研究證據(jù)。

DESCARTES研究[26]根據(jù)患者基線血糖及糖尿病患病情況，將納入患者分為2型糖尿病、空腹血糖受損、代謝綜合征以及無以上情況者，經(jīng)52周的研究周期，在優(yōu)化降脂治療的基礎(chǔ)上所有接受PCSK9抑制劑的患者LDL-C水平均較相應(yīng)的安慰劑組明顯降低，且血糖、糖化血紅蛋白、胰島素、C肽水平較基線均無明顯改變，PCSK9抑制劑組新發(fā)糖尿病與安慰劑組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(5.6%vs.6.6%)。另一項(xiàng)開放標(biāo)簽研究結(jié)果也顯示，PCSK9抑制劑不會(huì)造成血糖升高及新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)[27]。BANTING研究[28]和BERSON研究[29]也證實(shí)了PCSK9抑制劑在糖尿病患者中應(yīng)用的有效性和安全性。BERSON研究亞組中，中國2型糖尿病合并高脂血癥或混合型高脂血癥患者的分析結(jié)果顯示，在阿托伐他汀降脂治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合PCSK9抑制劑對(duì)糖尿病患者的血脂管理可帶來極大獲益，且對(duì)患者血糖管理并無干擾[30]。此外，Sabatine等[31]發(fā)布的來自FOURIER研究的數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明，糖尿病患者應(yīng)用PCSK9抑制劑可有效降低MACEs事件風(fēng)險(xiǎn)。

3.4 對(duì)認(rèn)知功能的潛在影響 大腦中的膽固醇由膠質(zhì)細(xì)胞局部合成并以脂蛋白的形式分泌，鑒于膽固醇在突觸形成及其功能實(shí)現(xiàn)中的重要性，降脂藥物對(duì)認(rèn)知功能的潛在影響值得關(guān)注，尤其是能夠穿越血腦屏障的親脂性他汀類藥物?；谝恍┬颖竞投唐诘呐R床研究，2012年美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)發(fā)布了他汀類藥物潛在影響認(rèn)知功能的警告，但目前仍欠缺大規(guī)模臨床研究證據(jù)。盡管如此，因PCSK9抑制劑可顯著降低LDL-C水平，其對(duì)認(rèn)知功能的潛在影響需要引起足夠的重視[32]。

EBBINGHAUS研究[33]結(jié)果顯示，受試者在他汀治療的基礎(chǔ)上經(jīng)中位隨訪19個(gè)月后，并未發(fā)現(xiàn)PCSK9抑制劑引起明顯的認(rèn)知功能改變。另一項(xiàng)更大樣本量、中位隨訪2.2年的調(diào)查結(jié)果同樣未發(fā)現(xiàn)PCSK9抑制劑聯(lián)合可耐受最大劑量他汀會(huì)帶來認(rèn)知功能的下降，即使LDL-C水平下降到200 mg/L以下[34]。

4 PCSK9抑制劑在特殊人群中的應(yīng)用

4.1 家族性高膽固醇血癥(familial hy percholesterolemia，F(xiàn)H) FH患者的基因突變會(huì)造成LDL-R功能下調(diào)，減弱LDL-C與LDL-R之間的相互作用，減少LDL-R的循環(huán)，導(dǎo)致其LDL-C水平很高且傳統(tǒng)降脂藥物治療效果欠佳。對(duì)于雜合子家族性高膽固醇血癥(heterozygous familial hypercholesterolemia，HeFH)患者，LDL-R的殘余功能尚可使PCSK9抑制劑發(fā)揮作用，而在發(fā)病率更低的純合子家族性高膽固醇血癥(homozygous familial hypercholesterolemia，HoFH)患者中，PCSK9抑制劑發(fā)揮作用的能力取決于基因突變的種類及患者自身上調(diào)相應(yīng)受體的能力[35]。多項(xiàng)Ⅱ期臨床研究也針對(duì)FH患者發(fā)布了相應(yīng)的研究結(jié)果。

對(duì)于成年HeFH患者，PCSK9抑制劑可達(dá)到良好的降LDL-C效果。RUTHERFORD研究[36]結(jié)果表明，應(yīng)用大劑量他汀聯(lián)合PCSK9抑制劑(無論是否聯(lián)合依折麥布)，12周后能有效降低HeFH患者LDL-C水平至少40%，且安全性、耐受性良好，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。后續(xù)RUTHERFORD-2研究(Ⅲ期臨床研究)[37]則顯示，HeFH患者應(yīng)用PCSK9抑制劑后LDL-C降幅甚至可達(dá)60%。Hovingh等[38]的研究則進(jìn)一步證實(shí)了HeFH患者長期(48周)應(yīng)用PCSK9抑制劑的有效性、安全性和耐受性。此外，針對(duì)未成年HeFH患者的HAUSER-RCT研究也在進(jìn)行中[39]。

對(duì)于HoFH患者，因其LDL-R功能嚴(yán)重下降，導(dǎo)致LDL-C水平嚴(yán)重升高且對(duì)傳統(tǒng)降脂藥物治療反應(yīng)極差。Stein等[40]曾對(duì)8例HoFH患者行基因型檢測并給予PCSK9抑制劑皮下注射，發(fā)現(xiàn)受體功能缺陷者其LDL-C僅下降20%左右，而受體無功能者則未觀察到LDL-C水平的明顯改變。TESLA PART B研究(Ⅲ期臨床研究)[14]納入多中心來源的50例HoFH患者(未納入受體無功能的HoFH患者)，在為期12周的研究周期內(nèi)，接受PCSK9抑制劑治療后不同基因突變型患者的LDL-C降幅波動(dòng)在10%～30%。此外，TAUSSIG研究[41]結(jié)果顯示，PCSK9抑制劑治療與血液成分單采治療對(duì)HoFH患者的LDL-C水平降低作用差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(12周：P=0.38，48周：P=0.09)。

4.2 ASCVD患者合并Lp(a)水平升高 PCSK9抑制劑較傳統(tǒng)降脂藥物對(duì)于Lp(a)具有更明顯的治療效果。Lp(a)是一類特殊的脂蛋白膽固醇，由載脂蛋白(a)[apolipoprotein(a)，apo(a)]和類LDL顆粒的載脂蛋白B(apolipoproteinB，apoB)部分共價(jià)連接而成。目前的流行病學(xué)和基因組學(xué)研究證據(jù)顯示，Lp(a)是促進(jìn)ASCVD發(fā)生發(fā)展并導(dǎo)致遠(yuǎn)期MACEs的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[42]。在LDL-C、N-HDL-C等主要血脂干預(yù)靶點(diǎn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步測定Lp(a)有助于完善ASCVD風(fēng)險(xiǎn)重分層[42]。傳統(tǒng)降脂藥物治療對(duì)于降低Lp(a)收效甚微，甚至可造成Lp(a)水平小幅升高，因此，亟需一種新的治療方式以改變Lp(a)的治療現(xiàn)狀。

對(duì)15項(xiàng)Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究的薈萃分析結(jié)果顯示，接受PCSK9抑制劑治療12周后Lp(a)平均降低20%～38%，且納入患者接受長期治療后效果仍顯著[43]。對(duì)FOURIER研究數(shù)據(jù)進(jìn)行深入挖掘后發(fā)現(xiàn)，PCSK9抑制劑治療48周可有效降低Lp(a)達(dá)26.9%，在中位隨訪2.2年的時(shí)間內(nèi)，Lp(a)降低有助于降低遠(yuǎn)期MACEs發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[44]。但考慮到人群中的Lp(a)呈偏態(tài)分布，PCSK9抑制劑約30%的有效降幅能否改善Lp(a)極高水平人群的遠(yuǎn)期預(yù)后尚需進(jìn)一步研究。

5 PCSK9抑制劑的MACEs保護(hù)作用

大量研究已證實(shí)降低LDL-C帶來的遠(yuǎn)期臨床獲益，LDL-C每降低1 mmol/L，發(fā)生MACEs的總體風(fēng)險(xiǎn)可降低22%[45]。但即使聯(lián)合應(yīng)用他汀類藥物和依折麥布控制血脂達(dá)標(biāo)，7年時(shí)MACEs發(fā)生率仍超過70%，因此，對(duì)于ASCVD極高?；颊邅碚f有必要進(jìn)一步加強(qiáng)降脂治療以減少遠(yuǎn)期MACEs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[46]。

應(yīng)用PCSK9抑制劑有效降低LDL-C水平會(huì)帶來顯著的臨床獲益，F(xiàn)OURIER研究[47]共納入27 564例ASCVD患者，且接受他汀治療后LDL-C≥1.8 mmol/L，然后將受試者以1:1的比例隨機(jī)分為PCSK9抑制劑組與安慰劑組。該研究主要研究終點(diǎn)為心源性死亡、心肌梗死、卒中、因不穩(wěn)定型心絞痛住院、再血管化治療的復(fù)合研究終點(diǎn)，次要研究終點(diǎn)為心源性死亡、心肌梗死、卒中的復(fù)合研究終點(diǎn)。經(jīng)中位隨訪2.2年，結(jié)果顯示，PCSK9抑制劑較安慰劑可明顯降低主要研究終點(diǎn)(9.8%vs. 11.3%，HR=0.85，95%CI 0.79～0.92，P＜0.001)和次要研究終點(diǎn)(5.9%vs. 7.4%，HR=0.80，95%CI 0.73～0.88，P＜0.001)風(fēng)險(xiǎn)；PSCK9抑制劑較安慰劑的主要研究終點(diǎn)事件累積發(fā)生率(1年：5.3%vs.6.0%；2年：9.1%vs. 10.7%；3年：12.6%vs. 14.6%；log-rankP＜0.001)和次要研究終點(diǎn)事件累積發(fā)生率(1年：3.1%vs. 3.7%；2年：5.5%vs. 6.8%；3年：7.9%vs. 9.9%；log-rankP＜0.001)均明顯降低。

對(duì)于心肌梗死患者，因其存在再發(fā)MACEs的高風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)當(dāng)更嚴(yán)格地進(jìn)行血脂管理。Gencer等[48]的研究結(jié)果顯示，PCSK9抑制劑可減少近期(既往12個(gè)月內(nèi))心肌梗死患者發(fā)生主要及次要研究終點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)[分別為19%(HR=0.81，95%CI 0.70～0.93)和25%(HR=0.75，95%CI 0.62～0.91)]；對(duì)于既往(超過12個(gè)月)的心肌梗死患者，其風(fēng)險(xiǎn)分別降低約8%(HR=0.92，95%CI 0.84～1.01)和15%(HR=0.85，95%CI 0.76～0.96)。此外，PCSK9抑制劑還可降低斑塊破裂相關(guān)的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)，但不會(huì)降低2型心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)[49]。

6 PCSK9抑制劑在血脂管理指南的最新推薦

隨著臨床研究證據(jù)的逐漸積累，臨床指南對(duì)于ASCVD患者的風(fēng)險(xiǎn)分層和精細(xì)化管理也日趨完善，PCSK9抑制劑作為新型強(qiáng)效降脂藥物在各大指南中的重要地位逐漸突顯。

2018年AHA發(fā)布的血脂管理指南對(duì)于PCSK9抑制劑的推薦為：(1)年齡40～75歲、基線LDL-C≥2200 mg/L、應(yīng)用最大耐受劑量他汀及依折麥布后LDL-C仍≥1300 mg/L人群的一級(jí)預(yù)防(Ⅱb/C)；(2)針對(duì)ASCVD極高危風(fēng)險(xiǎn)患者的二級(jí)預(yù)防(Ⅱa)，對(duì)于非極高危ASCVD患者則不建議應(yīng)用PCSK9抑制劑；(3)應(yīng)用最大耐受劑量他汀和依折麥布后LDL-C≥1000 mg/L的HeFH患者(Ⅱb)；(4)患糖尿病但無臨床ASCVD表現(xiàn)的患者不建議應(yīng)用PCSK9抑制劑[50]。

2019年ESC發(fā)布的血脂管理指南作出如下建議：(1)對(duì)他汀不耐受的替代治療(Ⅱa/C)；(2)以下情況的補(bǔ)充治療：一級(jí)預(yù)防(除FH)人群(Ⅱb)，二級(jí)預(yù)防人群及高危患者最大耐受劑量他汀與依折麥布治療后LDL-C仍未達(dá)標(biāo)(Ⅰ/A)，合并ASCVD或伴有另外一項(xiàng)主要危險(xiǎn)因素的極高危FH人群或最大劑量他汀聯(lián)合依折麥布治療后LDL-C仍未達(dá)標(biāo)(Ⅰ/C)，聯(lián)合依折麥布(Ⅱb/C)，急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者經(jīng)最大耐受劑量他汀聯(lián)合依折麥布治療4～6周后LDL-C水平仍未達(dá)標(biāo)者[50]。

現(xiàn)階段，我國ASCVD患者血脂管理形勢不容樂觀，有數(shù)據(jù)顯示，接受降脂治療后LDL-C達(dá)標(biāo)率不足1/3[51]，即便是接受高強(qiáng)度或最大耐受劑量的他汀治療，仍有超過60%的ACS患者LDL-C水平未達(dá)標(biāo)[52]。在2016年中國成人血脂異常防治指南的基礎(chǔ)上，2019中國膽固醇教育計(jì)劃(China Cholesterol Education Program，CCEP)專家建議和2020中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)(Chinese Society of Cardiology，CSC)專家共識(shí)進(jìn)一步對(duì)ASCVD患者強(qiáng)化風(fēng)險(xiǎn)分層并給出了相應(yīng)的降脂治療方案[53-54]，建議極高?；颊週DL-C＜1.4 mmol/L或較基線降幅＞50%，如果他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療4～6周后LDL-C水平仍不能達(dá)標(biāo)，則建議加用PCSK9抑制劑，對(duì)于預(yù)估不能達(dá)標(biāo)者也可直接啟用他汀聯(lián)合PCSK9抑制劑治療。

7 總結(jié)與展望

綜上所述，PCSK9抑制劑可有效降低LDL-C水平，促進(jìn)ASCVD患者血脂管理達(dá)標(biāo)，在多類人群的臨床應(yīng)用研究中展示出良好的有效性、安全性和耐受性，并可有效降低遠(yuǎn)期MACEs事件風(fēng)險(xiǎn)，為患者帶來積極的臨床獲益。因此，PCSK9抑制劑對(duì)穩(wěn)定高危斑塊、延緩斑塊進(jìn)展甚至逆轉(zhuǎn)斑塊的臨床價(jià)值值得進(jìn)一步研究。隨著ASCVD患者接受更精準(zhǔn)的風(fēng)險(xiǎn)分層和更嚴(yán)格的血脂管理，PCSK9抑制劑在未來的臨床應(yīng)用中有望進(jìn)一步發(fā)揮作用。