鎮(zhèn)痛藥物對重癥患者急性胃腸損傷的影響研究進展

閆云，陳宇，張西京

空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科/麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)科，西安 710000

胃腸道功能障礙與重癥監(jiān)護室(intensive care unit，ICU)患者的預(yù)后密切相關(guān)，但對于胃腸道功能障礙存在諸多不同定義，給科學(xué)研究及臨床決策帶來很大不便[1-2]。歐洲危重病醫(yī)學(xué)會(European Society of Intensive Care Medicine，ESICM)基于胃腸道病理生理機制及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，提出了急性胃腸損傷(acute gastrointestinal injury，AGI)的概念以描述ICU患者的胃腸道功能障礙[1]。AGI是指ICU患者因其急性疾病而導(dǎo)致的胃腸道功能障礙，按嚴重程度可分為4級[1]。AGI分級與ICU患者的臨床結(jié)局密切相關(guān)，是其死亡的獨立危險因素之一[3]。在新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)患者中，AGI的發(fā)生率高達86.7%，AGI分級越高，胃腸道損傷越嚴重，更容易進展為膿毒性休克，導(dǎo)致ICU停留時間及住院時間延長，病死率增高[4]。鎮(zhèn)痛藥物的使用是影響胃腸道功能的重要因素，因此對于鎮(zhèn)痛藥物的選擇，應(yīng)做到在滿足鎮(zhèn)痛需求的同時對胃腸道功能影響較小，以防止高風險患者發(fā)生AGI。本文以阿片類鎮(zhèn)痛藥物為核心，對AGI的發(fā)病機制及阿片類藥物對ICU患者胃腸道功能影響的相關(guān)研究進行綜述。

1 ICU鎮(zhèn)痛藥物選擇

鎮(zhèn)痛是ICU管理的重要組成部分。50%～80%的ICU患者經(jīng)歷過中、重度疼痛[5-6]。ICU中引起疼痛的原因很多，包括疾病本身、有創(chuàng)操作(如動脈靜脈穿刺)、日常護理操作等，同時，睡眠剝奪及無法交流等因素也會加重疼痛[6-7]。疼痛可對多個臟器產(chǎn)生不良影響，適當?shù)逆?zhèn)痛管理可改善患者預(yù)后，但鎮(zhèn)痛藥的使用也可影響患者的胃腸道功能，尤其是ICU患者。

目前針對ICU疼痛常采用多模式鎮(zhèn)痛管理方案，包括藥物干預(yù)及非藥物干預(yù)[8]。藥物治療主要包括阿片類藥物及非阿片類輔助藥物，如對乙酰氨基酚、非甾體抗炎藥等[9]。對乙酰氨基酚是臨床上常用的非阿片類藥物，但存在肝損害、降低顱內(nèi)灌注壓等不良反應(yīng)[6]，而且其對ICU患者的安全性及有效性尚無充足證據(jù)，指南對其推薦也是基于低質(zhì)量證據(jù)[10]。非甾體抗炎藥是臨床常用的可有效治療癌性疼痛及非癌性疼痛的非阿片類藥物[10-11]，但其最明顯的不良反應(yīng)即為對胃腸道的影響，包括惡心、厭食、腹痛，甚至潰瘍、穿孔及出血，可加重或直接導(dǎo)致AGI的發(fā)生，以非選擇性環(huán)氧化酶(COX)抑制劑最嚴重。除造成胃腸道損傷及心血管事件外，非甾體抗炎藥還可抑制血小板聚集、增加腦室出血風險。上述不良反應(yīng)限制了其在ICU的使用[12-13]。因此，大多數(shù)ICU的鎮(zhèn)痛藥仍以阿片類藥物為主，但其使用也可影響胃腸道功能[10]。本文主要簡述阿片類藥物對ICU患者胃腸道功能的影響。

2 ICU患者AGI的發(fā)生機制

正常胃腸道功能取決于腸道屏障包括機械屏障、免疫屏障、化學(xué)屏障、生物屏障的完整性以及協(xié)調(diào)的胃腸道動力。ICU患者的原發(fā)疾病以及在ICU接受的各種治療均可不同程度地影響患者胃腸道屏障的完整性及胃腸道動力，甚至最終引起腸缺血、胃腸道穿孔、消化道出血、腹腔間隔室綜合征等危及生命的嚴重事件。

2.1 胃腸道屏障完整性被破壞 嚴重創(chuàng)傷、膿毒癥、休克等造成的應(yīng)激反應(yīng)均可破壞腸道內(nèi)皮細胞，增加腸道通透性，進而引起AGI。發(fā)生膿毒癥時，升高的細胞因子如白細胞介素(interleukin，IL)-6、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)-α等可通過降低claudin 2、claudin 5、occludin及胞質(zhì)緊密粘連蛋白(zonula occludens-1，ZO-1)的表達導(dǎo)致細胞間緊密連接缺失，引起胃腸道機械屏障破壞。肌球蛋白輕鏈激酶激活可增加IL-6、TNF-α及IL-1β的水平，并可通過促進肌球蛋白輕鏈的磷酸化增加細胞旁連接的通透性。腸道通透性增加可通過正反饋進一步加劇全身炎癥反應(yīng)。膿毒癥期間細胞因子水平的升高也可抑制腸道細胞再生，并以Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)依賴的方式促進腸道細胞凋亡。嚴重創(chuàng)傷、休克等均可造成內(nèi)臟低灌注，引起腸道內(nèi)皮細胞發(fā)生凋亡，破壞腸道屏障，促進細胞因子及自由基的產(chǎn)生及釋放，進一步加重消化道損傷，從而形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致膿毒癥、膿毒性休克及多器官功能障礙[14-15]。

此外，細胞因子也可破壞腸道化學(xué)屏障，減少腸道黏液層厚度及管腔覆蓋面積[16]。胃腸道黏液層在胃腸道損傷后的修復(fù)及再生中起重要作用，對維持胃腸道屏障的完整性具有重要意義。上皮來源的免疫球蛋白A(IgA)參與了黏膜屏障的形成，腸道樹突狀細胞等作為抗原提呈細胞的感受體，發(fā)揮了局部免疫作用[17]。早期腸內(nèi)營養(yǎng)可保護胃腸道的免疫功能，而長期饑餓會導(dǎo)致促炎因子改變及細菌過度生長[18]。正常的腸道細菌在維持腸道黏膜屏障方面起著至關(guān)重要的作用。腸道菌群與疾病的嚴重程度有關(guān)。重癥患者的腸道菌群密度及多樣性在危重癥疾病發(fā)生的幾小時內(nèi)就會發(fā)生改變[19]。腸道微生物群具有免疫調(diào)節(jié)特性，抗生素以及ICU中的其他常用藥物均可干擾腸道微生物群[20]。重癥患者腸道菌群分布及密度嚴重受損的原因包括機體所處環(huán)境、基因表達的改變、藥物、營養(yǎng)物質(zhì)及給予營養(yǎng)的途徑等[21-22]。危重疾病也會導(dǎo)致微生物群之間的平衡被破壞，導(dǎo)致病原菌占優(yōu)勢、毒力及抗藥性增強等改變[23]。

2.2 胃腸道動力失衡 大多重癥疾病可造成胃腸道動力障礙，如腹部手術(shù)、膿毒癥等。AGI的多數(shù)癥狀及體征與胃腸道動力障礙密切相關(guān)。腹部手術(shù)可造成不同部位的胃腸道動力障礙。上消化道手術(shù)術(shù)后，易發(fā)生食管括約肌功能障礙[24]。結(jié)直腸手術(shù)術(shù)后，吻合口漏發(fā)生率達3%，是最嚴重的術(shù)后并發(fā)癥[25]。對于外科術(shù)后患者而言，圍手術(shù)期液體輸入量與術(shù)中失血量是術(shù)后麻痹性腸梗阻及胃腸道功能恢復(fù)的獨立影響因素[26-27]。給健康小鼠輸注膿毒癥小鼠的腸道淋巴液，可導(dǎo)致其胃動力降低57%，腸道動力降低21%[28]。與此同時，腸源性炎性因子如TNF-α可直接抑制腸道平滑肌收縮，并激活抑制性神經(jīng)元通路，減弱胃腸道動力。此外，腸道激素也參與了胃腸道動力的調(diào)節(jié)。

59%的急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)患者伴有腸道屏障損傷，腸道黏膜通透性增加[29]。AP患者同樣存在胃腸道動力異常，包括胃排空受損及腸道轉(zhuǎn)運時間延長。AP患者的AGI分級可用作其病死率的預(yù)測因素[30]。此外，有研究對6例危重患者的結(jié)腸進行活檢發(fā)現(xiàn)，重癥患者的黏膜厚度降低且Cajal間質(zhì)細胞(interstitial cells of Cajal，ICC)顯著減少，表明危重疾病可引起ICC減少且這一改變與胃腸道動力異常相關(guān)。膿毒癥也可造成肌間神經(jīng)叢ICC凋亡。ICC丟失與一氧化氮合酶的降低有關(guān)，高水平的炎性因子也可減少一氧化氮合酶及ICC[31]。腸道水腫引起的細胞骨架改變參與了腸道動力障礙的發(fā)生，腸道水腫本身也可通過造成內(nèi)毒素血癥損害腸道動力。

3 阿片類藥物對AGI的影響

3.1 阿片類藥物引起AGI的機制 鎮(zhèn)痛是ICU管理的重要組成部分，適當?shù)逆?zhèn)痛可改善患者預(yù)后，但鎮(zhèn)痛藥物的使用同樣是影響AGI的重要因素。ICU患者的胃腸道易受損，因此其鎮(zhèn)痛藥物的選擇至關(guān)重要。阿片類藥物是最常用的治療中、重度疼痛的藥物，但可通過影響胃腸道動力及腸道屏障的完整性來影響AGI。阿片受體廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周及腸道神經(jīng)系統(tǒng)，主要包括μ受體、δ受體、κ受體[32]。抑制腸道神經(jīng)元興奮性及神經(jīng)遞質(zhì)釋放是阿片類藥物調(diào)節(jié)胃腸道功能的主要方式。不同類型的阿片受體可對胃腸道功能產(chǎn)生不同程度的影響。阿片受體主要分布在腸道肌間神經(jīng)元及黏膜下神經(jīng)元。μ受體激動劑與δ受體激動劑均可抑制乙酰膽堿及血管活性腸肽，減少Cl-釋放及滲透性水運動；抑制神經(jīng)肌肉傳遞，增加括約肌張力，減弱推動性收縮；還可抑制ICC，破壞腸道推動性收縮模式，影響腸道動力。κ受體激動劑通過抑制膽堿能及非膽堿能興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，抑制腸道平滑肌收縮，但特異性敲除κ受體激動劑對這一收縮作用并無明顯影響[33-34]。阿片受體激動劑通過調(diào)節(jié)腸道神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)以及腸道神經(jīng)元的興奮性，抑制胃腸道推動性收縮，增加括約肌張力，延緩胃排空，增加腸道轉(zhuǎn)運時間。胃腸道動力受抑制也可造成腸道水電解質(zhì)吸收增加、致病菌過度增殖，影響腸道菌群多樣性，增加胃腸道感染的發(fā)生風險，進一步破壞胃腸道屏障，加重AGI。

3.2 阿片類藥物對胃腸道動力的影響 阿片類藥物通過阿片受體介導(dǎo)其對胃腸道動力的抑制，其中μ受體發(fā)揮主要作用。嗎啡是經(jīng)典的純μ受體激動劑，可引起胃動力協(xié)調(diào)性異常[35]。一項對比嗎啡聯(lián)合咪達唑侖與單用丙泊酚對重癥患者鎮(zhèn)靜效果的研究發(fā)現(xiàn)，嗎啡聯(lián)合咪達唑侖延長胃排空的時間是單用丙泊酚的2倍[36]。胃排空延遲可嚴重影響胃殘余量，大量胃內(nèi)容物殘余是造成腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受的重要原因[37]。但關(guān)于嗎啡對ICU患者胃腸道功能影響的研究結(jié)果并不一致。有研究表明，嗎啡可增加ICU患者發(fā)生便秘的風險；但也有研究提出阿片類藥物的使用并不是ICU患者便秘的危險因素，且外周阿片受體拮抗劑甲基納曲酮并未降低ICU患者的便秘發(fā)生率[38-39]。瑞芬太尼是超短效μ受體激動劑，研究表明其可引起食管動力障礙，麻醉中使用瑞芬太尼可增加誤吸的發(fā)生風險[40-42]。在一項比較圍手術(shù)期胸段硬膜外鎮(zhèn)痛與術(shù)后使用舒芬太尼進行自控靜脈鎮(zhèn)痛對胰腺術(shù)后患者疼痛控制效果的試驗中發(fā)現(xiàn)，兩組術(shù)后30 d內(nèi)胰瘺、膽汁滲漏、胃排空延遲、胃腸道出血及術(shù)后腸梗阻的發(fā)生情況無統(tǒng)計學(xué)差異[43]。同時有研究表明，術(shù)中及術(shù)后使用阿片類藥物對麻痹性腸梗阻及胃腸道功能的恢復(fù)無明顯影響[27]。

κ受體激動劑對胃腸道的抑制作用遠弱于μ受體激動劑[34]。納布啡屬于阿片受體激動拮抗藥物，主要通過激動κ受體、部分拮抗μ受體發(fā)揮藥理作用。納布啡能通過激活κ受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，同時通過部分拮抗μ受體，明顯減輕μ受體介導(dǎo)的胃腸道抑制作用。動物實驗證明，納布啡呈劑量依賴性地抑制小鼠的胃排空及胃腸道轉(zhuǎn)運作用，但其抑制作用較輕，且在胃排空及胃腸道轉(zhuǎn)運中，納布啡劑量反應(yīng)曲線的斜率明顯低于嗎啡[44]。此外，納布啡可明顯逆轉(zhuǎn)嗎啡對胃腸道的抑制作用。有研究對分娩產(chǎn)婦術(shù)前給予納布啡并觀察其對腸道動力的影響，結(jié)果顯示納布啡對腸道動力的抑制作用明顯弱于嗎啡[45]。布托啡諾也屬于阿片受體部分激動拮抗藥，主要激動κ受體[46]。單次靜脈注射布托啡諾可抑制胃腸道動力，相比于單次靜脈注射，持續(xù)輸注布托啡諾對胃腸道動力的抑制作用較弱，但也會降低其鎮(zhèn)痛效能[47]。有研究給健康馬連續(xù)輸注96 h布托啡諾，在最后24 h觀察，可見其糞便重量減少，當與其他藥物如氯胺酮、利多卡因合用時，糞便重量進一步減少；但短時間(2 h)持續(xù)輸注布托啡諾對馬的十二指腸動力無明顯影響[48-49]。布托啡諾對胃腸道動力的影響與輸注方式及劑量有關(guān)，低劑量、持續(xù)輸注可降低其對胃腸道的抑制作用[47]。

3.3阿片類藥物對胃腸道屏障完整性的影響 鎮(zhèn)痛藥物不僅可抑制胃腸道動力，還可影響腸道屏障的完整性。嗎啡可上調(diào)小鼠小腸內(nèi)皮細胞TLR的表達，TLR激活可引起內(nèi)皮細胞間緊密連接破壞，使腸道通透性增加，進而導(dǎo)致小腸細菌移位及小腸炎癥，同時引起腸道菌群多樣性的改變[50]。ICU患者糞便中的菌群多樣性嚴重受損，致病菌及真菌過度繁殖，阿片類藥物的使用與這一改變相關(guān)[51-52]。致病腸道細菌可到達腸道黏膜，激活機體免疫反應(yīng)，釋放炎性因子，進一步加重腸道損傷，同時促進腸系膜淋巴系統(tǒng)釋放損傷相關(guān)分子模式(damage associated molecular patterns，DAMPs)進入血液循環(huán)，最終引起多臟器功能障礙。而有益腸道細菌嗜黏蛋白-艾克曼菌的增加可促進內(nèi)皮細胞連接蛋白ZO-1及閉合蛋白的表達，增厚腸道黏膜層，維持腸道屏障的正常功能。同時嗜黏蛋白-艾克曼菌可產(chǎn)生Amuc-100蛋白，參與腸道黏膜的免疫穩(wěn)態(tài)[53-54]。

阿片類藥物的使用也可加重感染。阿片類藥物可進入細菌胞質(zhì)，激活群體感應(yīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，增加細菌毒力，促進致病菌對機體的感染能力[52]。嚙齒檸檬酸桿菌單獨感染無法破壞腸道黏膜及腸道緊密連接蛋白ZO-1，但若加用嗎啡可破壞腸道內(nèi)皮細胞屏障，并可改變腸道菌群的多樣性[55]。腸道屏障的破壞可使腸道細菌經(jīng)內(nèi)皮細胞移位，增加腸源性細菌的感染，加速疾病進程。嗎啡還可調(diào)節(jié)腸道免疫細胞。經(jīng)嗎啡處理的感染嚙齒檸檬酸桿菌的小鼠CD4+T細胞數(shù)量及促炎因子IL-17A均明顯減少。IL-17A能維持正常腸道黏膜的免疫功能。一項回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，與既往無免疫抑制疾病的患者相比，既往有免疫抑制疾病的患者使用長效阿片類藥物發(fā)生嚴重感染的風險增高[56]。同時有研究表明，阿片類藥物的使用與燒傷患者的感染風險相關(guān)，高劑量攝入阿片類藥物會增加燒傷面積＜26%全身表面積患者的感染風險[57]。此外，大多數(shù)阿片類藥物對心臟收縮力幾乎沒有直接的負面影響，以鎮(zhèn)痛劑量使用時，很少會導(dǎo)致低血壓及暈厥等[58]。因此，阿片類藥物通過降低胃腸道灌注對胃腸道功能的影響較小。

3.4阿片類藥物的臨床選擇 AGI分級影響ICU患者的預(yù)后[3]。為避免引起或加重AGI，ICU患者鎮(zhèn)痛藥物的選擇至關(guān)重要。目前，ICU鎮(zhèn)痛藥物以阿片類為主，但關(guān)于阿片類藥物對ICU患者胃腸道功能影響的研究較少。從既往研究可知，阿片類藥物主要通過抑制胃腸道動力來影響胃腸道功能[59]。此外，阿片類藥物可使腸道對致病菌的敏感性增加，增加致病菌對腸道的侵襲能力，也可改變腸道菌群的分布及多樣性，從而影響胃腸道功能[55]。阿片類藥物通過不同受體影響胃腸道動力，其中μ受體是最主要的受體，κ受體可介導(dǎo)鎮(zhèn)痛效應(yīng)，且對胃腸道功能的影響較小。雖然目前關(guān)于阿片受體激動拮抗藥物納布啡及布托啡諾對ICU患者胃腸道功能影響的臨床研究較少，但動物實驗及部分臨床試驗均證實其對胃腸道功能的影響比純μ受體激動藥物小[45,47]。因此，在對ICU患者阿片類鎮(zhèn)痛藥物的選擇中，為避免對胃腸道功能的嚴重影響，應(yīng)優(yōu)先選擇阿片受體激動拮抗藥物或κ受體激動藥物。此外，對于伴有免疫抑制的患者，阿片類藥物的選擇應(yīng)避免進一步加重免疫抑制及感染風險[60]。

4 總結(jié)與展望

ICU患者的AGI發(fā)生率高，且一旦發(fā)生預(yù)后較差，早期對其進行干預(yù)對改善ICU患者的預(yù)后具有重要意義。鎮(zhèn)痛藥物可通過改變胃腸道動力、腸道屏障、腸道菌群、腸系膜灌注及局部免疫等影響胃腸道功能。而阿片類藥物主要通過改變胃腸道動力、增加腸道致病菌群毒力、破壞腸道屏障來影響胃腸道功能。既往關(guān)于阿片類藥物對胃腸道的影響研究較少，但均表明其可不同程度地影響胃腸道功能。鑒于ICU患者疼痛發(fā)生率高，鎮(zhèn)痛藥物的使用必不可少，為同時兼顧鎮(zhèn)痛需求以及減少對胃腸道功能的影響，鎮(zhèn)痛藥物的選擇可根據(jù)指南推薦進行：使用多模式鎮(zhèn)痛管理，減少阿片類藥物的使用。在阿片類藥物選擇方面，可優(yōu)先選擇對胃腸道功能影響較小的阿片受體激動拮抗藥物及κ受體激動劑。此外，ICU患者本身的疾病以及ICU內(nèi)的治療均可不同程度影響患者的胃腸道功能造成AGI，所以很難區(qū)分是這些因素還是阿片類藥物的使用造成或加重了胃腸道功能障礙。因此，還需更多研究來明確在ICU環(huán)境中不同種類阿片類藥物、藥物使用時長、輸注方式等對AGI的影響及其影響程度，同時尚需開發(fā)不良反應(yīng)更小的新型藥物以實現(xiàn)更好、更安全的臨床鎮(zhèn)痛。