橋本甲狀腺炎并甲狀腺功能*減退的中藥治療臨床研究

劉愛武

(臨沂市人民醫(yī)院，山東 臨沂 276003)

橋本甲狀腺炎(Hashimoto＇s thyroiditis，HT)是一種器官特異性自身免疫性疾病，主要特點是特異性甲狀腺自身抗體陽性和在甲狀腺內(nèi)出現(xiàn)淋巴細胞浸潤［1］，最終導致甲狀腺組織結(jié)構(gòu)破壞而造成甲狀腺功能低下?；颊叱３霈F(xiàn)甲狀腺功能減退、血脂代謝異常、甲減性心臟病等一系列并發(fā)癥，嚴重危害患者的身心健康。

目前對橋本甲狀腺炎并甲狀腺功能減退的治療，西醫(yī)主要采取甲狀腺激素替代療法和免疫療法等［2］，患者常需終生服藥替代治療。我院經(jīng)過20余年的臨床治療觀察發(fā)現(xiàn)，中藥對橋本氏病的各病程都有可靠的治療效果，能縮小腫大的甲狀腺，改善甲狀腺質(zhì)地，降低甲狀腺特異抗體的滴度，調(diào)節(jié)甲狀腺功能，特別是對伴隨甲狀腺功能減退的橋本氏病患者療效顯著，并研制出銀菊散結(jié)口服液(已獲山東省院內(nèi)制劑文號并生產(chǎn)用于臨床)。本研究通過銀菊散結(jié)口服液的治療前后患者甲狀腺功能FT3、FT4、TSH的改變和臨床前藥效學實驗，評價其治療橋本甲減的臨床效果，從而拓寬中醫(yī)藥對橋本氏病的治療途徑。

1 臨床研究

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料 2007年1月至2010年4月年來臨沂市人民醫(yī)院中醫(yī)甲狀腺門診就診357例橋本氏甲減的患者，其中男11例，女346例，平均年齡37.4歲，病程1～20年不等。

1.1.2 診斷標準［3］HT的診斷標準:本研究選用森田陸標準(日本厚生省標準):①彌漫而堅硬的甲狀腺腫大;②血清抗甲狀腺自身抗體陽性;③具有橋本甲狀腺炎的病理組織學所見。3項具備可明確診斷，具備①、②或①、③也可確診。

橋本甲狀腺炎并甲狀腺功能減退的診斷標準參照《實用內(nèi)科學》［3］中的相關(guān)內(nèi)容，結(jié)合臨床規(guī)定如下:(1)符合橋本甲狀腺炎的診斷標準;(2)有甲狀腺功能減退癥的臨床癥狀和體征:疲乏無力，畏寒怕冷，顏面或四肢浮腫，皮膚干燥，反應遲鈍、健忘，可伴有女子月經(jīng)失調(diào)等;(3)符合甲狀腺功能減退癥的實驗室診斷:血清甲狀腺激素(FT3、FT4)濃度低下，促甲狀腺激素(TSH)濃度升高。

1.1.3 病例納入標準 (1)符合西醫(yī)診斷標準和中醫(yī)診斷標準，伴有甲狀腺功能減退臨床表現(xiàn)的典型病例;(2)18歲≤年齡≤60歲;(3)短期(1月以內(nèi))服藥效果不佳，每日藥量≤40mg，停藥35d者［4］可納入試驗病例。

1.1.4 病例排除標準 (1)橋本甲狀腺炎并甲狀腺功能減退的同時有甲狀腺惡性腫瘤病史者;(2)妊娠或哺乳期婦女;(3)有嚴重的心、肝、腎、腦和造血系統(tǒng)疾病;(4)長期服用甲狀腺激素替代治療者;(5)精神和心理方面異常表現(xiàn)或病史者;(6)過敏體質(zhì)及對多種藥物過敏者;(7)年齡小于18歲或者大于60歲及依從性差者。

1.2 研究方法

治療藥物:銀菊散結(jié)口服液，主要由金銀花、菊花、桔梗、夏枯草、玄參等組成，每天2次，每次2支，每支10ml，療程3個月。

1.3 觀察指標

(1)臨床癥狀:頸部不適、乏力、畏寒、便秘、腹脹、健忘等;(2)相關(guān)體征:甲狀腺腫大、顏面四肢浮腫等;(3)相關(guān)理化檢查:FT3、FT4、TSH治療前、治療后1個月、3個月各檢測1次;(4)甲狀腺彩超:甲狀腺大小、質(zhì)地治療前、治療后1個月、3個月各檢測1次。

1.4 療效判定標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則》［5］制定如下:顯效:癥狀明顯緩解或消失，甲狀腺體積縮小，質(zhì)地變軟，結(jié)節(jié)變軟變小或消失，甲狀腺功能 FT3、FT4、TSH恢復正常;有效:癥狀明顯緩解，甲狀腺體積縮小，質(zhì)地變軟，結(jié)節(jié)變軟，甲狀腺功能FT3、FT4、TSH明顯改善。無效:未達到以上標準者。

1.5 統(tǒng)計學方法

1.6 結(jié)果

表1 治療前后主要癥狀和體征的變化

表1顯示，多數(shù)患者甲狀腺功能減退的癥狀得到了很大程度的改善，特別是倦怠乏力、畏寒怕冷、反應遲鈍、嗜睡總有效率都超過95%，對甲狀腺腫大和質(zhì)地變軟的治療效果明顯。

表2 治療前后甲狀腺功能變化

2 臨床前藥效學研究

委托山東省醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所完成了臨床前藥效學研究和毒理學研究。

2.1 銀菊散結(jié)口服液治療髙碘橋本氏病療效模型

本實驗將受試藥物分為大中小劑量組，經(jīng)過2個月的治療，3個劑量組均發(fā)生了不同程度的抗體水平和FT3、FT4的逆轉(zhuǎn)，組織病理損害減輕。其中中劑量組動物病理損傷明顯減輕，表現(xiàn)為濾泡大小、形態(tài)排列以多數(shù)均勻，染色基本均勻，少見深染濾泡，少見過度膨脹、萎縮或形態(tài)不規(guī)則，偶見濾泡破壞。但小劑量組、大劑量組動物病理學損傷無明顯改善，表明受試藥物治療有效(病理圖片如下)。

2.2 銀菊散結(jié)口服液治療橋本氏病藥效學試驗結(jié)果(ICR小鼠部分)

本實驗將受試藥物分為大中小劑量組，經(jīng)過治療，3個劑量組均發(fā)生了不同程度的甲狀腺球蛋白抗體水平的逆轉(zhuǎn)。從病理學檢測結(jié)果分析，中劑量組效果最為突出(部分病理圖片如下)。

3 毒理學研究

動物急毒和長毒試驗顯示，最大耐受劑量為150g/kg，沒有出現(xiàn)明顯的毒性反應。長毒試驗以10.7、21.4和42.8g生藥/kg(相當于臨床最高劑量的12.5、25.0和50.0倍)，連續(xù)給藥180d恢復觀察14d，試驗期間各組大鼠一般狀況良好，血液學、血液生化學等各項指標及臟器系數(shù)與空白對照組比較均無明顯差異。病理組織學檢查顯示，對照組和高劑量組動物心、肝、脾、肺、腎等主要臟器與空白對照組比較，均未見明顯病理形態(tài)學改變。

4 討論

本病早期多屬中醫(yī)學“癭病”范疇，病因主要是情志內(nèi)傷［6］、飲食及水土失宜，也與先天因素有密切的關(guān)系，基本病機是氣滯、痰凝、血瘀壅結(jié)頸前。初期多為氣機郁滯、津液痰聚、痰氣搏結(jié)頸前所致，日久引起血脈瘀阻，氣、痰、瘀三者結(jié)合而成，初期為實，久病由實致虛，可見氣虛、陰虛等虛候或虛實夾雜之候，后期可歸于中醫(yī)學“虛勞”范疇。傳統(tǒng)中醫(yī)治療多以理氣化痰、化瘀散結(jié)為法。

銀菊散結(jié)口服液具有解毒清熱、散結(jié)消癭的功效，以金銀花為君藥，味甘、性寒，清熱解毒，疏散風熱。清·陳士鐸《洞天奧旨》云:“最能消火熱之毒，而又不耗氣血，故消火毒之藥，必用金銀花也?！毕目莶菪院汕甯位?、散郁結(jié)，用之正切中本病病機;菊花入肝經(jīng)，清熱解毒，疏散風熱，可協(xié)助金銀花增強清熱解毒之功;玄參滋陰降火、解毒消腫、軟堅散結(jié)，與夏枯草同用增強軟堅散結(jié)之力;以上3味同用清肝瀉火解毒，軟堅化痰散結(jié)，共為臣藥。氣郁化火，日久耗傷陰血，故本方中用麥冬以滋陰降火，養(yǎng)肺潤胃，清心除煩，用以為佐。桔梗善上行，升提肺氣，利咽消癰，載諸藥上行以為使藥?，F(xiàn)代藥理學研究證實，金銀花可增強免疫，促進淋巴細胞轉(zhuǎn)化，增強白細胞的吞噬功能，促進腎上腺皮質(zhì)激素的釋放，對炎癥有明顯的抑制作用;夏枯草［8］、菊花［9］、玄參［10］、麥冬［11］、桔梗［12］都具有一定的抗腫瘤、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等廣泛的藥理活性，諸藥合用共奏解毒清熱，散結(jié)消癭之功。

表1、表2顯示，患者服用銀菊散結(jié)口服液治療后，甲狀腺腫大、質(zhì)地及甲狀腺減退的臨床癥狀得到較大程度的改善，F(xiàn)T3、FT4、TSH的改變具有統(tǒng)計學意義?；颊卟∏榉€(wěn)定后停藥觀察，通過飲食、生活、情緒的自我調(diào)整等，最長者達12年無明顯甲狀腺功能減退癥狀反復，提高了患者生活質(zhì)量。動物模型的藥效學試驗中，甲狀腺抗體水平及T3、T4等水平變化結(jié)合最終的組織病理學改變，體現(xiàn)了銀菊散結(jié)口服液治療橋本氏甲狀腺炎的可靠治療作用;動物毒理試驗證實，本藥具有良好的安全性且無毒副作用。

總之，銀菊散結(jié)口服液以院內(nèi)制劑形式在臨床應用10余年，療效顯著，有效病例數(shù)千例，療效性和安全性值得肯定。在中醫(yī)藥治療橋本氏甲減的理論方面和臨床研究方面，仍有許多值得探討的地方，希望隨著研究的不斷深入，通過對藥物配比及劑型的不斷改進，不斷提高其臨床療效，為患者帶來福音。

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