柔肝滋陰方聯(lián)合甲巰咪唑治療Graves病陰虛陽(yáng)亢證臨床研究

趙一璟，王 昆，劉克冕，張婧婧，楊 昱，曹 雯，王梅芳*

（1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院，江蘇 南京 211100；2.江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210028）

Graves病是甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡(jiǎn)稱(chēng)“甲亢”）中最常見(jiàn)的類(lèi)型，約占甲亢的85%［1］。據(jù)報(bào)道，Graves病的患病率為0.5%～2%，發(fā)病率為每年1/4 000［2］。本病因甲狀腺激素過(guò)度分泌，會(huì)引起機(jī)體高代謝癥候、甲狀腺腫大、突眼等癥狀，并導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等多系統(tǒng)功能異常［3］。近年來(lái)的多項(xiàng)中醫(yī)證候?qū)W研究結(jié)果顯示［4-6］，陰虛陽(yáng)亢證為本病常見(jiàn)的證型。本研究以自擬柔肝滋陰方聯(lián)合抗甲狀腺藥物治療Graves 病，通過(guò)對(duì)患者的臨床癥狀、相關(guān)臨床指標(biāo)的分析，評(píng)價(jià)柔肝滋陰方對(duì)Graves 病陰虛陽(yáng)亢證患者的臨床療效和安全性。

1 臨床資料

1.1 一般資料 納入2019年9月至2020年10月于南京醫(yī)科大學(xué)附屬江寧醫(yī)院診治的Graves 病患者共80例，隨機(jī)分為兩組，每組40 例。治療組中男10 例，女30 例，年齡22～62（38.99±12.93）歲，病程0～16 年，中位病程 0.5（0，3.5）年。對(duì)照組中男 12 例，女 28 例，年齡 21～61（39.88±12.10）歲，病程 0～15 年，中位病程0.25（0，2）年。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2007 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)制定頒布的《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》Graves病診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。

1.2.2 中醫(yī)學(xué)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2002 年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》［8］辨證為陰虛陽(yáng)亢證。主癥：頸前腫大，頭暈?zāi)垦?，耳鳴健忘，腰膝酸軟，手足心熱，口咽干燥。次癥：目脹多淚，心悸不寧，煩躁易怒，多食消瘦，畏熱汗多，少寐多夢(mèng)，手指震顫，倦怠乏力。舌脈：舌質(zhì)瘦紅，舌苔少或有剝苔、脈細(xì)數(shù)。符合主癥3 項(xiàng)+次癥2 項(xiàng)，結(jié)合舌脈，即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合Graves病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合陰虛陽(yáng)亢證的辨證標(biāo)準(zhǔn)；③年齡18～70 歲，性別不限；④了解本臨床研究并簽署知情同意書(shū)者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①備孕、妊娠或哺乳期女性；②患有嚴(yán)重心腦血管疾病、精神病、嚴(yán)重肝腎功能不全的患者；③同時(shí)還在接受其他臨床試驗(yàn)的患者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)和脫落標(biāo)準(zhǔn) ①依從性差的患者；②出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件；③對(duì)藥物有嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)者。

2 方 法

2.1 治療方法 對(duì)照組：口服甲巰咪唑（德國(guó)默克公司，批號(hào)H20171155），初治或復(fù)發(fā)再治者給予30 mg/d，每天分1～3次服用，當(dāng)癥狀消失，甲狀腺激素水平接近正常后逐漸減量，每2～4周減藥1次，每次減2.5～10 mg，維持期劑量為2.5～10 mg/d。

治療組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用柔肝滋陰方，藥物組成：生地黃15 g，知母10 g，黃柏6 g，枸杞子15 g，白芍15 g。每日1劑，水煎服。

兩組均以4周為1個(gè)療程，連續(xù)用藥3個(gè)療程。

2.2 觀察指標(biāo)及方法

2.2.1 心率、體質(zhì)量 治療前后各記錄1次，采用電子血壓計(jì)（歐姆龍健康醫(yī)療有限公司）記錄心率，體重計(jì)（無(wú)錫市衡器廠有限公司）記錄體質(zhì)量。

2.2.2 中醫(yī)證候積分 治療前后各記錄1次。癥狀按無(wú)、輕、中、重度量化評(píng)分［8］。主癥評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)計(jì)0分，輕度計(jì)2分，中度計(jì)4分，重度計(jì)6分。次癥評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：無(wú)計(jì) 0 分，輕度計(jì) 1 分，中度計(jì) 2 分，重度計(jì) 3 分。舌脈評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為：正常計(jì)0分，不正常計(jì)1分。

2.2.3 甲狀腺功能 包括促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4），治療前后各記錄1次。抽取患者靜脈血，分離血清，采用直接化學(xué)發(fā)光方法檢測(cè)。

2.2.4 甲狀腺相關(guān)抗體 治療前后各記錄1次促甲狀腺素受體抗體（thyrotropin receptor antibody，TRAb）水平。抽取患者靜脈血，分離血清，采用電化學(xué)發(fā)光方法檢測(cè)。

2.2.5 甲狀腺容積及甲狀腺上動(dòng)脈流速（peak systolic velocity，PSV） 治療前后各進(jìn)行1 次甲狀腺彩超檢查，記錄甲狀腺各葉長(zhǎng)、寬、厚度及PSV，并計(jì)算甲狀腺容積。

2.2.6 甲巰咪唑用量 記錄各組患者治療初始和治療結(jié)束時(shí)的甲巰咪唑用量。

2.2.7 不良反應(yīng) 治療前后檢測(cè)血、尿、糞便常規(guī)及肝、腎功能，治療期間隨時(shí)記錄其他不良事件的發(fā)生情況。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料符合正態(tài)分布和方差齊性的采用t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，如否采用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行分析。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)意義。

3 結(jié) 果

研究結(jié)束時(shí)，治療組有9 例、對(duì)照組有8 例患者未能完成研究，實(shí)際完成研究治療組31 例、對(duì)照組32 例。

3.1 兩組治療前后心率、體質(zhì)量和中醫(yī)證候積分比較 治療前兩組心率、體質(zhì)量和中醫(yī)證候積分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后兩組心率及中醫(yī)證候積分均下降，體質(zhì)量增加（P＜0.01）；治療后，治療組心率和中醫(yī)證候積分均低于對(duì)照組（P＜0.01），兩組體質(zhì)量比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后心率、體重和中醫(yī)證候積分比較 （）

表1 兩組治療前后心率、體重和中醫(yī)證候積分比較 （）

注：與本組治療前比較，①P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.01

組 別n治療后57.14±5.50①58.70±6.10①31 32治療后66.52±6.42①②71.04±6.68①心率（次/分鐘）治療前89.67±10.28 92.73±9.88體質(zhì)量（kg）治療前53.02±5.76 54.78±5.44治療組對(duì)照組中醫(yī)證候積分（分）治療前23.16±5.95 25.59±5.71治療后8.68±2.53①②10.37±1.52①

3.2 兩組治療前后甲狀腺功能比較 與本組治療前比較，兩組治療后TSH 水平升高，F(xiàn)T3、FT4 水平降低（P＜0.01）；治療后治療組患者FT3、FT4 水平均低于對(duì)照組（P＜0.05 或P＜0.01），兩組 TSH 水平無(wú)顯著差異（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后甲狀腺功能比較 ［/M（P25，P75）］

表2 兩組治療前后甲狀腺功能比較 ［/M（P25，P75）］

注：與本組治療前比較，①P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，②P＜0.01，③P＜0.05

組 別n治療后5.14±1.63①②6.40±1.41①31 32治療后2.22（0.85，3.07）①2.49（0.70，3.40）①TSH（μIU/ml）治療前0.20（0.13，0.27）0.20（0.10，0.31）FT3（pmol/L）治療前15.21±6.16 16.51±8.20治療組對(duì)照組FT4（pmol/L）治療前47.64±13.24 47.00±11.42治療后13.98±1.84①③15.69±2.71①

3.3 兩組治療前后TRAb 水平比較 治療后兩組TRAb 水平均低于治療前（P＜0.01），但兩組治療后TRAb 水平相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后TRAb水平比較 （IU/L，）

表3 兩組治療前后TRAb水平比較 （IU/L，）

注：與本組治療前比較，①P＜0.01

組 別治療組對(duì)照組n 31 32治療前15.08±5.39 12.62±5.36治療后7.12±2.34①7.15±2.02①

3.4 兩組治療前后甲狀腺容積和PSV 比較 兩組治療前甲狀腺容積和PSV 無(wú)顯著差異（P＞0.05）；治療后兩組甲狀腺容積和PSV 均降低（P＜0.05 或P＜0.01），且治療組PSV 水平低于對(duì)照組（P＜0.05），兩組甲狀腺容積差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后甲狀腺容積和PSV比較 （）

表4 兩組治療前后甲狀腺容積和PSV比較 （）

注：與本組治療前比較，①P＜0.01，②P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，③P＜0.05

組 別n PSV（m/s）治療后15.41±5.72①16.51±7.50①31 32治療組對(duì)照組甲狀腺容積（ml）治療前20.56±7.77 20.52±6.76治療前0.87±0.41 0.85±0.35治療后0.54±0.20①③0.67±0.14②

3.5 兩組治療前后甲巰咪唑劑量比較 治療初始兩組甲巰咪唑劑量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療結(jié)束甲巰咪唑用量均小于本組治療前（P＜0.01），但治療組甲巰咪唑用量小于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后甲巰咪唑用量比較 ［mg/d，/M（P25，P75）］

表5 兩組治療前后甲巰咪唑用量比較 ［mg/d，/M（P25，P75）］

注：與本組治療前比較，①P＜0.01；與對(duì)照組比較，②P＜0.05

組 別治療組對(duì)照組n 31 32治療初始24.68±6.70 27.03±5.37治療結(jié)束5.00（2.50，10.00）①②10.00（5.00，10.00）①

3.6 不良反應(yīng) 治療組出現(xiàn)藥物過(guò)敏1 例，白細(xì)胞減少1 例，輕度肝功能損傷2 例；對(duì)照組出現(xiàn)藥物過(guò)敏2 例，白細(xì)胞減少0 例，輕度肝功能損傷2 例。治療組不良反應(yīng)發(fā)生率和對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

4 討 論

Graves病的治療方式主要有三種，即藥物治療、放射性131I 治療和手術(shù)治療［8］?？辜谞钕偎幬镏委煰煶涕L(zhǎng)，復(fù)發(fā)率高，而且存在不同程度的副作用；放射性131I 治療和手術(shù)治療通過(guò)破壞甲狀腺組織達(dá)到治療目的，存在術(shù)后并發(fā)甲狀腺功能減退癥、誘發(fā)甲亢危象等風(fēng)險(xiǎn)，并非我國(guó)首選治療方式。近年研究證實(shí)，中醫(yī)治療Graves 病有提高西藥的臨床療效與安全性、縮短療程、防止復(fù)發(fā)的優(yōu)勢(shì)［5-6］。

甲亢屬于中醫(yī)學(xué)“癭病”范疇。巢元方《諸病源候論·癭候》有載：“癭者由憂(yōu)恚氣結(jié)所生。”王旭教授認(rèn)為本病可從“肝”論治，尤其在本病后期，人體氣陰耗傷，治宜清肝養(yǎng)肝并舉［9］。陰虛陽(yáng)亢證為本病常見(jiàn)的證型。在本病初期，病因多為稟賦不足或情志不遂。先天稟賦不足，肝腎陰虛，水不涵木，則肝陽(yáng)上亢；長(zhǎng)期情志不遂，忿恚惱怒或憂(yōu)思過(guò)度，則易肝氣上逆或郁而化火，從而耗傷陰液，肝陽(yáng)上亢。本病后期，病程日久，病情由實(shí)轉(zhuǎn)虛，多數(shù)患者仍有心悸不寧、手足心熱、失眠多夢(mèng)等臨床表現(xiàn)，乃因甲亢日久，傷陰耗血，陰虛難以制亢陽(yáng)所致。針對(duì)甲亢陰虛陽(yáng)亢證，治宜養(yǎng)血柔肝、滋陰潛陽(yáng)。柔肝滋陰方為江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院經(jīng)驗(yàn)方，方中生地黃、知母、枸杞子等能滋補(bǔ)肝腎之陰；知母既善降火，又能滋養(yǎng)肝腎，再輔之黃柏類(lèi)苦寒藥，有加強(qiáng)清熱堅(jiān)陰、清瀉相火之效；白芍則可養(yǎng)血柔肝，斂陰收汗，且發(fā)揮調(diào)和諸藥之效?，F(xiàn)代研究認(rèn)為生地黃能降低甲亢模型大鼠腎臟β-受體數(shù)量、T3升高所致的高耗氧量［10］；知母能夠降低甲亢陰虛大鼠模型的紅細(xì)胞膜Na+-K+-ATP 酶活力，從而改善高代謝癥狀［11］。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，柔肝滋陰方在改善心率和中醫(yī)證候積分方面效果顯著，提示本方對(duì)改善Graves 病陰虛陽(yáng)亢癥的癥狀效果理想。治療組在治療后FT3、FT4下降幅度更大，說(shuō)明加用中藥后療效更佳；而兩組治療后TSH 水平并無(wú)差異，考慮和TSH 水平恢復(fù)較慢相關(guān)。治療結(jié)束時(shí)治療組甲巰咪唑用量小于對(duì)照組，反映中藥作用顯著，能減小抗甲狀腺藥物的用量。兩組在不良反應(yīng)上無(wú)差異，提示中藥并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。兩組在降低PSV 水平方面相比，亦是治療組效果更顯著。本研究結(jié)束時(shí)，治療組在恢復(fù)體質(zhì)量、降低甲狀腺容積方面與對(duì)照組比較并無(wú)優(yōu)勢(shì)，考慮和療程結(jié)束時(shí)甲巰咪唑已充分發(fā)揮療效相關(guān)。兩組在恢復(fù)TRAb 水平上無(wú)明顯差異，事實(shí)上，TRAb 下降緩慢，而本研究觀察周期僅為3 個(gè)月，故未能觀察到TRAb全部恢復(fù)至正常水平，后續(xù)筆者將進(jìn)一步隨訪兩組患者TRAb水平的恢復(fù)情況。

本研究表明，柔肝滋陰方聯(lián)合甲巰咪唑能明顯改善Graves 病患者的臨床癥狀，降低甲狀腺激素水平和PSV，減少甲巰咪唑用量，并未增加不良反應(yīng)。然本研究觀察周期短，樣本量小，今后筆者會(huì)繼續(xù)隨訪研究，并加大樣本量進(jìn)行多中心臨床研究以及相關(guān)基礎(chǔ)研究。