局部晚期非小細胞肺癌新輔助靶向治療后手術(shù)2例報告*

張 楠 陳 星 郭立人 許添輝 陳樹興

(福建省福州肺科醫(yī)院胸外科， 福州 350000)

目前，對于可手術(shù)的局部晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的治療仍存在爭議，新輔助治療聯(lián)合手術(shù)是主要治療手段之一，但模式眾多，各有利弊，新輔助靶向治療的作用不容忽視。2020年我們收治2例局部晚期NSCLC經(jīng)新輔助靶向治療后疾病明顯緩解，獲得R0切除，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

病例1： 42歲，男，因反復(fù)咳嗽2個月于2020年4月7日入院。查體：右上肺呼吸音減弱，雙鎖骨上淋巴結(jié)未觸及。胸部增強CT：右肺上葉團塊狀軟組織影，大小約5.3 cm×5.1 cm，縱隔內(nèi)多組淋巴結(jié)腫大，增強后可見強化，考慮肺癌合并縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(圖1A、1B)。顱腦MRI、全腹彩超、全身骨顯像等檢查未發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。于右上葉尖段行經(jīng)支氣管鏡肺活檢術(shù)(transbronchial lung biopsy，TBLB)，病理為鱗癌。血CEA 25.34 ng/ml。既往無特殊病史，吸煙400年支。因新冠病毒疫情期間我院為定點醫(yī)院未正常運轉(zhuǎn)而未行經(jīng)氣管鏡超聲引導(dǎo)針吸活檢術(shù)(endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspitation，EBUS-TBNA)或PET-CT。根據(jù)增強CT結(jié)果考慮縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性大，故臨床診斷：右上肺鱗癌，c-T3N2M0， Ⅲb期，功能狀態(tài)(performance status，PS)評分1分?；驒z測結(jié)果：細胞程序性死亡配體1 腫瘤細胞陽性比例分數(shù) (Programmed Death-Ligand 1 Tumor Cell Proportion Score，PD-L1 TPS)為30%，EGFR L858R 突變?？紤]單純鱗癌EGFR突變率極低，故推測患者有可能為腺鱗癌，遂行靶向治療。2020年4月24日開始達可替尼45 mg 口服 qd治療2個月。2020年6月24日復(fù)查胸部CT：腫瘤較前明顯縮小，大小約2.6 cm×2.4 cm，縱隔內(nèi)部分淋巴結(jié)較前縮小(圖1C、1D)。復(fù)查血CEA 5.22 ng/ml。治療期間主要不良反應(yīng)為顏面部Ⅰ級皮疹，患者可耐受，療效評估為部分緩解(partial response，PR)，考慮有R0切除的可能，與患者及家屬充分溝通后，2020年7月1日全麻胸腔鏡下單操作孔行右上肺癌根治術(shù)。術(shù)中見右上肺葉與胸壁少許膜狀粘連，水平裂發(fā)育不完整，后斜裂發(fā)育良好，無胸水，腫瘤質(zhì)地中等，邊界欠清楚，葉間及縱膈見腫大淋巴結(jié)。分離粘連之后，先打開后斜裂縱隔胸膜，解剖并離斷上葉后段動脈；后翻上葉，暴露前縱隔，解剖上葉靜脈并離斷；仔細分離出前段動脈并離斷；吻合器打開水平裂，充分暴露肺門，離斷上葉動脈上干，最后離斷支氣管；所有血管外膜均未見明顯增厚、粘連，血管解剖及離斷過程順利。淋巴結(jié)仍較大，尤其是2、4組和7、8組淋巴結(jié)均融合成團，但質(zhì)軟，與周圍組織間隙較正常，順利完成系統(tǒng)性清掃(圖1E、1F)。手術(shù)時間197 min，手術(shù)出血50 ml，術(shù)后第5天出院。術(shù)后病理：腺鱗癌，其中腺癌80%(圖1G)，鱗癌20%(圖1H)；間質(zhì)脈管未見瘤栓；腫物未侵及臟層胸膜。右上肺支氣管殘端未見癌浸潤；送檢淋巴結(jié)：L2(0/1)，L4(0/4)，L7(0/3)，L8(0/7)，L10(0/1)，L11(0/2)，L11(冰凍0/1)均未見癌轉(zhuǎn)移。術(shù)后病理診斷：右上肺腺鱗癌， p-T2aN0M0，Ⅰb期，經(jīng)病理科閱片未能達到主要病理緩解(major pathologic response，MPR)，但可見大量的浸潤淋巴細胞和巨噬細胞浸潤，腫瘤細胞減少約40%?；颊叱鲈汉笪覀兘ㄗh繼續(xù)靶向治療2年。針對腫瘤中20%鱗癌成分，術(shù)后1個月開始4個周期GC(吉西他濱+卡鉑)方案化療。隨訪至2021.3.22(圖1I、1J)，患者情況良好。

病例2：58歲，女，因反復(fù)咳嗽5個月，加重伴氣促1個月于2020年9月11日入住呼吸科。查體：右下肺呼吸音減弱，雙鎖骨上淋巴結(jié)未觸及。2020年9月13日胸部CT示：右肺下葉病灶，大小約7.4 cm×6.8 cm，縱隔淋巴結(jié)腫大、融合，考慮肺癌合并阻塞性肺炎、縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(圖2A、2B)。完善檢查未發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。為明確診斷行CT引導(dǎo)下肺穿刺，病理診斷腺癌?；驒z測：PD-L1 TPS 75%，EGFR exon21 L858R突變。血CEA 18.74 ng/ml。既往無特殊病史。臨床診斷：右下肺腺癌，c-T4N2M0，ⅢB期，PS評分1分。隨后行“培美曲塞700 mg d1，順鉑110 mg d1、d2”方案2個周期化療。2020年11月復(fù)查胸部CT：腫瘤較前縮小(大小約5.8 cm×5.0 cm)，經(jīng)會診后轉(zhuǎn)入我科。完善檢查考慮縱隔淋巴結(jié)融合且與中間干支氣管、下肺靜脈、基底干動脈關(guān)系密切(圖2C、2D)，無法行R0切除，建議新輔助靶向治療。2020年12月3日開始達可替尼口服，前2個月為45 mg 口服 qd，第3月因顏面部Ⅰ級皮疹無法耐受，改為30 mg口服 qd，減量后皮疹緩解。2021年3月4日復(fù)查CT：腫瘤及縱隔淋巴結(jié)均明顯縮小，大小約3 cm×4 cm(圖2E、2F)。療效評估為PR，經(jīng)與患者及家屬充分溝通后，2021年3月10日在全麻胸腔鏡下單操作孔行右中、下肺葉切除+右上葉后段部分切除+淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)中見右上肺葉與胸壁膜狀、條索狀粘連，右胸腔未見積液，右肺前斜裂、水平裂發(fā)育不完全；病灶位于右肺下葉背段侵犯部分后斜裂，質(zhì)地較硬，表面胸膜凹陷，周圍組織水腫；肺門較飽滿，第7、8、10、11組淋巴結(jié)腫大，質(zhì)地硬，包繞右中葉外側(cè)段動脈及右中間干支氣管下緣。分離粘連后，先打開后斜裂縱隔胸膜，為減少肺葉翻動，采用從前向后的順序依次解剖分離，先解剖中葉靜脈并離斷，顯露中葉動脈并離斷；解剖右肺下葉動脈，此處距腫瘤較近，周圍組織水腫，吻合器通過困難，為預(yù)防出血發(fā)生，故先于肺動脈下干處絲線結(jié)扎，然后吻合器成功切斷下葉動脈；游離右下肺韌帶，解剖顯露右下肺靜脈并離斷；分離顯露右中間干支氣管并切斷；因病灶侵犯部分后斜裂，在離斷后段動脈后，保證切緣的情況下切除部分后段肺?；颊哐芗爸夤芡饽ぜ爸車M織均增厚，與肺組織粘連，界限欠清，分離困難；淋巴結(jié)增大融合、質(zhì)中，與周圍組織間隙欠清楚，但未呈“門釘樣”改變，清掃尚順利(圖2G)。手術(shù)時間275 min，出血量30 ml，術(shù)后第4天出院。術(shù)后病理：浸潤性腺癌(圖2H)，實性型，間質(zhì)脈管未見瘤栓，右中間干支氣管殘端及右中葉肺組織均未見癌浸潤，腫物侵及臟層胸膜，右上葉支氣管旁淋巴結(jié)(0/2，冰凍)及送檢淋巴結(jié)：L2(0/1)，L4(0/1)，L7(0/1)，L8(0/1)，L9(0/2)，L10(0/2)，L11(0/4)均未見癌轉(zhuǎn)移。術(shù)后病理診斷：右下肺腺癌 p-T2bN0M0，Ⅱa期。經(jīng)病理科醫(yī)師閱片，考慮未能達到MPR，可見大量的浸潤淋巴細胞和巨噬細胞浸潤，腫瘤細胞減少約40%。出院后建議患者繼續(xù)靶向治療2年，隨訪至2021年10月18日，患者情況良好，復(fù)查CT肺窗示余肺復(fù)張良好(圖2I)，縱隔窗示殘端未見異常(圖2J)。

2 討論

對于可手術(shù)的局部晚期NSCLC患者，術(shù)前新輔助靶向治療不失為一種重要的治療方法。目前，NCT01833572研究、NCT01217619研究、EMERGING研究(CTONG1103)均提示術(shù)前第1代表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)靶向治療后再手術(shù)安全、可行，治療后均獲得PR，尤其在術(shù)后 MPR率上體現(xiàn)較大優(yōu)勢[1～3]。國內(nèi)也有少量個案報道獲得成功治療[4，5]。我們經(jīng)過與2例局部晚期非小細胞肺癌患者及家屬的充分溝通后，行新輔助靶向治療后手術(shù)，并取得較好的療效。

2例經(jīng)驗教訓(xùn)如下：①2例增強CT均考慮轉(zhuǎn)移，但因特殊原因未能行EBUS-TBNA或PET-CT，只能臨床診斷，為不嚴謹之處。因此，對于影像學(xué)考慮N2的病人，條件允許的情況下盡量活檢明確，以利于更精準(zhǔn)的診斷治療。②對于類似病例1術(shù)前小標(biāo)本明確診斷鱗癌，基因檢測提示EGFR突變，應(yīng)考慮腺鱗癌可能。③對于EGFR L858R突變的患者，優(yōu)先考慮使用達可替尼、?？颂婺?貝伐珠單抗或?？颂婺?，對比新輔助化療，可能獲益更大[6]。④新輔助化療和新輔助免疫治療均會引起組織增厚、粘連、水腫，血管脆性增加，加大解剖難度和出血風(fēng)險，新輔助靶向治療的患者是否存在同樣的問題，目前尚無大樣本的回顧性分析。病例1胸腔內(nèi)只有少許粘連；病例2粘連情況較嚴重，可能與其之前2個周期化療有關(guān)。對于粘連嚴重、解剖困難的病例，我們的經(jīng)驗是術(shù)中應(yīng)輕柔操作，盡量減少肺葉的反復(fù)翻動，可嘗試“單項式”切除；對于血管分離或者吻合器通過困難者，可嘗試使用引導(dǎo)管引導(dǎo)吻合器，必要時予“羅密歐”預(yù)阻斷血管主干；對于出血患者，若腔鏡下止血困難，應(yīng)及時中轉(zhuǎn)開胸。⑤新輔助靶向治療后最佳手術(shù)時機，目前主流觀點認為8～16周為宜，但每個病例具體何時最佳，需術(shù)者綜合考慮評定。⑥對于EGFR 突變陽性且接受靶向輔助治療的Ⅲ期NSCLC，術(shù)后輔助放療的作用和時機尚不明確。因此，我們未推薦患者行術(shù)后輔助放療。⑦術(shù)后的靶向輔助治療，ADJUVANT研究、EVAN 研究、ADAURA研究均顯示對比術(shù)后輔助化療，驅(qū)動基因陽性的 N2患者獲益更多[7，8]。術(shù)后靶向用藥時間，現(xiàn)有研究多采用2年維持治療[7～10]，尚無隨機對照研究證據(jù)提供最佳的維持用藥時間。對于病例1復(fù)合成分腫瘤建議針對性化療。

我們認為新輔助靶向治療后手術(shù)具有可行性，有效的靶向治療可使部分局部晚期肺癌降期，從而獲得根治性手術(shù)的機會，避免無盡放化療的痛苦。手術(shù)有助于明確靶向治療后腫瘤內(nèi)的分子病理學(xué)結(jié)構(gòu)或變化，為后續(xù)個體化治療提供精準(zhǔn)信息。新輔助靶向治療模式副作用小，可提高部分患者生存期及生活質(zhì)量。但最終是否能夠提高患者的總生存期，還需大樣本研究的進一步驗證?？傊?，新輔助靶向治療仍處于探索階段，術(shù)后輔助治療模式及預(yù)后仍有待進一步研究。