非酒精性脂肪性肝炎治療研究進(jìn)展

范茂思，王明月，孫澤銳，王宣軍，盛 軍

(1.云南農(nóng)業(yè)大學(xué) 普洱茶教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，云南 昆明 650201； 2.云南農(nóng)業(yè)大學(xué) 食品科學(xué)技術(shù)學(xué)院，云南 昆明 650201；3.云南農(nóng)業(yè)大學(xué) 理學(xué)院，云南 昆明 650201)

在沒有過量飲酒的情況下，影像學(xué)或組織學(xué)上顯示肝臟纖維化超過5%則被判定為非酒精性脂肪性肝臟疾病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)，它包括單純性脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)和肝硬化，已經(jīng)成為成人慢性肝病的主要原因[1].NASH的診斷需要活檢，經(jīng)組織學(xué)檢查肝臟脂肪變性超過5%、肝細(xì)胞球樣變性、肝小葉炎癥則被判定為NASH[2].NASH與代謝綜合征密切相關(guān)，包括中樞性肥胖、高血壓、高密度脂蛋白膽固醇降低、高甘油三酯血癥和空腹血糖受損等[3].此外，NASH與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如輕度認(rèn)知功能障礙、阿爾茨海默病、抑郁癥和癡呆存在相關(guān)性[4].NAFLD的全球患病率為25%，而在NAFLD患者中NASH的患病率為59.10%[5]，且患病率逐年升高.目前，F(xiàn)DA還沒有批準(zhǔn)治療NASH的藥物，但數(shù)十種藥物已在研發(fā)中，預(yù)計(jì)有150億美元的市場(chǎng)[6].現(xiàn)就從NASH的不同發(fā)病機(jī)制，結(jié)合不同的信號(hào)通路，對(duì)一些潛在的治療手段作一綜述.

1 藥物研究進(jìn)展

目前NASH發(fā)病機(jī)制尚未明確，存在“二次打擊”“多重打擊”學(xué)說等.1998年，Day和James提出“二次打擊”學(xué)說，首先由于游離脂肪酸或脂肪從頭合成流入的增加導(dǎo)致脂肪沉積；其次，脂肪沉積過多會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化和細(xì)胞死亡，產(chǎn)生氧化應(yīng)激，脂毒性和慢性炎癥等從而引發(fā)嚴(yán)重的肝損害進(jìn)而促進(jìn)肝炎、肝纖維化和肝癌的發(fā)生[7].但隨著研究的深入，有學(xué)者認(rèn)為多重平行打擊學(xué)說可以更好地解釋NASH的原因，這些打擊因素包括脂質(zhì)代謝紊亂、異常脂肪因子和細(xì)胞因子的生成、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、線粒體功能失調(diào)等.文章將從新陳代謝紊亂、炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)、肝纖維化和腸道微生物4個(gè)方面來綜述藥物研究進(jìn)展，如圖1 所示.

1.1 新陳代謝紊亂

1) 乙酰輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑 從頭脂肪生成(DNL)在NASH患者的脂肪酸代謝中發(fā)揮重要作用，能促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)甘油三酯的積累.DNL的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)控步驟是乙酰輔酶A在ACC的作用下轉(zhuǎn)化為丙二酰輔酶A，此外，肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶I能被丙二酰輔酶A抑制，從而抑制了肝臟線粒體脂肪氧化.因此，抑制ACC可以從源頭上治療NASH.ACC抑制劑如下：

ACC抑制劑GS-0976 (Firsocostat)在一項(xiàng)NASH肝纖維化患者的 Ⅱ 期試驗(yàn)中顯示，每天給予 20 mg，連續(xù)12周，肝臟脂肪顯著降低29%，但副作用是會(huì)使血漿甘油三酯的水平升高[8].ACC1/2抑制劑PF-05221304在人源性體外系統(tǒng)和嚙齒動(dòng)物體內(nèi)模型的試驗(yàn)中能抑制DNL，刺激脂肪酸氧化，減少人原代肝細(xì)胞中甘油三酯的積累，抑制了原代人星狀細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的激活，對(duì)炎癥和纖維化有直接的抑制作用，對(duì)NASH有改善作用[9].Gemcabene是一種調(diào)節(jié)脂蛋白、血脂和載脂蛋白水平的脂肪酸[10]，可通過降低肝臟和血漿中的ApoC-Ⅲ水平來降低VLDL，減少肝臟中TG和膽固醇的合成.一項(xiàng)研究顯示，在NASH的STAMTM小鼠模型中，Gemcabene能夠調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，減少脂肪生成，顯著降低肝臟炎癥mRNA標(biāo)志物(TNF-α、MCP-1、MMP -1β、CCR5、CCR2、NF-κB)的水平[11].

圖1 治療NASH的主要藥物靶點(diǎn)

2) 過氧化物酶體增殖物激活因子受體(PPARs)抑制劑 PPARs由α、δ和γ3個(gè)不同受體組成的核受體，在肝臟、心臟、脂肪組織和骨骼肌中表達(dá).這3個(gè)家族成員在脂質(zhì)代謝和能量穩(wěn)態(tài)中都起著重要作用.PPARα激動(dòng)劑誘導(dǎo)脂肪酸β-氧化和胰島素增敏相關(guān)基因的表達(dá)，同時(shí)下調(diào)核因子-κB(NF-κB)的表達(dá)[12]；PPARδ激動(dòng)劑減少機(jī)體對(duì)脂肪酸的攝取并改變葡萄糖的穩(wěn)態(tài)[13]；PPARγ激動(dòng)劑可以改善胰島素敏感性降低血糖[14].

Gemfibrozil是首批用于治療NASH患者的PPARα的激動(dòng)劑之一，能降低天冬氨酸(AST)和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)的水平，減少外周脂肪酸動(dòng)員[15].另一種PPARα激動(dòng)劑Clofibrate被評(píng)價(jià)為NASH患者的潛在治療方法[16].研究人員研究了n-3多不飽和脂肪酸(n-3 PUFA)在NASH患者中的作用，n-3 PUFA可激活PPARα，促進(jìn)線粒體脂肪酸的氧化，抑制固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1(SREB-1C)的表達(dá).含有DHA和EPA的n-3 PUFA補(bǔ)充劑Omacor在NASH的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中正在測(cè)試中[17].

PPARδ激動(dòng)劑Seladelpar(MBX-8025)能夠改善血脂，降低血脂異?；颊叩母蚊杆絒18].此外，Seladelpar還改善胰島素敏感性，降低肝脂肪毒性[19].然而，在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，Seladelpar對(duì)NASH患者的組織學(xué)評(píng)價(jià)效果不佳而被暫停研究.

PPARγ配體通常被稱為噻唑烷二酮(TZDs)，其通過增加肝臟對(duì)胰島素的敏感性來改善肝臟脂肪的變性[20].PPARγ激動(dòng)劑，吡格列酮和維生素E，可以改善NASH的脂肪變性和小葉炎癥[21]，但是會(huì)引起充血性心力衰竭并導(dǎo)致體重增加[18].這些負(fù)副作用刺激了新型PPARγ激動(dòng)劑Lobeglitazone等的開發(fā).

雙PPARα/δ激動(dòng)劑Elafibranor(GFT505)可以改善NASH的纖維化[22].Elafibranor在一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中改善了糖尿病患者的肝臟胰島素抵抗，葡萄糖穩(wěn)態(tài)，血脂水平，并減少了肝臟的炎癥[23].雙PPARα/γ激動(dòng)劑Saroglitazar在NASH小鼠模型中呈現(xiàn)出較好的治療效果效果[24].并且，Saroglitazar能夠消除PPARγ相關(guān)的副作用，同時(shí)仍顯示出降脂和胰島素增敏效應(yīng)[12].

新一代PPAR-pan激動(dòng)劑IVA337在NASH模型中體現(xiàn)出對(duì)纖維化有預(yù)防作用，并減少炎癥、脂肪變性和腫脹現(xiàn)象[25].Lanifibranor作為一種治療NASH的藥物正在進(jìn)行NATIVE 2b期臨床試驗(yàn)，最近獲得了FDA快速審批(NCT03459079).

3) 法尼醇受體X受體(FXR)激動(dòng)劑 FXR是核受體(NR)超家族成員之一，是膽汁酸、脂質(zhì)和葡萄糖穩(wěn)態(tài)的主調(diào)節(jié)因子[26].FXR激動(dòng)劑如下：

甾體FXR激動(dòng)劑奧貝膽酸(OCA)是鵝去氧膽酸的半合成類似物，其結(jié)合FXR后對(duì)于調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、膽汁酸合成、纖維化和炎癥反應(yīng)至關(guān)重要[27].一項(xiàng)雙盲對(duì)照試驗(yàn)顯示，口服OCA(25 mg/d)，治療72周，可以改善NASH患者的肝臟組織學(xué)形態(tài)，但是會(huì)引起瘙癢癥狀[28].甾體FXR激動(dòng)劑EDP-305，可以激活FXR、升高FGF19水平、抑制膽汁酸合成，但是同樣會(huì)引起患者瘙癢[29].

非甾體FXR激動(dòng)劑Cilofexor(GS-9674)在Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中顯示，口服Cilofexor(100 mg/d)，治療24周，NASH患者的耐受性良好，其顯著改善了肝臟脂肪的變性、降低肝臟和血清的膽汁酸水平[30].非膽汁酸FXR激動(dòng)劑托伐昔(LJN452, tropifexor)是膽汁酸代謝和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要調(diào)節(jié)因子，可有效誘導(dǎo)肝臟和腸道中的FXR靶基因改善NASH，且在藥理活性劑量下安全性且耐受性良好，臨床試驗(yàn)已進(jìn)入Ⅱ期[31].新型的FXR調(diào)節(jié)劑Nidufexor(LMB763)在體外可以激活FXR靶基因，在體內(nèi)作為基因調(diào)節(jié)劑改善NASH模型小鼠的脂肪變性、炎癥和纖維化，在健康受試者中有良好的耐受性，目前正在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中對(duì)NASH患者進(jìn)行評(píng)估.在STAMTM小鼠NASH模型中，Px-102治療可以改善肝臟組織學(xué)，減少炎癥和脂質(zhì)積累.WAY-450改善了蛋氨酸和膽堿缺乏飲食小鼠的肝臟炎癥和纖維化.TERN-101(Lilly)是另一種非甾體FXR激動(dòng)劑，與AGN 242268(Allergan)和MET409(Metacrine)類似，目前正在進(jìn)行評(píng)估.

4) 胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑 GLP-1是一種促腸肽類激素，通過激活G蛋白偶聯(lián)受體B族、間接非受體介導(dǎo)的途徑來調(diào)節(jié)機(jī)體代謝的過程，在血糖控制和體重調(diào)節(jié)方面具有重要作用.

一項(xiàng)在NASH患者中進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)報(bào)告稱， GLP-1受體激動(dòng)劑Semaglutide治療NASH是安全有效的.實(shí)驗(yàn)中，320名經(jīng)活檢確診的NASH患者，分別每日一次皮下注射0.1、0.2或 0.4 mg Semaglutide，治療72周后，NASH的癥狀得以改善，Semaglutide的Ⅲ期試驗(yàn)計(jì)劃于2021年進(jìn)行[32].另一種GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽(Liraglutide)可以減少肝細(xì)胞脂質(zhì)積累，減弱線粒體的功能障礙和活性氧的生成，抑制NLRP3炎癥小體和焦亡的活化，從而改善NASH[33].一種GLP-1受體激動(dòng)劑Exenatide，在C57BL/6J小鼠NASH模型的治療中顯示，其改善了線粒體TCA循環(huán)通量，并顯著改善脂肪變性、胰島素抵抗和肝細(xì)胞脂肪毒性[34].腸道代謝物丁酸鈉(NaB)能促進(jìn)腸L細(xì)胞分泌GLP-1，促進(jìn)肝臟GLP-1R的表達(dá)來阻止NAFL向NASH的發(fā)展.NaB是一種潛在輔助治療NASH的GLP-1增敏劑[35].

5) 成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)類似物 FGF-21是一種肝因子，作為一種代謝調(diào)節(jié)劑，在特定的刺激下(如禁食、生酮飲食和寒冷暴露)，可以增加能量消耗，刺激胰島素敏感性，減輕體重[36].FGF-21主要是調(diào)節(jié)肝臟和白色脂肪組織中的葡萄糖.FGF-19是一種內(nèi)分泌胃腸激素.FGF-19的多效性包括通過細(xì)胞色素P4507A1抑制膽固醇合成膽酸和抑制胰島素誘導(dǎo)的肝脂肪生成.但是FGF-19的異位過表達(dá)會(huì)使小鼠向肝癌發(fā)展[37].

Pegbelfermin (BMS-986036)是一種聚乙二醇化成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21類似物，每天服用10～20 mg或每周服用20 mg足以改善小鼠和人類的若干NASH相關(guān)參數(shù).Pegbelfermin在第一次人體試驗(yàn)中普遍耐受性良好，主要副作用為注射部位反應(yīng)[38].需要Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果來評(píng)估肝脂肪變性、NASH炎癥、氣泡樣化和纖維化的長(zhǎng)期安全性和影響.另外，還有2種FGF-21類似物，BIO89-100和AKR-001在研究中.FGF-19的類似物NGM-282沒有致瘤性，在小鼠NASH模型中，NGM-282治療3周可顯著降低ALT和肝臟脂肪含量并消除NASH[39].

6) 葡萄糖鈉共轉(zhuǎn)運(yùn)體2(SGLT2)抑制劑 SGLT2抑制劑通過阻止葡萄糖在腎近端小管的重吸收來促進(jìn)尿液中的葡萄糖排泄，也可以抑制肝臟中從頭脂肪生成.SGLT2抑制劑Canagliflozin(CANA)對(duì)MC4R-KO小鼠NASH模型有預(yù)防作用，8周的CANA治療改善了的肝脂肪變性，20周可抑制肝纖維化的發(fā)展，經(jīng)過1年的治療肝臟腫瘤數(shù)量顯著減少[40].GLP1激動(dòng)劑Dulaglutide和SGLT-2抑制劑Empagliflozin和兩者的聯(lián)合治療，可顯著減輕體重，維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)，減少抗炎和抗纖維化途徑[41].SGLT2抑制劑Dapagliflozin的治療，可減少脂肪含量，改善脂肪變性，降低胰島素濃度，降低空腹血糖水平和糖化血紅蛋白水平，提高脂聯(lián)素水平[42].SGLT2抑制劑Luseogliflozin可以使HFDT誘導(dǎo)的NASH模型肝臟重量減輕、脂質(zhì)積累減少和血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平降低[43].

7) 二?；视王；D(zhuǎn)移酶(DGAT)抑制劑 DGAT1是參與甘油三酯(TG)形成的關(guān)鍵酶.DGAT1活性降低可降低TG水平，因此有可能預(yù)防或治療NASH.DGAT1的選擇性抑制劑GSK3008356正在開發(fā)中[44].

8) 回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(IBAT)抑制劑 膽汁酸的合成、排泄和再攝取受到嚴(yán)格的調(diào)控.IBAT對(duì)于偶聯(lián)膽汁酸在回腸中的重吸收至關(guān)重要.IBAT通過阻斷膽汁酸再攝取和刺激肝膽汁酸的產(chǎn)生來改善NASH.IBAT抑制劑Elobixibat，可改善NASH相關(guān)的組織病理學(xué)，降低細(xì)胞炎癥因子的表達(dá)，改善MCD喂養(yǎng)的小鼠腸道微生物組成，是一種很有前景的治療NASH的候選藥物[45].ASBT抑制劑Volixibat在一項(xiàng)雙盲Ⅱ期劑量發(fā)現(xiàn)的研究中已經(jīng)被證明可以降低血液中的膽固醇水平[46].

9) 酮己糖激酶(KHK) KHK磷酸化形成果糖-1-磷酸，通過肝循環(huán)使膳食果糖代謝.研究發(fā)現(xiàn)調(diào)控果糖代謝可以減少小鼠和人類肝臟的肝損傷和纖維化，因此KHK途徑可能是未來治療NASH患者的一種潛在途徑[47].

10) 線粒體丙酮酸載體(MPC) 最近的研究證據(jù)表明MPC是營(yíng)養(yǎng)超載信號(hào)的中介.MPC新制劑MSDC-0602K，用于治療脂肪肝的癥狀，包括功能失調(diào)的脂代謝、炎癥、胰島素抵抗以及纖維化.正在進(jìn)行的Ⅱ期劑量范圍試驗(yàn)正在評(píng)估MSDC-0602K是否有潛力成為NASH治療的基礎(chǔ)代謝療法[48].

11) 甲狀腺激素受體(THR)激動(dòng)劑 甲狀腺激素是哺乳動(dòng)物代謝活動(dòng)的重要調(diào)節(jié)因子，通過激活THR來改變膽固醇和脂肪酸水平.THR-β是肝臟中最豐富的THR亞型，但也在其他組織中表達(dá).激活肝臟中的THR-β，可以降低全身脂質(zhì)的形成、增加膽汁酸的合成、促進(jìn)脂肪的氧化[49].THR-β激動(dòng)劑Resmetirom (MGL-3196)可以增加肝臟脂肪代謝、降低脂肪毒性，從而改善NASH[50].GC-1(Sobetirome)可以上調(diào)人肝細(xì)胞來源的Huh-7細(xì)胞系中CPT1A的轉(zhuǎn)錄，其劑量效應(yīng)與天然THR配體三碘甲狀腺原氨酸(T3)相當(dāng).THR-β激動(dòng)劑VK2809正處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)，VK2809可降低NAFLD患者的肝脂肪含量[51].

1.2 炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)

1) 趨化因子受體(CCR)2/5拮抗劑 CCR2/5拮抗劑下調(diào)炎癥通路并減少纖維化，Caspase和凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1抑制劑減少細(xì)胞凋亡和纖維化.CCR2/5拮抗可能會(huì)阻斷脂肪積累和Kupffer細(xì)胞激活，并破壞單核/巨噬細(xì)胞聚集，激活肝臟星狀細(xì)胞，導(dǎo)致纖維生成[52].一種口服的CCR2/5拮抗劑Cenicriviroc(CVC)，具有廣泛的抗炎和抗纖維化作用，正在被研究作為NASH的潛在治療方法[53].

2) 細(xì)胞凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1(ASK1)抑制劑 ASK1是MAPK激酶大家族的成員，它激活下游的MAPKs，JNKs和p38 MAPKs，在各種應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，包括細(xì)胞凋亡、死亡、分化和炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生[54].

ASK1抑制劑Selonsertib(GS-4997)在NASH的Ⅱ期、Ⅲ期試驗(yàn)中顯示出可以改善患者的纖維化.其可以和Simtuzumab一起聯(lián)合使用.Simtuzumab是一種針對(duì)賴氨酸氧化酶樣分子2[LOXL2]的單克隆抗體，LOXL2使膠原和彈性蛋白的交聯(lián)，這對(duì)NASH中的纖維化至關(guān)重要[55].

3) 含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)抑制劑 細(xì)胞凋亡是通過外部和內(nèi)在2條途徑發(fā)生的.細(xì)胞外死亡受體配體驅(qū)動(dòng)外部途徑，如腫瘤壞死因子(TNF)超家族和Fas配體，由Caspase-8介導(dǎo).線粒體釋放細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞色素C觸發(fā)內(nèi)在途徑，導(dǎo)致Caspase-9凋亡小體的激活.這兩種途徑在裂解和激活Caspase-3和Caspase-7中匯合，共同執(zhí)行程序性細(xì)胞死亡.

Caspase抑制劑Emricasan可降低NASH患者的血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平，抑制Caspase激活，從而抑制細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)，降低門靜脈壓和改善合成功能[56].Caspase抑制劑VX-166可以改善肝臟脂肪變性、改善肝臟纖維化，但是對(duì)肝損傷沒有明顯的改善作用[57].Caspase抑制劑GS-9450可顯著降低NASH患者的ALT水平和CK-18片段水平[58].

4) G蛋白偶聯(lián)受體84(GPR84)拮抗劑 中鏈脂肪酸(MCFAs)與肝細(xì)胞的抗脂肪變性作用有關(guān).GPR84是MCFA的受體，在炎癥條件下，多種免疫細(xì)胞可以誘導(dǎo)出MCFA.MCFA和其他代謝物現(xiàn)在被認(rèn)為是炎癥和代謝反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子[59].

GPR84的拮抗劑3-戊基苯乙酸鈉鹽(PBI-4050)是一種合成的癸酸類似物，一種口服活性小分子，可以改善肝纖維化，并通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)ATP水平和LKB1/AMPK/mTOR通路阻斷肝星狀細(xì)胞活化[60].一種納米摩爾級(jí)的GPR84拮抗劑GLPG1205，可以改善纖維化.這2個(gè)小分子GPR84拮抗劑在肝損傷、脂肪性肝炎和纖維化實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械娘@示出有益作用，因此可作為新型抗炎和抗纖維化藥物在NASH中的進(jìn)一步探索.

5) 核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NLRP3)抑制劑 NLRP3炎癥小體是一種參與成熟白細(xì)胞介素1-β(IL-1β)產(chǎn)生并誘導(dǎo)代謝性炎癥的細(xì)胞內(nèi)多蛋白復(fù)合物[61].NLRP3抑制劑MCC950使肝臟IL-1β和Caspase 1表達(dá)、血漿IL-6、IL-1β和MCP-1表達(dá)正?；档虯LT/AST，減輕NASH癥狀.此外，MCC950還逆轉(zhuǎn)了NASH患者的肝瘢痕形成[62].

6) Toll樣受體4(TLR4)拮抗劑 TLR4是一種先天性免疫受體，被病原體和損傷相關(guān)分子模式(PAMPs和DAMPs)激活，并觸發(fā)屬于先天免疫反應(yīng)的促炎反應(yīng)，從而保護(hù)機(jī)體免受感染并提高機(jī)體的適應(yīng)性免疫[63].TLR4拮抗劑JKB-121是一種長(zhǎng)效小分子，可以預(yù)防LPS誘導(dǎo)的炎癥性肝損傷.在體外，JKB-121可以減少脂多糖誘導(dǎo)的炎癥因子釋放，抑制膠原蛋白表達(dá)和肝星狀細(xì)胞增殖[64].

7) 其他 A3腺苷受體(A3AR)的選擇性激動(dòng)劑Namodenson，通過去調(diào)控PI3K/NF-κB/Wnt/β-catenin信號(hào)通路而發(fā)揮抗NASH作用[65].己酮可可堿(PTX)是一種有抗氧化活性的磷酸二酯酶抑制劑，可以改善血小板源性生長(zhǎng)因子和腫瘤生長(zhǎng)因子β-1介導(dǎo)的纖維化，抑制TNF-α的產(chǎn)生.試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)經(jīng)PTX和MET聯(lián)合治療的NASH患者耐受性良好，PTX-MET在改善肝功能同時(shí)還可以降低NASH患者心血管風(fēng)險(xiǎn)[66].

1.3 肝纖維化

1) 半乳糖凝集素-3(Gal-3)抑制劑 Gal-3是一種凝集素蛋白，可結(jié)合含半乳糖的糖蛋白，參與肝臟的纖維化.此外，Gal-3的表達(dá)與脂肪變性和NASH的嚴(yán)重程度增有關(guān).半乳糖阿拉伯糖-鼠李糖半乳糖酸鹽(GR-MD-02)是一種治療NASH和晚期纖維化患者的新藥物[67].

2) 賴氨酰氧化酶和賴氨酰氧化酶樣(LOXL)抑制劑 LOXL是纖維生成細(xì)胞表達(dá)和分泌的一個(gè)酶家族，可以催化彈性蛋白和膠原前體中羥賴氨酸和賴氨酰殘基的氧化脫氨[68]，使細(xì)胞外基質(zhì)共價(jià)交聯(lián)，促進(jìn)了肝瘢痕的沉積.LOXL2是LOXL家族的一員，在肝細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，其表達(dá)與多種肝纖維化疾病中的膠原沉積相關(guān).實(shí)驗(yàn)研究表明，用抑制性單克隆抗體抑制LOXL2可以減少肝纖維化和肺纖維化.Simtuzumab是一種人源化單克隆IgG4抗體，半衰期為10～20 d，可靜脈或皮下注射[69].目前在NASH、纖維化和肝硬化方面進(jìn)行了2項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn).

1.4 腸道微生物

1) 抗生素(ABX) ABX在一些嚙齒動(dòng)物研究中證實(shí)了能夠改變腸道微生物組組成，減少腸道滲漏，從而改善NAFLD的進(jìn)展[70].諾氟沙星(Norfloxacin)可特異性地減少革蘭氏陰性細(xì)菌，減少肝硬化患者的細(xì)菌感染[71].利福昔明(Rifaximin)可作用于腸道革蘭氏陰性細(xì)菌,改善酒精性肝病.Cobbold及其同事進(jìn)行的一項(xiàng)臨床研究未能觀察到Rifaximin (400 mg，每日2次，連續(xù)6周)對(duì)NASH患者的任何有益作用[72].需要更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來闡明Rifaximin單獨(dú)使用或與其他治療方法聯(lián)合使用是治療NASH的可行策略.

2) 益生菌 益生菌發(fā)揮其積極作用的機(jī)制仍有待完全闡明，但包括改善腸道微生物群、腸道上皮屏障功能以及調(diào)節(jié)局部和全身免疫[73].益生菌VSL#3在右旋糖醇硫酸鹽鈉處理的ApoE-/-小鼠[74]、ob/ob小鼠[75]、FXR敲除小鼠[76]和HFD喂養(yǎng)的大鼠[77]中對(duì)NASH有預(yù)防作用.

3) 糞便微生物群移植(FMT) FMT是指將健康供體的糞便微生物群引入患者受體的胃腸道，這可以在物種內(nèi)或跨物種進(jìn)行.將NASH患者的糞便微生物組移植到小鼠體內(nèi)，會(huì)導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)NASH的癥狀[78]，這表明微生物組與疾病發(fā)展之間存在明顯的聯(lián)系，有一定的潛在治療方向.

2 結(jié)語

進(jìn)展從4個(gè)方面總結(jié)治療NASH的藥物，在調(diào)節(jié)新陳代謝紊亂方面主要介紹了ACC抑制劑、PPARs抑制劑、FXR激動(dòng)劑、GLP-1受體激動(dòng)劑、FGF類似物、SGLT2抑制劑、DGAT)抑制劑、IBAT抑制劑、KHK、MPC、THR激動(dòng)劑等，該類藥物主要通過調(diào)節(jié)葡萄糖、果糖、脂肪和膽汁酸等代謝來調(diào)節(jié)NASH的代謝紊亂，從源頭改善NASH.在調(diào)節(jié)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)方面，介紹了CCR2/5拮抗劑、ASK1抑制劑、Caspase抑制劑、GPR84拮抗劑、NLRP3抑制劑、TLR4拮抗劑、A3AR激動(dòng)劑等，該類藥物主要下調(diào)炎癥通路、減少炎癥因子釋放、抑制細(xì)胞凋亡、死亡、分化，從而減輕NASH的癥狀.在調(diào)節(jié)肝纖維化方面，主要介紹了Gal-3抑制劑和LOXL抑制劑，分別通過調(diào)節(jié)糖蛋白和酶來改善NASH的纖維化.在調(diào)節(jié)腸道微生物方面主要介紹了ABX、益生菌和FMT，通過改善腸道微生物群、腸道上皮屏障功能等改善NASH.

NASH是世界范圍內(nèi)的一個(gè)公共衛(wèi)生問題，但目前還沒有得到批準(zhǔn)的治療藥物.在NASH的診斷過程中，活檢被認(rèn)為是檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)，但是會(huì)引起出血、腸穿孔和氣胸等副作用，因此在開發(fā)更靈敏、穩(wěn)定、特異性強(qiáng)的新型生物標(biāo)志物取代肝活檢具有好的研究前景.此外，NASH的發(fā)病機(jī)制尚未被闡明，從脂肪沉積、胰島素抵抗使新陳代謝紊亂、進(jìn)一步氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡導(dǎo)致炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，這其中涉及多條通路、多個(gè)靶點(diǎn)、多種細(xì)胞交叉相互作用，目前的研究還沒有找出最具說服力的NASH主要致病機(jī)理.目前NASH的藥物治療策略主要從改善代謝功能、減少脂肪變性、減少炎癥、停止或逆轉(zhuǎn)纖維化進(jìn)程等方面進(jìn)行藥物研究，但探索可用于治療的藥物大多都是從已經(jīng)批準(zhǔn)或正在研發(fā)的用于治療2型糖尿病、肥胖等代謝類疾病的藥物著手，通過聯(lián)合治療的方式，緩解NASH的病癥，沒有從根本上治愈NASH.另外，目前正在研究的藥物治療效果不佳；在動(dòng)物模型與人體臨床效果不統(tǒng)一；副作用強(qiáng)等，所以在研發(fā)特效藥還有很長(zhǎng)一段路要走.通過攻克多個(gè)靶點(diǎn)的相互作用，聯(lián)合療法有望成為治療NASH最有用的方法.因此，進(jìn)一步探索NASH的發(fā)病機(jī)制和臨床研究，以評(píng)估候選藥物的療效，將促進(jìn)NASH及相關(guān)代謝疾病的治療創(chuàng)新.