初探非高危急性肺血栓栓塞癥合并低氧血癥的適宜治療

余 倩，黃支隆，張金蘭，劉維佳

（1.貴州省人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，貴州 貴陽 550002；2.黔西南州人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，貴州 興義 562400）

肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）是肺栓塞中最常見的栓塞類型，指來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動脈或其分支所致疾病，以肺循環(huán)和呼吸功能障礙為主要臨床表現(xiàn)和病理生理特征[1]。臨床上，76%急性肺栓塞（acute pulmonary thromboembolism，APE）患者合并低氧血癥，盡管APE患者合并低氧血癥很常見，但指南中從未提及低氧血癥在APE分層中的作用，也未見關(guān)于低氧血癥是否能參與APE患者危險分層的臨床研究報(bào)道。BEADFORD MA等在Chest雜志上發(fā)表研究指出，目前急性肺栓塞危險分層方法不一定是最準(zhǔn)確的[2]，進(jìn)一步細(xì)化分層對部分非高危組APE患者而言，可降其低死亡率和嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險[3]。本研究以非高危APE患者為研究對象，探討非高危APE發(fā)生低氧血癥與疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系及不同程度低氧血癥的適宜治療手段，為非高危APE合并低氧血癥的防治提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2010年1月至2017年2月于貴州省人民醫(yī)院診治的APE患者376例，所有APE患者均符合2001年中華醫(yī)學(xué)會呼吸分會制定的《肺血栓栓塞癥的診斷與治療（草案）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。將氧合指數(shù)PaO2/FiO2≤300定義為合并低氧血癥患者[4]。據(jù)患者PaO2/FiO2進(jìn)行分組，PaO2/FiO2＞300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）為非低氧血癥組，PaO2/FiO2≤300 mmHg為低氧血癥組，并進(jìn)一步將低氧血癥組分為輕、中、重度低氧血癥組（輕度低氧血癥組：200 mmHg＜PaO2/FiO2≤300 mmHg，中度低氧血癥組：100 mmHg＜PaO2/FiO2≤200 mmHg，重度低氧血癥：PaO2/FiO2≤100 mmHg[5]）。據(jù)治療方法分為抗凝組和補(bǔ)救溶栓組。據(jù)APE危險分層標(biāo)準(zhǔn)分為低危、中低危、中高危組。納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為APE、伴或不伴低氧血癥的非高危組患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：高危組APE、慢阻肺、急性感染疾?。ň植炕蛉恚?、膿毒血癥、紫紺性心臟病、腫瘤疾病、結(jié)締組織病、急性心肌梗死、冠心病、急性腦卒中、血液系統(tǒng)疾病、肺結(jié)核及肝或腎功能不全（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶≥80U/L或肌酐清除率 ＜30 mL/min）等。本研究經(jīng)貴州省人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過。

1.2 收集資料 收集確診APE后患者吸氧狀態(tài)下抽取的動脈血?dú)夥治鼋Y(jié)果、同時抽取空腹靜脈血測定的CRP、D-D、BNP、cTnI。據(jù)收集的 PaO2、氧流量，計(jì)算出FiO2、PaO2/FiO2，并據(jù)公式 P(A-a)O2=(PIO2-PaCO2×1/R)-PaO2，PIO2=(大氣壓 -47)×FiO2，PIO2為吸入氣氧分壓，R為呼吸商，等于0.8，大氣壓為1個標(biāo)準(zhǔn)大氣壓=760 mmHg (1 mmHg=0.133kPa)，計(jì)算出P(A-a)O2。收集治療方法。

1.3 研究方法 根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，按資料分組入組患者，回顧性分析不同分組間各指標(biāo)差異。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，正態(tài)分布計(jì)量資料以(±s)表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間采用單因素方差分析。非正態(tài)分布計(jì)量資料表示，兩組間比較采用Mann-Whitneyu檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。正態(tài)分布資料相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)，非正態(tài)分布資料相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)。以P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各指標(biāo)在不同分組間的比較 據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)共納入129例非高危APE患者，合并低氧血癥98例，非低氧血癥31例。低氧血癥組中PaO2/FiO2、PaCO2低于非低氧血癥組；PESI、P(A-a)O2、D-D、BNP 高于非低氧血癥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05），見表1。表2所示，抗凝組PaO2/FiO2、PaCO2高于補(bǔ)救溶栓組，抗凝組P(A-a)O2、PESI、D-D、cTnI、BNP、CRP 低于補(bǔ)救溶栓治療組，兩組間各指標(biāo)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

表1 低氧血癥組與非低氧血癥組患者相關(guān)指標(biāo)比較

表2 抗凝組與補(bǔ)救溶栓組患者相關(guān)指標(biāo)比較

2.2 不同程度低氧血癥組間及不同危險分層組間各指標(biāo)比較 隨低氧血癥加重，3組間PaO2/FiO2、PaCO2逐漸降低，P(A-a)O2逐漸升高。PESI、D-D、cTnI、BNP、CRP 隨著低氧血癥的加重逐漸升高，各組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。如表所示，PaO2/FiO2在低危組、中低危組中逐漸降低（P＜0.05），低危組和中低危組中PaCO2高于中高危組（P＜0.05）。隨危險程度加重，PESI、D-D、cTnI、BNP逐漸升高（P＜0.05）。

表3 不同低氧血癥組相關(guān)指標(biāo)比較

2.3 不同分組患者治療方法的比較 129例APE患者，非低氧血癥組31例均為非高危組患者，均接受抗凝治療；合并低氧血癥APE患者中，輕度低氧血癥組中90.63%、中度低氧組72.22%予抗凝治療；輕度低氧血癥9.37%、中度低氧組27.78%予補(bǔ)救溶栓治療；重度低氧組16例全部予補(bǔ)救溶栓治療。危險分層中，低危組100%、中低危組61.11%、中高危組9.09%予抗凝治療；中低危38.89%、中高危組90.91%予補(bǔ)救溶栓治療；低危組無補(bǔ)救溶栓治療，見表5。

表4 不同危險分層患者相關(guān)指標(biāo)比較

表5 不同分組患者治療方法的比較

將98例APE合并低氧血癥患者PaO2/FiO2、P(A-a)O2分別與D-D、cTnI、BNP、CRP、PESI進(jìn)行相關(guān)性分析，PaO2/FiO2與D-D、cTnI、CRP、BNP、PESI評分呈負(fù)相關(guān)（均P＜0.05）；P(A-a)O2與D-D、CRP、BNP、PESI評分呈正相關(guān)（均P＜0.05）。

3 討論

臨床上，APE已經(jīng)成為一種嚴(yán)重的心肺血管系統(tǒng)疾病，因此，及時的診斷及有效的治療對患者的預(yù)后起到舉足輕重的作用，特別是合并不同程度低氧血癥患者，目前，從2008～2014版ESC頒發(fā)的急性血栓性肺動脈栓塞的診治指南均未明確提出合并嚴(yán)重低氧血癥患者的有效治療方式。因此本研究對合并不同程度低氧血癥的APE患者的治療方法進(jìn)行初探。

在APE研究的不斷深入中，2014年ESC診治指南已將PESI評分納入危險分層，并將BNP和cTnI參與中危組的細(xì)化分層中，將BNP、cTnI指標(biāo)升高作為患者病情嚴(yán)重的體現(xiàn)[6]。且已有文獻(xiàn)指出，CRP及高水平的D-D與 APE患者病情嚴(yán)重程度有關(guān)，是肺栓塞的強(qiáng)勢預(yù)測因子，能有效評估急性肺栓塞患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后[7-8]。故本研究納入PaO2/FiO2、P(A-a)O2、PaCO2、PESI、D-D、cTnI、BNP、CRP綜合判斷患者病情。結(jié)果顯示低氧血癥組PESI、D-D、BNP高于非低氧血癥組，且隨著低氧血癥的加重，PESI、D-D、cTnI、BNP、CRP逐漸升高，提示低氧血癥與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)，低氧血癥越明顯，病情越重，且相關(guān)性分析顯示，PESI、BNP、cTnI、CRP、D-D與PaO2/FiO2呈負(fù)相關(guān)，與P(A-a)O2呈正相關(guān)，提示PaO2/FiO2、P(A-a)O2可能是判斷疾病預(yù)后的指標(biāo)之一，在研究中還觀察到隨危險程度及低氧血癥的加重，PaCO2逐漸降低。PaCO2降低與肺泡過度通氣相關(guān)。曾有學(xué)者提出PaCO2≤25 mmHg可作為APE患者不良預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)[9]。在本研究中也觀察到重度低氧血癥組PaCO2平均為26.73 mmHg，補(bǔ)救溶栓組為28.15 mmHg，PaCO2與既往學(xué)者研究結(jié)果相差較大，故研究結(jié)果僅能提示合并低氧血癥的APE存在過度通氣，尚不能提示PaCO2是判斷患者病情、預(yù)后及指導(dǎo)治療的指標(biāo)。

APE合并低氧血癥的治療策略，在高危組合并低氧血癥時公認(rèn)進(jìn)行溶栓，而對于非高危組合并低氧血癥者是溶栓還是抗凝治療，一直存在爭議[10]。部分研究認(rèn)為非高危組患者血流動力學(xué)穩(wěn)定，溶栓治療對于血流動力學(xué)的改善有限且出血風(fēng)險高，與抗凝治療相比療效想當(dāng)，并沒有降低患者遠(yuǎn)期住院病死率，認(rèn)為沒有必要進(jìn)行溶栓治療。但也有部分研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重的低氧血癥也可導(dǎo)致APE患者死亡。單純抗凝治療不能改善右心功能，有可能因?yàn)椴∏閻夯瘜?dǎo)致治療升級，甚至部分患者錯過了最佳溶栓時間窗[11]。本研究對非高危組APE不同分組選擇治療方法的比較結(jié)果顯示，9.37%輕度低氧血癥患者、27.78%中度低氧血癥患者予補(bǔ)救溶栓治療，重度低氧血癥組全部為補(bǔ)救溶栓治療；低危組患者全部以抗凝治療，中低危組中61.11%、中高危組中9.09%予抗凝治療，中低危組中38.89%、中高危組中90.91%以補(bǔ)救溶栓治療，該研究結(jié)果提示嚴(yán)重低氧血癥是非高危組APE的溶栓指征。臨床上對于急性肺栓塞合并嚴(yán)重低氧血癥的患者，給予溶栓治療后成功的病例在國內(nèi)外均有報(bào)道[12]。國內(nèi)外有報(bào)道，對于非高危組急性肺栓塞出現(xiàn)右室功能不全、肌鈣蛋白升高、BNP升高、嚴(yán)重低氧血癥（吸入空氣狀態(tài)下SpO284%）的患者給予溶栓治療后癥狀緩解，低氧血癥及右室功能不全得以改善[13-14]。CASTILLO C等[15]對非高危組急性肺栓塞患者僅表現(xiàn)為低氧血癥時給予溶栓治療后也取得良好預(yù)后。具體多嚴(yán)重的低氧血癥應(yīng)該進(jìn)行溶栓？近年來有學(xué)者建議將氧合狀態(tài)作為APE危險分層的依據(jù)，將嚴(yán)重的低氧血癥（PaO2/FiO2＜200 mmHg）作為APE患者的溶栓指征[12]，而我國最新發(fā)布的肺血栓栓塞癥診治與預(yù)防指南對于出現(xiàn)嚴(yán)重低氧血癥的肺栓塞亦推薦溶栓治療，但具體多嚴(yán)重的低氧血癥給予溶栓仍未具體提及[1]。在本研究中，PaO2/FiO2≤100 mmHg的所有非高危組APE病例都進(jìn)行了補(bǔ)救溶栓，PaO2/FiO2≤200 mmHg的非高危APE病例中27.78%進(jìn)行了補(bǔ)救溶栓，提示PaO2/FiO2≤100 mmHg可能是非高危組患者的溶栓指征，PaO2/FiO2≤200 mmHg的非高危組患者需密切觀察，做好補(bǔ)救溶栓準(zhǔn)備。關(guān)于低氧血癥在指導(dǎo)選擇治療方案中的研究過程中，還有學(xué)者認(rèn)為P(A-a)O2是判斷APE溶栓的綜合指標(biāo)。并提出建議以P(A-a)O2≥7.49 kPa為溶栓指征[16]。在本研究中觀察P(A-a)O2在補(bǔ)救溶栓組為19.24（kPa），P(A-a)O2在補(bǔ)救溶栓治療組中臺灣學(xué)者研究數(shù)值相差較大，因此，對于P(A-a)O2指導(dǎo)選擇溶栓治療的界限尚需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究。