HIV感染合并高血壓患者外周血NLR和PLR比值與血壓變異性的相關(guān)性研究

易全會，張 寧

（重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心/西南大學(xué)附屬公衛(wèi)醫(yī)院心血管神經(jīng)內(nèi)科，重慶 400000）

HIV感染本身及積極抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy，ART）容易并發(fā)高血壓，HIV感染并發(fā)高血壓患者發(fā)生心臟病、卒中等心血管事件的風(fēng)險是非HIV感染高血壓患者的2倍，并且發(fā)生的時間更早，心血管事件已經(jīng)是HIV感染者主要的死亡原因[1-4]。血壓變異性（blood pressure variability，BPV）反映一定時間內(nèi)血壓波動的程度，對高血壓并發(fā)靶器官的損害和心血管事件具有重要的預(yù)測價值[5]。研究發(fā)現(xiàn)，慢性低度炎癥、免疫激活是引起和維持血壓升高、介導(dǎo)血壓變異性增大及靶器官損害的重要因素[6-7]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）是兩個可靠的全身炎癥標(biāo)志物，是高血壓的獨立危險因素[8-9]。不論是否合并HIV感染，NLR、PLR與高血壓死亡風(fēng)險均密切相關(guān)，能夠預(yù)測心血管事件的發(fā)生和死亡[10-11]。但目前臨床上，針對HIV感染合并高血壓人群中NLR、PLR與BPV的相關(guān)性尚不清楚。故本文對此進行研究，旨在為HIV感染合并高血壓患者后續(xù)治療及預(yù)后評估提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心于2018年10月至2020年12月收治的高血壓患者132例。根據(jù)是否合并HIV感染分為單純高血壓組（HBP）70例，高血壓合并HIV感染組（HBP+HIV）62例，另選取同期年齡和性別相匹配的健康體檢者70例為對照組。具體資料見2.1。納入標(biāo)準(zhǔn)：①高血壓符合《中國高血壓防治指南2010》診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]，包括首次診斷且未服用過任何降壓藥物的高血壓患者和已經(jīng)服用降壓藥物治療且ABPM（Ambulatory Blood Pressure Monitoring）全天平均血壓≥130/80 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)；②HIV感染患者均經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法ELISA初篩和WB蛋白免疫印跡試驗確診為HIV抗體陽性，診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中國艾滋病診療指南（2018版）》中關(guān)于艾滋病的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[13]，包括初次診斷未接受ART或處于ART治療中的患者；③包含動態(tài)血壓在內(nèi)的臨床病例資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①各種繼發(fā)性高血壓；②合并丙型肝炎病毒感染；③存在冠心病、心瓣膜病、心肌病、心力衰竭、腦梗死等；④自身免疫性疾病、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、甲狀腺功能亢進、嚴(yán)重肝腎疾??；⑤白細(xì)胞大于10×109/L或小于4×109/L，體溫＞38 ℃，近期處于急性感染或炎癥性疾病期。

1.2 檢測指標(biāo)及方法

1.2.1 常規(guī)檢測 ①血壓（包括收縮壓和舒張壓）；②血脂[包括三酯甘油（triglyceride，TG）、膽固醇（cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）]，血脂檢測方法：采集所有受檢者空腹靜脈血4 mL，待其自行凝固，離心（速率3 000 r/min，時間10 min）獲取血清，采用全自動生化分析儀（朕江生物科技股份有限公司，Trapezium 900）測定；③CD4+T細(xì)胞，檢查方法：采用流式細(xì)胞儀（艾森生物，novocyte d2040r）完成檢測。

1.2.2 NLR、PLR檢測 收集所有患者血常規(guī)結(jié)果（包括白細(xì)胞（white blood Cell，WBC）計數(shù)、血小板（platelet，PLT）計數(shù)、中性粒細(xì)胞（neutrophil，NEU）計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)（lymphocyte，LYM）。根據(jù)NEU/LYM、PLT/LYM分別計算NLR、PLR。

1.2.3 ABPM和血壓變異性（BPV）檢測 采用美國Spacelabs 90207血壓檢測儀監(jiān)測患者24 h動態(tài)血壓變化，在監(jiān)測期間患者正常生活，以06:00-22:00為白天，22:00-06:00為夜間，白天測量30 min/次，夜間測量60 min/次，自動充氣監(jiān)測，采集的有效數(shù)據(jù)需要＞85%。記錄研究對象以下參數(shù)：24 h平均收縮壓（24 h SBP）、24 h平均舒張壓（24 h DBP）、白天平均收縮壓（dSBP）、白天平均舒張壓（dDBP）、夜間平均收縮壓（nSBP）、夜間平均舒張壓（nDBP）、24 h收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差（24 h SSD）、24 h舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差（24 h DSD）、24 h收縮壓變異系數(shù)（24 h sCV）、24 h舒張壓變異系數(shù)（24 h dCV）。變異系數(shù)（CV）=（動態(tài)血壓標(biāo)準(zhǔn)差÷平均值）×100%。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件包對研究結(jié)果進行統(tǒng)計分析和處理。計量資料均符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，多個均數(shù)間比較采用方差分析（F檢驗），兩兩間均數(shù)比較采用LSD-t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。先進行單因素相關(guān)分析后再進行多元Logistic線性回歸分析，對相關(guān)影響因素進行分析。 P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組受試者一般資料 三組的年齡、性別比例、WBC計數(shù)、LYM細(xì)胞計數(shù)、PLT計數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），而 BMI、TC（包括 HDL-C 和 LDL-C）、TG、血壓（包括SBP和DBP）、NEU計數(shù)、NLR及PLR比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。經(jīng)過兩兩比較分析，HBP+HIV、HBP組的BMI、TC、LDL-C、TG、血壓（包括SBP和DBP）、NEU計數(shù)、NLR及PLR高于對照組（均P＜0.05），HDL-C低于對照組（P＜0.05）。HBP+HIV組TC、TG、LDL-C、SBP、DBP、NEU計數(shù)、NLR及PLR高于單純HBP組（均P＜0.05），HDL-C低于單純HBP組（P＜0.01），見表1。

表1 臨床一般資料( ±s)

表1 臨床一般資料( ±s)

注：與對照組相比，#P＜0.05；與HBP組相比，*P＜0.05。HBP：高血壓；BMI：體質(zhì)量指數(shù)；TC：膽固醇；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；TG：三酰甘油；SBP：收縮壓；DBP：舒張壓；WBC：白細(xì)胞；NEU：中性粒細(xì)胞；LYM：淋巴細(xì)胞；PLT：血小板；NLR：中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值；PLR：血小板與淋巴細(xì)胞比值。

組別 對照組 HBP HBP+HIV F(χ2)值 P值例數(shù) 70 70 62年齡（歲） 61.6±8.60 62.2±9.23 60.7±10.71 0.284 0.836性別男[例(%)] 41(58.60) 40(57.70) 38(61.30) 0.193 0.963女[例(%)] 29(41.40) 30(43.30) 24(38.70) 0.187 0.905 BMI（kg/m2） 19.7±2.62 22.2±3.13# 22.7±3.24# 25.769 ＜0.001血脂（mmol/L）TC 3.91±0.91 4.87±1.24# 5.06±1.19#* 18.362 ＜0.001 HDL-C 1.28±0.28 1.21±0.35# 1.07±0.28#* 5.327 ＜0.001 LDL-C 2.33±0.52 3.41±0.60# 3.79±0.71#* 62.467 ＜0.001 TG 0.98±0.25 1.73±0.30# 1.96±0.39#* 102.364 ＜0.001血壓（mmHg）SBP 120.3±10.8 143.8±12.4# 150.9±13.0#* 69.205 ＜0.001 DBP 71.2±6.73 89.6±8.94# 96.3±9.41#* 39.873 ＜0.001 CD4+T 細(xì)胞（×109/L） 539.4±41.03 267.9±23.68 WBC 計數(shù)（×109/L） 5.47±1.15 5.29±1.18 6.58±1.27 0.689 0.436 NEU 計數(shù)（×109/L） 2.26±0.47 2.89±0.48# 3.05±0.51#* 5.039 0.004 LYM 計數(shù)（×109/L） 1.47±0.33 1.40±0.39 1.41±0.40 2.937 0.801 PLT 計數(shù)（×109/L） 183.27±11.36 187.69±10.51 178.47±12.37 71.084 0.472 NLR 2.05±0.64 2.77±0.71# 3.11±0.75#* 5.726 ＜0.001 PLR 110.34±8.22 119.10±8.15# 128.72±7.63#* 33.169 ＜0.001

2.2 各組受試者BPV比較 三組受試者，不論是24 h的血壓（24 h SBP、24 h DBP）、白天或夜間血壓（dSBP、dDBP，nSBP、nDBP）以及24 h的血壓變異系數(shù)（24 h sCV、24 h dCV）差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。兩兩比較分析可以看出，單純HBP以及HBP+HIV組24 h SBP、24 h DBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP、24 h sCV 及 24 h dCV 均高于對照組（均P＜0.05）；HBP+HIV組24 h SBP、24 h DBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP、24 h sCV 及 24 h dCV 均高于單純HBP組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 各組BPV比較（mmHg, ±s）

表2 各組BPV比較（mmHg, ±s）

注：與對照組相比，#P＜0.05；與HBP組相比，*P＜0.05。BPV：血壓變異性；HBP：高血壓；24 h SBP：24 h平均收縮壓；24 h DBP：24 h 平均舒張壓；dSBP：白天平均收縮壓；dDBP：白天平均舒張壓；nSBP：夜間平均收縮壓；nDBP：夜間平均舒張壓；24 h sCV：24 h收縮壓變異系數(shù)；24 h dCV：24 h舒張壓變異系數(shù)。1 mmHg =0.133 kPa。

組別 對照組 H B P組 H B P+H I V組 F(χ 2)值 P值例數(shù) 7 0 7 0 6 2 2 4 h S B P 1 1 8.7±1 2.6 1 3 6.2±1 1.4#1 4 8.9±1 2.2#*1 5 3.2 7 6 ＜0.0 0 1 2 4 h D B P 6 9.8±5.0 8 4.1±5.3# 9 5.6±7.1#* 1 9 8.2 4 7 ＜0.0 0 1 d S B P 1 2 5.5±1 1.7 1 4 3.7±1 2.3#1 5 8.2±1 4.6#* 7 9.2 9 5 ＜0.0 0 1 d D B P 7 2.6±5.4 8 9.3±6.0# 1 0 0.7±5.9#* 4 6.8 1 6 ＜0.0 0 1 n S B P 1 0 9.3±8.1 1 2 9.5±8.9# 1 4 0.8±8.8#* 6 7.5 8 1 ＜0.0 0 1 n D B P 6 5.4±4.5 7 9.9±6.1# 8 8.7±7.4#* 3 2.1 7 9 ＜0.0 0 1 2 4 h s C V(%) 8.0 8±1.2 5 9.7 5±1.4 9#1 1.2 1±1.4 0#* 9.6 8 9 ＜0.0 0 1 2 4 h d C V(%) 8.2 6±1.6 7 9.9 2±1.8 6#1 2.8 3±2.1 2#*1 2.8 3 7 ＜0.0 0 1

2.3 BPV與相關(guān)指標(biāo)線性相關(guān)分析 經(jīng)Pearson線性分析發(fā)現(xiàn)，不論是24 h的血壓（24 h SBP、24 h DBP）、白天或夜間血壓（dSBP、dDBP，nSBP、nDBP）以及 24 h的血壓變異系數(shù)（24 h sCV、24 h dCV）與NLR、PLR、膽固醇及甘油三酯均呈正相關(guān)，與外周血CD4+T細(xì)胞計數(shù)呈負(fù)相關(guān)，見表3。

表3 BPV與相關(guān)指標(biāo)線性相關(guān)分析

2.4 BPV影響因素多元線性回歸分析 NLR、PLR增大是24 h平均血壓、白天平均血壓、夜間平均血壓及24 h血壓變異系數(shù)的危險因素，見表4。

表4 BPV影響因素的多元線性回歸分析

3 討論

本研究顯示，與HIV陰性高血壓患者相比，HIV感染合并高血壓患者外周血NLR、PLR明顯增高，血壓變異性增大（P＜0.05），外周血NLR、PLR比值與血壓變異性呈正相關(guān)。這些結(jié)果提示慢性炎癥在HIV感染者介導(dǎo)血壓變異性增大機制中發(fā)揮了重要作用。有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，慢性低度炎癥、免疫激活是介導(dǎo)和維持血壓升高的重要因素[14-15]。其中，血管壁的改變是高血壓發(fā)生的中心環(huán)節(jié)。慢性低度炎癥會導(dǎo)致血管壁的損傷，進而激活免疫反應(yīng)，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞增殖、血管重塑和血管舒縮功能障礙，進而出現(xiàn)血壓升高。輸注同種異體活化T細(xì)胞就會導(dǎo)致血壓升高，相反，抑制這種適應(yīng)性免疫反應(yīng)就能夠抑制高血壓。而T淋巴細(xì)胞導(dǎo)致血壓升高的機制可能促進了腎素血管緊張素系統(tǒng)的激活[16]。有研究顯示，敲除T淋巴細(xì)胞的小鼠對血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的血壓升高表現(xiàn)遲鈍，并進而保護了靶器官的損傷[17]。

血壓變異性反映一定時間內(nèi)血壓的波動情況，高血壓血壓變異性與高血壓臨床后果具有密切相關(guān)，血壓變異性與靶器官損害具有獨立的正相關(guān)，血壓變異性越大更容易發(fā)生心血管事件[18]。研究表明，慢性炎癥是介導(dǎo)血壓變異性增大的重要機制，血壓變異性增大就會促進內(nèi)皮細(xì)胞表達細(xì)胞因子，促進炎癥[19]。ABRAMSON J L等[20]報道指出，在健康、血壓正常的成人中，炎癥標(biāo)志物與BPV具有正相關(guān)。NLR、PLR是來自全血的兩個簡單、可靠的全身炎癥標(biāo)志物。NLR被認(rèn)為可反映先天性免疫和適應(yīng)性免疫之間的平衡，而PLR則與凝血和炎癥通路相關(guān)[21]。LIU X等[22]發(fā)現(xiàn)，NLR升高與增加高血壓的風(fēng)險密切相關(guān)，是高血壓發(fā)生的一個有效的預(yù)測因子。DEMIR M的研究[23]也顯示，NLR在非杓型高血壓患者中升高，與血壓呈正相關(guān)。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，NLR在血壓正常、非杓型高血壓、杓型高血壓患者中呈現(xiàn)逐步升高趨勢，NLR與血壓變異性密切相關(guān)，是血壓變異性的獨立預(yù)測因子[19]。

HIV感染本身及長期有效的ART均可導(dǎo)致持續(xù)低度炎癥、凝血通路及免疫的激活[24]。各種炎癥標(biāo)志物水平升高、免疫激活、內(nèi)皮功能障礙等與HIV感染患者心血管疾病的發(fā)生率密切相關(guān)，而HIV感染者發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險更大，且發(fā)生時間更早，心血管疾病是HIV感染者目前最主要的死亡原因[25]。CD4+T細(xì)胞通常被認(rèn)為是HIV感染者臨床結(jié)果最重要的預(yù)測因子。但是，ART治療成功的HIV感染者中，CD4+T細(xì)胞計數(shù)與免疫活化或炎癥標(biāo)志物并沒有相關(guān)性[26]。NLR、PLR水平能夠預(yù)測HIV感染者的死亡風(fēng)險，與HIV感染者的死亡風(fēng)險密切相關(guān)。本研究與其他非HIV感染人群中NLR與高血壓、血壓變異性的相關(guān)性報道不同，專門研究了HIV感染人群NLR、PLR與血壓的變異性關(guān)系，發(fā)現(xiàn)HIV感染合并高血壓患者外周血NLR、PLR比值與血壓變異性呈正相關(guān)。即使排除其他HIV相關(guān)因素，多元直線回歸模型仍顯示外周血NLR、PLR比值與血壓變異性呈正相關(guān)。本研究也發(fā)現(xiàn)，血壓正常組、HBP組、HIV+HBP組的NLR及PLR呈逐步增高趨勢，組間比較，差異均存在統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

本研究的局限性在于：①本研究為回顧性研究，樣本量不多、入選病例可能存在偏倚，結(jié)論尚需要大樣本、前瞻性研究來證實；②本文的分析是基于單次的血標(biāo)志物檢測，不能夠動態(tài)反映與事件的相關(guān)性；④沒有將高血壓級別、抗高血壓治療方案、ART治療與否、病毒拷貝、心血管不良事件發(fā)生與否等影響因素納入分析。

綜上所述，與HIV陰性高血壓患者相比，HIV感染合并高血壓患者外周血NLR和PLR比值與血壓變異性呈正相關(guān)。這提示針對HIV感染合并高血壓患者，應(yīng)該瞄準(zhǔn)其慢性低度炎癥、凝血通路及免疫激活等可能致病機制，采取更加有效的干預(yù)措施來降低心血管事件的發(fā)生。