NLR、AGR、血脂指標(biāo)對膀胱癌患者預(yù)后的影響

張小靜，陶 洪，吳福道，趙祥麗

非肌層浸潤性和肌層浸潤性膀胱癌為膀胱癌主要病理學(xué)類型，大多數(shù)肌層浸潤性膀胱癌呈高度惡性，是經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)（transurethral resection of bladder tumor,TURBT）治療后高度復(fù)發(fā)的主要風(fēng)險因子[1]。臨床對膀胱癌的分級、分期及組織學(xué)分型具有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，可制定個體化治療和輔助治療來提高患者預(yù)后。近年來膀胱切除術(shù)、放化療等的廣泛應(yīng)用，改善了患者臨床癥狀，提高了患者生存率。

目前認(rèn)為炎癥反應(yīng)在膀胱癌的發(fā)生發(fā)展中具有重要價值，其影響腫瘤微環(huán)境，進(jìn)而參與膀胱癌的預(yù)后[1]。外周血全血細(xì)胞計數(shù)和他們的比值關(guān)系在臨床操作中獲取簡便、且對于患者來說費用低廉，已有研究顯示中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophil/lymphocyte ratio,NLR）與膀胱癌患者臨床病理特征和預(yù)后具有相關(guān)性[2]。多篇報道顯示，前白蛋白（anterior gradient 2,AGR）可促進(jìn)膀胱癌的發(fā)生發(fā)展，檢測其水平表達(dá)有助于預(yù)測膀胱癌患者病情及評估預(yù)后[3-4]。圍術(shù)期各項指標(biāo)水平對術(shù)后疾病轉(zhuǎn)歸及復(fù)發(fā)均有較大影響，泌尿外科病房資料顯示，術(shù)前無嚴(yán)重感染的膀胱癌患者預(yù)后更好，短期生存率是合并嚴(yán)重感染患者2倍[5]。對術(shù)前相關(guān)實驗室指標(biāo)進(jìn)行定量、定性分析可能為改善膀胱癌患者預(yù)后的新方向，因此本研究旨在明確NLR、AGR、血脂指標(biāo)與膀胱癌患者預(yù)后的關(guān)系，以期確定預(yù)測膀胱癌患者預(yù)后的敏感性指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年12月-2021年12月于達(dá)州市中心醫(yī)院確診并行膀胱癌根治術(shù)治療的膀胱癌患者106例，其中男性60例，女性46例；中位年齡65歲，＞65歲59例，≤65歲47例；腫瘤直徑≤3 cm 54例，＞3 cm 52例；腫瘤數(shù)目：≤3個62例，＞3個44例；腫瘤病理分級：低級57例，高級49例；腫瘤臨床分期：T1期51例，T2期55例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移39例，無腫瘤轉(zhuǎn)移67例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①膀胱癌的確診標(biāo)準(zhǔn)參照術(shù)后標(biāo)本切片病理學(xué)檢查；②年齡20~85歲；③TURBT治療適應(yīng)癥并接受手術(shù)治療；④于本院首次進(jìn)行抗癌治療且既往無相關(guān)癌癥病史或癌癥治療病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期間或哺乳期婦女；②合并嚴(yán)重精神病或溝通障礙；③合并嚴(yán)重內(nèi)出血、感染或創(chuàng)傷；④資料不完整，檢查不完善。所有患者及（或）委托人均知情并簽署同意書，醫(yī)學(xué)倫理會批準(zhǔn)該實驗研究（201611057）。

1.2 研究方法 于患者首次入院時抽取外周靜脈血3 mL，應(yīng)用Sysmex XT-4000i全血細(xì)胞分析儀檢測NLR水平，試劑盒購自Sysmex公司。靜脈血3 000 r/min離心（離心半徑6.5cm）15 min后收集血清，ELISA法測定患者血清中AGR水平，實驗步驟嚴(yán)格按照江西艾博因生物科技有限公司的人AGRELISA試劑盒說明書進(jìn)行。血脂指標(biāo)檢測：靜脈血3 mL經(jīng)1000 r/mL（離心半徑4.5cm）離心15 min，嚴(yán)格按照購自上海機(jī)純實業(yè)有限公司的專用配套試劑盒說明書進(jìn)行操作，采用全自動生化分析儀測定血脂指標(biāo)[低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、甘油三酯（triglyceride,TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoproteins cholesterol,HDL-C）、總膽固醇（total cholesterol,TC）]。

1.3 隨訪 隨訪方式為電話及門診檢查，復(fù)查標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格遵醫(yī)囑和TURBT術(shù)后復(fù)查標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，隨訪時間按照第1年3個月隨訪一次、第2年開始6個月隨訪1次，隨訪缺失事件為失訪、拒絕隨訪、中途退出或死于與膀胱癌無關(guān)的其他疾病或意外的病例，隨訪開始時間為納入本研究當(dāng)日，隨訪結(jié)束時間為患者因腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或腫瘤相關(guān)并發(fā)癥而死亡或納入本研究60個月止；腫瘤特異性生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，“率”表示計數(shù)資料，卡方檢驗比較差異；多因素Cox回歸分析影響患者預(yù)后危險因素；Log-rank法繪制生存曲線并比較生存差異性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)后結(jié)果 隨訪期間無失訪、拒絕隨訪、中途退出或死于與膀胱癌無關(guān)的其他疾病或意外的病例；106例患者中共42例患者死亡，累計死亡率39.62%，定義為預(yù)后不良組，其中男23例，女19例；＞65歲26例，≤65歲16例；腫瘤直徑不超過3 cm 20例，大于3 cm 22例；腫瘤數(shù)目不超過3個28例，大于3個14例；腫瘤病理分級：低級12例，高級30例；腫瘤臨床分期：T1期11例，T2期31例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例，無腫瘤轉(zhuǎn)移30例。共64例患者未發(fā)生終點事件，累計CSS60.38%，定義為預(yù)后良好組，其中男37例，女27例；大于65歲33例，不滿65歲31例；腫瘤直徑不超過3 cm 34例，大于3 cm 30例；腫瘤數(shù)目不超過3個34例，大于3個30例；腫瘤病理分級：低級45例，高級19例；腫瘤臨床分期：T1期40例，T2期24例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移27例，無腫瘤轉(zhuǎn)移37例，兩組基線資料對比無差異（P＞0.05）?？偲骄鏁r間為30.25個月，95%CI（21.23,52.44）個月。

2.2 隨訪期間生存結(jié)果比較 術(shù)前NLR血清中位值為2.28，以NLR＞2.28為高NLR組，NLR≤2.28為低NLR組；AGR中位值為27.65 ng/mL，以AGR＞27.65 ng/mL為高AGR組，AGR≤27.65 ng/mL為低AGR組；LDL-C中位值為4.50 mmol/L，以LDL-C＞4.50 mmol/L為高LDL-C組，LDL-C≤4.50 mmol/L為低LDL-C組；TG中位值為1.33 mmol/L，以TG＞1.33 mmol/L為高TG組，TG≤1.33 mmol/L為低TG組；HDL-C中位值為2.44 mmol/L，以HDL-C＞2.44 mmol/L為高HDL-C組，HDL-C≤2.44 mmol/L為低HDL-C組；TC中位值為6.20 mmol/L，以TC＞6.20 mmol/L為高TC組，TC≤6.20 mmol/L為低TC組。T2期、高NLR組、高AGR組、高HDL-C組、高TG組的膀胱癌患者存活率低于腫瘤分級低級、臨床分期T1期、低NLR組、低AGR組、低HDL-C組、低TG組的膀胱癌患者存活率（P＜0.05），不同性別、年齡、腫瘤直徑、腫瘤數(shù)目、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、LDL-C組、TC組的膀胱癌患者存活率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 不同病理特征患者生存結(jié)果比較[n（%）]

2.3 患者CSS的Kaplan-Meier分析 NLR、AGR、TG、HDL-C高表達(dá)患者CSS低于NLR、AGR、TG、HDL-C低表達(dá)患者（P＜0.05）。見圖1。

圖1 患者CSS的Kaplan-Meier分析

2.4 患者CSS的單因素Cox回歸分析 單因素的cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤病理分級、腫瘤臨床分期、NLR、AGR、TG、HDL-C水平不同的膀胱癌患者60月生存率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 患者CSS的單因素Cox分析

2.5 患者CSS的多因素Cox回歸分析 多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，高水平的NLR、AGR、TG、HDL-C水平是影響膀胱癌患者CSS的獨立影響因素（P＜0.05）。見表3。

表3 患者CSS的多因素Cox回歸分析

3 討論

膀胱癌患者術(shù)前全面檢查和術(shù)后的定期實時檢測尤為重要，術(shù)前對相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行定量監(jiān)測可能有效判斷患者預(yù)后，可及時設(shè)計提高膀胱癌預(yù)后的方法。膀胱癌的預(yù)后與其他類型腫瘤的預(yù)后因素相似，臨床多以腫瘤臨床分期、病理分級、淋巴結(jié)累及等作為參考因素[6-7]，但這些因素均為術(shù)后臨床參數(shù)，不具備前期參考性。近年多項研究證實了多種炎癥因子與機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)和腫瘤微環(huán)境的關(guān)系，考慮控制炎癥發(fā)生途徑為腫瘤靶向治療的方法之一。炎癥反應(yīng)因子的相關(guān)參數(shù)更易獲取，可于術(shù)前術(shù)后進(jìn)行檢測，動態(tài)監(jiān)測到癌癥患者病情進(jìn)展情況。既往已研究了一些與膀胱癌患者相關(guān)的全身性炎癥標(biāo)志物，以NLR、C反應(yīng)蛋白、白蛋白、血小板與淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio,PLR）、淋巴細(xì)胞-單核細(xì)胞比值（lymphocyte monocyte ratio,LMR）等居多[8-10]。王清海等[8]指出NLR、C反應(yīng)蛋白、PLR與膀胱癌患者臨床病理特征相關(guān)，其水平可預(yù)測膀胱癌患者預(yù)后；文向陽等[9]報道對膀胱癌患者生存率預(yù)測價值從高到低的指標(biāo)為LMR、NLR、PLR、白蛋白；而Liu等[10]指出NLR預(yù)測膀胱癌患者生存預(yù)后的價值更高。近年也有研究發(fā)現(xiàn)，AGR在預(yù)測膀胱癌患者預(yù)后上具有較高的敏感度和特異度[3-4]，且已明確AGR在預(yù)測CSS的最佳截斷值（27.9 ng/mL）[4]。同時，研究發(fā)現(xiàn)，血脂水平狀態(tài)與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)，這與腫瘤細(xì)胞新陳代謝較正常組織細(xì)胞更高有關(guān)，腫瘤細(xì)胞需要從機(jī)體內(nèi)汲取更多的營養(yǎng)物質(zhì)而導(dǎo)致機(jī)體營養(yǎng)狀況發(fā)生改變，甚至影響機(jī)體脂質(zhì)代謝水平[11]。

既往數(shù)據(jù)為本研究提供了一定的參考，本研究結(jié)果顯示，NLR、AGR、血脂指標(biāo)與膀胱癌的臨床病理特征與預(yù)后之間存在關(guān)聯(lián)，高水平NLR、AGR、TG和低水平HDL-C與更高的臨床分期和病理分級呈正相關(guān)，且預(yù)示了膀胱癌患者更低的CSS。這與既往相關(guān)報道結(jié)果一致：較高的術(shù)前NLR與腫瘤更高的分期、分級、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和低CSS相關(guān)[2]；沈鈺釧等[4]指出AGR增高，發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的膀胱癌患者術(shù)前AGR水平更高；高NLR及高TG水平發(fā)生膀胱癌的風(fēng)險比（hazard ratio,HR）是正常NLR、TG水平的2.5倍[12]，HDL-C不是膀胱癌發(fā)病的風(fēng)險因子；研究指出，肥胖、糖尿病可增加T1期高級別膀胱癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)、進(jìn)展的風(fēng)險[13]。癌細(xì)胞的增長和分化可引起相對的中性粒細(xì)胞升高和淋巴細(xì)胞減少，進(jìn)而導(dǎo)致促血管壁生長因子、及抗凋亡因子的增多和腫瘤中淋巴細(xì)胞抗腫瘤活動減弱，引起惡性腫瘤發(fā)生和發(fā)展。參與這一過程上調(diào)顯著因子為NLR，考慮其為預(yù)測腫瘤預(yù)后敏感性指標(biāo)。AGR可通過抑制P53磷酸化及其活性，細(xì)胞失去正常性能導(dǎo)致癌變[14]?；熀蟮陌螂装┗颊逜GR顯著降低，且在高CSS水平中的患者中AGR更低，AGR為預(yù)測膀胱癌患者預(yù)后的敏感因子。既往研究已證實了飲食和營養(yǎng)狀況與膀胱癌的發(fā)生有密切關(guān)系，學(xué)者指出長期高脂高膽固醇飲食可升高血清TG、HDL-C而降低血清LDL-C的水平，可能增加膀胱癌的發(fā)病危險[15]。同時高水平的TG、HDL-C可能參與自身特異性和系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，進(jìn)而促進(jìn)疾病進(jìn)展。本研究中術(shù)前高水平的NLR、AGR、TG、HDL-C是影響膀胱癌患者預(yù)后的危險因素，和既往報道結(jié)果相似[2,4,11,15]。

本實驗條件下，高水平的NLR、AGR、TG、HDL-C與膀胱癌術(shù)后患者低CSS相關(guān)，可作為預(yù)測患者預(yù)后的預(yù)測因子；在混雜因素下，僅有NLR可作為預(yù)測膀胱癌患者預(yù)后的敏感因子。但由于樣本、隨訪時間等的限制，本研究未全面分析其他腫瘤相關(guān)因素、其他系統(tǒng)性炎癥標(biāo)志物等對研究結(jié)果造成的影響，該實驗條件下的研究結(jié)果并不能代表全體膀胱癌患者，有待擴(kuò)大樣本并針對其具體機(jī)制作進(jìn)一步研究。