不同β受體阻滯劑外用聯(lián)合脈沖染料激光治療嬰兒血管瘤臨床療效觀察

王 攀，鄭源泉，盧靜靜，付桂莉

嬰兒血管瘤（infantile hemangioma）是嬰幼兒時期最常見的良性腫瘤，發(fā)病率為4%～5%，60%發(fā)生在頭面部，軀干及四肢占30%～40%[1]。根據(jù)Lu和Frieden[2]的建議，將嬰兒血管瘤分為3個風險等級。中低風險嬰兒血管瘤的治療方案可選擇局部治療，主要有外用β受體阻滯劑、脈沖染料激光等治療方法。目前國內(nèi)外臨床推廣外用β受體阻滯劑主要是0.5%噻嗎洛爾滴眼液和2%卡替洛爾滴眼液，但少見不同β受體阻滯劑外用聯(lián)合脈沖染料激光（595 nm）治療嬰兒血管瘤的對比研究。筆者通過0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液和2%卡替洛爾滴眼液分別聯(lián)合脈沖染料激光（595nm）治療中低風險、淺表性嬰兒血管瘤，并對比兩者的臨床療效及安全性。。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本臨床實驗通過華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬武漢兒童醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會討論同意。本院2016年8月—2020年10月皮膚科門診就診的嬰兒血管瘤患兒，根據(jù)病史、體征及彩超確診為嬰兒血管瘤。納入標準：①年齡1～6個月內(nèi)；②中、低風險嬰兒血管瘤；③皮損深度在彩超下≤3 mm；④患兒生命體征穩(wěn)定；⑤能夠按規(guī)定接受治療；⑥家長或法定監(jiān)護人自愿參加并簽署知情同意書。排除標準：①β受體阻滯劑過敏史；②心電圖提示Ⅱ～Ⅲ度房室傳導阻滯；③竇性心動過緩、心力衰竭；④支氣管哮喘及有氣道敏感性疾?。虎堇字Z綜合征或其他周圍血管疾病。⑥治療1個月后瘤體增大＞20%。共入組241例，隨機分為A組（噻嗎洛爾聯(lián)合激光治療組）123例；B組（卡替洛爾聯(lián)合激光治療組）118例。兩組性別、年齡、發(fā)病部位、平均皮損面積間差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性（表1）。

表1 兩組嬰兒血管瘤患兒臨床一般特征比較

1.2 研究方法

入組患兒均給予美國Candela公司的Vbeam 595 nm脈沖染料激光[具體參數(shù)：光斑7 mm，能量密度：10～11 J/cm2、脈寬3～10 ms、動態(tài)冷卻持續(xù)時間30 ms（20 ms)，間隔20 ms]治療，每個月1次；同時A組給予0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液（商品名：五景，武漢五景藥業(yè)有限公司，國藥準字號：H42021078）濕敷；B組給予2%卡替洛爾滴眼液（商品名：美開朗，中國大冢制藥有限公司，國藥準字號：H10950121）濕敷。具體濕敷方法：①將醫(yī)用紗布對疊3～4層沿皮損處修剪等大范圍；②0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液或2%卡替洛爾滴眼液均勻倒入醫(yī)用紗布至完全浸濕，不向外滴水為合適；③將完全浸濕的紗布濕敷皮損處并用保鮮膜封包以增加藥物的滲透，每日2次，每次1 h，2次之間間隔12 h[3]。隨訪并記錄治療1、3、6個月后的療效指標及不良反應。

1.3 觀察指標

療效指標：選擇3位臨床經(jīng)驗豐富的皮膚科醫(yī)生，根據(jù)瘤體顏色和范圍，采用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）雙盲評價，取多數(shù)為評價結(jié)果，然后主要根據(jù)Asilian等[4]提出的國際通用的Ⅳ級分類法：Ⅰ級：瘤體在治療前后對比消退0%～25%，Ⅱ級：瘤體在治療前后對比消退26%～50%，Ⅲ級：瘤體在治療前后對比消退51%～75%，Ⅳ級：瘤體在治療前后對比消退76%～100%。治療有效率為（Ⅱ+Ⅲ+Ⅳ）/總例數(shù)×100%。不良反應監(jiān)測：治療前后均在門診記錄瘤體大小、顏色、質(zhì)地等變化。治療前后密切觀察瘤體是否起疹、脫皮、發(fā)紅、變白、水皰、破潰、糜爛[5]；并每次復診復查心電圖、隨機血糖、血壓及肝腎功能等來監(jiān)測系統(tǒng)不良反應[6]。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPS13.0統(tǒng)計軟件，計量資料采用均數(shù)±標準差表示，治療有效率及不良反應發(fā)生率計數(shù)資料之間兩兩比較均進行χ2檢驗，計量資料之間的兩兩比較用t檢驗，療效與病程，不良反應與病程均采用線性相關檢驗，以P＜0.05差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

本研究隨訪時間6個月，兩組患兒治療后瘤體大小較前明顯縮小，顏色變淡，質(zhì)地變軟；瘤體均得到有效地控制（圖1）。A組在治療后1、3、6個月有效率分別為28.46%、82.11%、91.87%；B組分別為27.97%、62.25%、88.98%，兩組比較治療后的第1，6個月有效率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），兩組在治療后的第3個月有效率差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。通過線性相關檢驗顯示兩組均隨著治療時間的增加，治療有效率均逐漸增高，療程和療效呈正相關（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組嬰兒血管瘤患兒臨床療效與療程的相關性分析 （例）

圖1 血管瘤患兒治療前后臨床表現(xiàn)

2.2 不良反應

復查心電圖、隨機血糖、血壓及肝腎功能，患兒未出現(xiàn)心率緩慢、低血壓、低血糖及肝腎功能損傷等系統(tǒng)不良反應；也未出現(xiàn)夢魘、四肢濕冷、腹瀉、嘔吐等不良反應。不良反應均發(fā)生在局部，表現(xiàn)為用藥后局部出現(xiàn)局部潰瘍、濕疹（圖2）。A組患兒出現(xiàn)局部潰瘍1例，濕疹9例；B組患兒出現(xiàn)潰瘍2例，濕疹9例；A組不良反應率為8.13%、B組不良反應率為9.32%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），通過線性相關檢驗顯示兩組不良反應均不隨療程的延長而增加（P＞0.05）。

圖2 血管瘤患兒治療過程中不良反應表現(xiàn)

3 討論

目前β受體阻滯劑治療嬰兒血管瘤的機制仍在研究中，可能的機制：①早期效應可能是在血管內(nèi)皮細胞中通過抑制內(nèi)皮一氧化氮合酶（eNOS）活性和表達降低，引起血流動力學改變，從而使血管瘤顏色變淺、質(zhì)地變軟[7]；②中期效應可能是阻斷血管形成的信號通路，包括eNOS/血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)通路及mTOR/p70S6K/HIF-1α/VEGF通路等,導致血管瘤停止生長[8-10]；③晚期效應可能是誘導嬰兒血管瘤內(nèi)皮細胞的凋亡和嬰兒血管瘤干細胞向脂肪細胞分化而引起腫瘤退化[11]。脈沖染料激光是目前臨床最常用于治療淺表性血管瘤的激光器，主要是血紅蛋白吸收光能產(chǎn)生熱量破壞、凝固，阻塞血管，同時熱量傳導至血管壁，導致選擇性微血管損傷閉合[12]。目前β受體阻滯劑類的外用藥在我國主要是0.5%噻嗎洛爾滴眼液和2%卡替洛爾滴眼液，國內(nèi)外已有研究顯示這兩種藥物和脈沖染料激光（595nm）聯(lián)合使用療效顯著[4,13-15]。筆者的研究結(jié)果顯示，兩組患兒皮損均隨著治療時間的增加，有效率逐漸提高。Asilian等[4]通過脈沖染料激光（595nm）聯(lián)合噻嗎洛爾凝膠與脈沖染料激光（595nm）治療嬰兒血管瘤的隨機雙盲對照研究顯示，聯(lián)合治療皮損改善更明顯。葉雯霞等[13]應用595nm脈沖染料激光聯(lián)合外用0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液治療有效率是93.59%，這與筆者治療有效率相當。其次，皮損的厚度也是影響治療效果的主要因素，考慮595nm脈沖染料激光治療皮損深度有限，且外用藥物滲透性有限，因此本研究的皮損深度是≤3 mm，其治療效果略高于其他文獻報道[4,13-15]。因此β受體阻滯劑外用聯(lián)合脈沖染料激光（595nm）適用于中低風險、淺表性、增殖期的嬰兒血管瘤。且越早干預治療效果越好，隨著用藥時間增加，治療效果提高，因此治療應該足療程，至少治療6個月度過增殖期。

國內(nèi)外目前少見0.5%噻嗎洛爾滴眼液和2%卡替洛爾滴眼液聯(lián)合脈沖染料激光（595nm）治療嬰兒血管瘤的對比研究報道。關于不同β受體阻滯劑藥物外用治療血管瘤臨床對比研究文獻也較少。劉建中等[14]通過研究發(fā)現(xiàn)外用0.5%噻嗎洛爾滴眼液治療血管瘤3個月后療效較外用2%卡替洛爾滴眼液更好（P＜0.05），但遠期療效差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。而筆者研究的兩組患兒比較治療后的第1，6個月有效率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），2組在治療后的第3個月有效率差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。說明在中、低風險嬰兒血管瘤的治療中，0.5%噻嗎洛爾滴眼液聯(lián)合脈沖染料激光（595nm）相較于2%卡替洛爾滴眼液聯(lián)合脈沖染料激光（595nm）在治療血管瘤增殖早期的前3個月能夠更快更好控制其生長，提高臨床治療有效率；但起效時間（治療后1個月）、遠期療效（治療后6個月后）兩種治療方法有效率相當。

本研究顯示不良反應包括局部濕疹和潰瘍，未出現(xiàn)心率緩慢、低血壓、低血糖及肝腎功能損傷等系統(tǒng)不良反應；也未出現(xiàn)夢魘、四肢濕冷、腹瀉、嘔吐等不良反應。有研究表明，外用β受體阻滯劑其藥物在皮膚中的劑量積累比例為10.4%～36.6%，只有極少的藥物劑量透過皮膚進入血液系統(tǒng)，因此很少出現(xiàn)全身不良反應[16]。這與筆者的結(jié)果相符合。不良反應出現(xiàn)在局部皮損處，包括局部濕疹和潰瘍。濕疹均表現(xiàn)為輕度，均發(fā)生在四肢。表現(xiàn)為皮損處皮膚干燥，少許丘皰疹、鱗屑，給予地奈德軟膏和保濕劑外用后，濕疹消退。濕疹出現(xiàn)的原因可能為：①血管瘤形成后，皮膚屏障功能下降，因此更易出現(xiàn)濕疹；②選擇外用溶液封包濕敷，會導致局部皮膚水分的蒸發(fā)，更易出現(xiàn)干皮癥、濕疹[17]。兩組患兒出現(xiàn)潰瘍的較少，共3例，分別發(fā)生在陰囊、大腿內(nèi)側(cè)、頭枕部，表現(xiàn)為淺潰瘍。潰瘍的出現(xiàn)可能由于瘤體快速增生本身即可引起潰瘍，其次為脈沖染料激光術(shù)后不良反應，先出現(xiàn)水皰，然后形成淺潰瘍、結(jié)痂，2例患兒潰瘍發(fā)生在易摩擦部位，這也是潰瘍出現(xiàn)的主要原因。分別給予夫西地酸軟膏外用，加強局部皮膚護理，2～3周后潰瘍愈合。本文結(jié)果顯示，噻嗎洛爾聯(lián)合激光組不良反應率為8.13%、卡替洛爾聯(lián)合激光組不良反應率為9.32%，兩者相比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），這與文獻報道的一致，不良反應主要在局部，且發(fā)生率較低[4,13-15]。兩組患兒出現(xiàn)的不良反應不隨治療時間增加而增多，因此臨床用藥安全性高。

綜上所述，在中低風險的淺表性嬰兒血管瘤的治療中，0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液聯(lián)合脈沖染料激光相較于2%卡替洛爾滴眼液聯(lián)合脈沖染料激光治療在血管瘤快速進展期的前3個月能夠更快、更好地控制其生長，提高臨床治療有效率；但起效時間、遠期療效兩種治療有效率相當。隨著用藥時間增加，治療效果提高，兩種治療不良反應的發(fā)生率無明顯差異，均具有較好的臨床療效和安全性。