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    皮膚炎癥性衰老與治療策略

    2022-11-28 03:01:24甘嘉荷
    實用皮膚病學雜志 2022年1期
    關(guān)鍵詞:外源性炎癥性紫外線

    甘嘉荷,廖 勇

    衰老是細胞功能和結(jié)構(gòu)逐漸退行性變的過程,衰老與機體免疫系統(tǒng)對環(huán)境的適應及重塑密切相關(guān)。機體通過應答反應以適應環(huán)境變化,應答反應一般以炎癥反應的形式體現(xiàn)。炎癥是以血管反應為中心,涉及多種組織/器官以及局部微環(huán)境,此過程對機體的最優(yōu)形式是促炎與抗炎反應之間的復雜平衡穩(wěn)態(tài)[1]。當機體抗炎反應減弱,促炎反應增強,穩(wěn)態(tài)失衡會導致輕度慢性炎癥狀態(tài),并由此引發(fā)一系列與慢性炎癥相關(guān)的疾病[2,3]。

    基于此,F(xiàn)ranceschi于2000年首次提出“炎癥性衰老(inflammaging)”概念[4],炎癥刺激主要來源于受損和(或)死亡細胞及細胞器(細胞碎片)產(chǎn)生的內(nèi)源性、異位或變性的分子,上述分子被固有免疫系統(tǒng)的受體所識別,誘發(fā)機體產(chǎn)生炎癥應答;機體在正常生理條件下產(chǎn)生上述分子,隨著年齡增長會逐漸增加,且蛋白酶體對其自體吞噬和(或)線粒體自噬清除作用逐漸下降[1];這種“自身免疫反應”過程促進慢性疾病的發(fā)生或發(fā)展,從而加速和加重局部及全身的衰老過程[1,5]。免疫衰老是指隨著年齡增長,適應性免疫應答反應下降,天然免疫應答占主導地位,其顯著特征是促炎遞質(zhì)的增加[3,6,7],血清中炎性因子如白細胞介素(interleukin,IL)6,IL-8,腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)水平升高[8,9]。大量研究表明免疫衰老是炎癥性衰老的促發(fā)因素,被認為與多數(shù)衰老相關(guān)疾病具有共同的炎癥基礎[9]。因此,炎癥也被認定為抗衰策略的主要靶點。

    皮膚作為人體最大器官和最外層保護屏障,最直接呈現(xiàn)衰老表現(xiàn),如皮膚變薄、干燥、色斑和細紋等[10,11]。上述衰老表現(xiàn)顯現(xiàn)過程伴隨特定表觀遺傳修飾、細胞增殖/組織更新減少、衰老細胞積聚、細胞外基質(zhì)改變以及有利于疾病或衰老的促炎癥環(huán)境[12]。本文回顧與皮膚衰老相關(guān)的炎癥機制,并從炎癥角度探討延緩皮膚衰老的治療策略,以期為皮膚抗衰老提供新思路。

    1 皮膚炎癥性衰老相關(guān)機制

    皮膚衰老是由內(nèi)源性和外源性因素協(xié)同作用所致的細胞功能和組織結(jié)構(gòu)完整性逐漸下降的過程。內(nèi)源性因素主要包括遺傳、解剖和激素變化[13],以及各種皮膚細胞的衰老等[14];外源性因素包括紫外線以及其他各種外源性理化刺激等[13]。目前,炎癥已成為衰老和衰老相關(guān)疾病關(guān)聯(lián)的通路。近十年研究表明,皮膚衰老最關(guān)鍵的機制是氧化應激和DNA損傷,上述兩種機制均與炎癥相關(guān)。同時,也有一些與炎癥性衰老相關(guān)機制的理論與探討。

    1.1 氧化應激

    研究表明氧化應激與炎癥密切相關(guān),也是導致皮膚衰老的關(guān)鍵因素[11]。氧化應激是由皮膚組織內(nèi)活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)內(nèi)源性合成及外源性紫外線輻射誘發(fā)導致的抗氧化體系失衡[15]。激活的炎性細胞和各種細胞的氧化代謝產(chǎn)物等產(chǎn)生ROS[16]。ROS水平上調(diào)會引起氧化應激,損害細胞結(jié)構(gòu),誘發(fā)炎癥反應,加速皮膚衰老[15]。ROS對細胞的氧化損傷觸發(fā)釋放TNF-α,其結(jié)合細胞表面受體激活核轉(zhuǎn)錄因子(nucleaar transcription factor-κB,NF-κB)信號通路,導致其他炎癥因子的過度表達[17,18],血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和炎癥因子(IL-1,IL-6和TNF-α等)合成上調(diào),促使發(fā)生慢性炎癥反應。慢性炎癥進一步加速氧化應激反應[19,20],更多的ROS刺激細胞合成大量基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs),降解真皮層最重要的細胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)膠原蛋白(collagen)和彈性蛋白(elastin),引起真皮結(jié)締組織結(jié)構(gòu)受損,導致皮膚衰老[10,21]。

    1.2 DNA損傷

    機體內(nèi)的DNA易受各種內(nèi)外源因素刺激而導致?lián)p傷,如內(nèi)源性ROS增加、酸堿不平衡、DNA復制、轉(zhuǎn)錄和翻譯錯誤等,以及紫外線、放射線、重金屬、強氧化劑和強酸堿等外源性因素。內(nèi)源性和外源性因素引起端粒DNA和線粒體DNA持續(xù)性損傷,導致DNA復制、轉(zhuǎn)錄和翻譯錯誤,通過多種信號途徑導致點突變或染色體重排以及應激反應,最終導致細胞衰老[22]。研究表明,DNA損傷應答(DNA-damage response,DDR)是鏈接DNA損傷、細胞衰老和機體衰老的關(guān)鍵機制。衰老細胞中DDR促進衰老相關(guān)分泌表型(senescence-associated secretory phenotype,SASP)合成增加,p38絲裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen activated protein kinases,p38MAPK)信號通路被激活, NF-κB的轉(zhuǎn)錄活性增加,誘導SASP分泌,上調(diào)IL-2、IL-4、IL-6、IL-8和TNF-α的表達[23],進而誘導鄰近細胞DDR和SASP活化。SASP過度表達,通過自分泌和旁分泌的方式釋放大量生長因子、轉(zhuǎn)錄因子、炎性因子和MMPs等,干擾組織修復,并造成炎癥環(huán)境,以及對皮膚的損傷作用[24-26]。這些因子的表達受到關(guān)鍵信號分子調(diào)控,DDR、p38MARK和IL-1α正向調(diào)控,MicroRNA(miRNA)中的miR-146a/b負向調(diào)控,miR-146a/b還可抑制NF-κB的活性并減少炎性因子的釋放[27]。隨著活化DDR的細胞不斷積聚,局部炎癥微環(huán)境最終進展為全身性的促炎癥環(huán)境,加劇炎癥性衰老[28]。隨著年齡增長,由于細胞修復體系對細胞應激反應的異常應答,導致炎癥和氧自由基協(xié)同引起DNA的損傷,自由基會損傷細胞和降解結(jié)構(gòu)成分,如膠原蛋白和彈性蛋白,導致皮膚形成皺紋以及包括癌癥在內(nèi)的皮膚疾病[29]。

    1.3 皮膚衰老的微炎癥理論

    微炎癥理論認為皮膚衰老是細胞受到內(nèi)源性或外源性因素作用的一系列慢性炎癥性損傷[30]:受損細胞釋放促炎信號(如前列腺素、白三烯等),促炎信號結(jié)合肥大細胞并誘導釋放組胺和TNF-α,進而刺激合成血管內(nèi)皮細胞的細胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1,ICAM-1);免疫細胞與ICAM-1結(jié)合后滲出至局部組織。免疫細胞趨化至局部后,釋放過氧化氫破壞靶細胞或組織;此過程中,周圍細胞也會受到損傷,從而誘發(fā)新一輪促炎信號釋放,形成持續(xù)性炎癥反饋循環(huán);缺氧、蛋白糖基化、神經(jīng)肽表達上調(diào)、激素水平失衡以及其他非損傷信號同樣刺激ICAM-1合成,目前認為所有內(nèi)外源性皮膚衰老因素均有誘導ICAM-1合成的共性機制。皮膚衰老的微炎癥理論關(guān)注ECM變化,而ECM質(zhì)與量的改變導致皮膚出現(xiàn)皺紋以及松弛下垂;該理論解釋了膠原纖維紊亂、皮膚彈性喪失、真表皮交界扁平化以及毛細血管擴張。ICAM-1促進循環(huán)免疫細胞的真皮層趨化與聚集;免疫細胞釋放ROS和蛋白水解酶,破壞結(jié)構(gòu)纖維損傷常駐細胞。微炎癥理論針對皮膚衰老的核心是:炎癥對初始細胞損傷反應起到關(guān)鍵破壞性作用,并加速皮膚的衰老。

    1.4 皮膚微生態(tài)

    皮膚微生態(tài)是指由細菌、真菌、病毒、 螨蟲和節(jié)肢動物等各種微生物或寄生蟲與皮膚表面的組織、細胞及各種分泌物、局部微環(huán)境等共同組成的生態(tài)系統(tǒng)[31]。目前,皮膚微生態(tài)對皮膚炎癥性衰老的影響研究相對較少,但皮膚微生態(tài)的龐大(數(shù)百萬個微生物/cm2)讓人難以忽視其相關(guān)性。相比體內(nèi)的微生物群,其暴露于更為不穩(wěn)定的外界環(huán)境[32,33]。

    眾所周知,皮膚衰老最主要是外源性因素中的紫外線輻射[34];紫外線輻射后,ROS水平上調(diào),激活NF-κB信號通路,增加真皮層MMPs表達并誘導炎性因子(IL-1及TNF-α等)的合成,從而持續(xù)激活NF-κB 信號通路[15-18];該通路過度激活是衰老的信號之一[35]。皮膚微生物群落可能通過調(diào)節(jié)免疫應答反應、抵抗紫外線輻射和參與衰老相關(guān)物質(zhì)的合成與代謝,在皮膚衰老中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用,這為靶向皮膚微生態(tài)進行皮膚抗衰老提供新途徑[36]。研究發(fā)現(xiàn),受試者皮膚暴露于長波紫外線(UVA)和中波紫外線(UVB)后,局部微生物群的組成發(fā)生變化;藍藻門細菌的增加[37]可觸發(fā)多種防御機制,合成高紫外線吸收能力、保護細胞并減少紫外線損傷功效的類菌胞素氨基酸(mycosporine-like amino acids,MAAs)以及包括超氧化物歧化酶在內(nèi)的多種酶,它們可對抗氧化應激反應[38];乳酸桿菌有所減少,研究發(fā)現(xiàn)該菌可產(chǎn)生多種抗菌物質(zhì)并誘導抗炎性調(diào)節(jié)性T淋巴細胞(Treg)產(chǎn)生,從而減少紫外線輻射引起的炎癥損傷,通過免疫調(diào)節(jié)減輕皮膚炎癥反應,從而維持皮膚健康穩(wěn)態(tài)[37,39]。

    皮膚微生態(tài)的組成、穩(wěn)定性及所發(fā)揮功能是由宿主因素和微生物之間的交互作用共同驅(qū)動,微生物可通過彼此競爭性抑制或協(xié)同來獲利[33],是皮膚屏障不可或缺的組成部分,它們也可調(diào)節(jié)炎癥反應并誘導先天性和適應性免疫應答[40],當內(nèi)源性或外源性因素導致皮膚微生態(tài)失衡時,微生物群落對抗氧化應激、維持皮膚屏障以及免疫系統(tǒng)功能的能力下降[41],緩解皮膚炎癥的能力隨之減弱,從而間接加速皮膚的衰老進程。

    2 皮膚炎癥性抗衰的策略探討

    大量研究證實,減少炎癥可直接降低相關(guān)疾病的發(fā)生風險。皮膚作為體表器官,在外源性理化因素作用下更易于衰老。炎癥是理解皮膚衰老的關(guān)鍵通路,本節(jié)將簡述靶向炎癥的抗衰治療策略,從抗炎途徑為皮膚抗衰提供新思路。

    2.1 干細胞

    近年來有學者不斷嘗試將干細胞應用于皮膚美容領域,包括骨髓間充質(zhì)干細胞(bone marrow-derived mesenchymal stem cells,BM-MSCs)、脂肪間充質(zhì)干細胞(adipose-derived stem cells,ADSCs)和人臍帶間質(zhì)干細胞(human umbilical cord mesenchymal stem cells,hUCMSCs)。各種炎癥和皮膚衰老相關(guān)疾病的組織病理學關(guān)鍵特征包括MMP-1過表達和膠原合成減少[42]。大量基礎和臨床研究證實,BM-MSCs具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)功能,對創(chuàng)面修復具有良好作用[43],在創(chuàng)面炎癥微環(huán)境中激活免疫調(diào)節(jié)功能,分泌相應生物活性分子,改善組織炎癥反應并促進創(chuàng)面愈合[44]。BM-MSCs還可顯著降低紫外線誘導的MMP-1表達,并增加膠原蛋白的合成[45]。ADSCs可有效調(diào)節(jié)早期UVB反應信號通路,包括NF-κB炎癥通路、絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)和活化蛋白1(activated protein-1,AP-1),減少炎性因子IL-6和MMP-1的分泌[46],并通過上調(diào)Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白和彈性蛋白的表達,下調(diào)MMP-1和MMP-9的表達,從而預防皮膚的內(nèi)源性和外源性衰老[47-49]。hUCMSCs可以降低MMP-1與MMP-3的表達,減少皮膚膠原基質(zhì)降解,延緩衰老[50]。

    2.2 外泌體

    外泌體是細胞外囊泡的主要亞型之一,直徑為50~100 nm,具有在同種甚至異種細胞間通訊的能力,通過攜帶蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸(RNA、DNA)和酶等生物活性分子在細胞間傳遞信號,并具有與原始干細胞相似的生物學功能,且更加穩(wěn)定,免疫原性更低[51]。miRNA通過調(diào)控參與免疫系統(tǒng)和組織細胞中的基因表達,對炎癥反應進行調(diào)節(jié),miRNA的異常表達可能與免疫系統(tǒng)功能障礙和慢性炎癥相關(guān)[52]。外泌體中含有可以抑制NF-κB活性和減少炎性因子分泌的miR-146a/b,還有可調(diào)節(jié)免疫反應的miR-155[53-55]。與炎癥和衰老相關(guān)的miRNAs有miR-146、miR-155和miR-21等[10,56],它們在DDR、細胞衰老和炎癥性衰老之間的交互中發(fā)揮重要作用[28]。外泌體已逐漸應用于醫(yī)療美容領域,從再生維度使用外泌體進行皮膚抗衰更是受到極大關(guān)注[57]。從機制研究上發(fā)現(xiàn)外泌體具有調(diào)節(jié)炎癥的作用,但如何通過該通路實現(xiàn)皮膚抗衰仍需更多的基礎和臨床研究。

    2.3 抗氧化劑

    機體衰老過程中內(nèi)源性抗氧化成分合成逐漸下降,而氧化應激產(chǎn)物逐漸蓄積,可通過外源性補充抗氧化劑進行干預[58]??寡趸瘎┩ㄟ^阻斷生成或中和ROS,從而抑制氧化應激反應,從而減少炎癥反應發(fā)生;同時也可調(diào)節(jié)皮膚微生態(tài),保護皮膚免受炎癥損傷,維持皮膚穩(wěn)態(tài),延緩皮膚衰老進程。抑制炎性癥因子分泌是治療皮膚炎癥性疾病的有效策略,許多植物提取物具有良好的抗氧化抗炎功效。研究證實,白藜蘆醇可通過抑制NF-kB活性減少大量SASP 相關(guān)細胞因子的分泌,發(fā)揮抗衰老的藥理特性[59],與人體皮膚細胞具有特異性結(jié)合位點,通過調(diào)節(jié)炎性因子,如IL-6、IL-8和TNF-α,阻斷角質(zhì)形成細胞凋亡和線粒體功能異常[60],且可以抑制UVB誘導的MMP-1增加及細胞凋亡誘導的皮膚老化[61],有可能延緩皮膚組織衰老的過程;槲皮素顯著抑制由痤瘡丙酸桿菌刺激的人永生化角質(zhì)形成細胞(human immortalized keratinocytes,HaCaT)和人單核白血病細胞(human myeloid leukemia mononuclear cells-1,THP-1)產(chǎn)生的炎性因子(IL-1β、IL-8、IL-6和TNF-α),同時抑制這些炎性因子的mRNA表達[62];在體外人體皮膚模型中,槲皮素對紫外線誘導的NF-κB活性有明顯的抑制作用[63]。

    2.4 其他

    二甲雙胍(metformin)是一種廣泛用于Ⅱ型糖尿病的雙胍類藥物[64],也可以抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)通路,激活腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK), 降低ROS水平[1]。AMPK信號通路與免疫衰老炎癥有關(guān),在衰老過程中,功能失調(diào)的線粒體引起氧化應激,從而擾亂細胞氧化還原平衡,AMPK通過促進沉默信息調(diào)節(jié)因子1(silent information regulator 1,SIRT1)、叉頭框蛋白 O3(forkhead box protein O3,F(xiàn)OXO3)、過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因 子 1α(peroxlsome proliferator-activated receptor-γ coactlvator-1α,PGC-1α)和 protein 53(p53)等因子活性,抑制NF-κβ活性,表明AMPK也是免疫細胞中NF-κB的有效調(diào)節(jié)因子[65]。二甲雙胍已被研究證實作為AMPK激活劑具有抗炎活性,但在應對皮膚衰老方面仍缺乏研究,抗衰潛力有待挖掘。

    雌激素水平下降會引起皮膚衰老[66]。雌激素在非生殖器官中最大的靶器官是皮膚,通過雌激素受體(estrogen receptor,ER)調(diào)控靶組織體外。研究顯示,采用ER-β激動劑選擇性激活ER-β,將抑制皮膚成纖維細胞模型分泌炎性因子(如IL-1β、IL-6、IL-8等),以及MMP-1、MMP-3、MMP-9,通過減少炎癥反應損傷延緩皮膚衰老[67]。

    3 小結(jié)

    隨著人類的預期壽命逐漸延長,對于皮膚抗衰的需求也在持續(xù)增長,科學家不斷探尋衰老的成因并努力拓展抗衰新靶點。皮膚炎癥與衰老是一個復雜的病理交互過程,受ROS、IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α和MMPs等效應分子影響,導致衰老的多種機制之間存在交互作用,其中氧化應激、DNA損傷和微炎癥理論對衰老的作用明確。隨著機體逐漸衰老,調(diào)控炎癥反應的能力下降,衰老細胞在皮膚組織中蓄積,降低了皮膚對抗炎癥和修復損傷的能力。由衰老細胞引起的促炎性皮膚微環(huán)境抑制適應性免疫應答,導致皮膚免疫功能下降,同時促進細胞外基質(zhì)的損傷,皮膚結(jié)構(gòu)以及外觀出現(xiàn)老化改變。炎癥反應與細胞衰老相互作用產(chǎn)生的反饋循環(huán)加速了炎癥性衰老。

    與皮膚衰老相關(guān)的炎癥研究相對較少,應逐漸意識到炎癥在皮膚衰老中的重要作用。本文綜述皮膚衰老過程與炎癥反應之間的關(guān)系,簡述從抗炎角度切入的皮膚抗衰策略,為皮膚年輕化方法的研發(fā)提供新的視角。目前看來抑制炎癥是一個有效靶點,但最終需要更系統(tǒng)的方法進一步研究與論證衰老皮膚中的炎癥環(huán)境,從而發(fā)現(xiàn)切實可行的皮膚炎癥性衰老治療策略。

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