毛囊蠕形螨與玫瑰痤瘡

孫本森，汪雨佳，杜 丹，郭玲宏，李 詠，蔣 獻

玫瑰痤瘡是一種好發(fā)于面中部以持續(xù)性紅斑伴或不伴有水腫、毛細血管擴張、面部潮紅等為特征的慢性炎癥性皮膚病[1]。根據(jù)臨床表型可分為紅斑毛細血管擴張型、丘疹膿皰型、鼻贅型、眼型等4型，各型間可相互重疊[2]。目前玫瑰痤瘡可能的發(fā)病機制是具有遺傳背景的個體在外界刺激因素作用下，神經(jīng)血管功能失調(diào)、先天免疫及獲得性免疫紊亂共同參與[3]。大量研究表明微生物感染與玫瑰痤瘡發(fā)病之間有明顯的關(guān)系。據(jù)報道，與玫瑰痤瘡發(fā)病相關(guān)的微生物主要有幽門螺桿菌、表皮葡萄球菌、痤瘡丙酸桿菌及肺炎衣原體等，毛囊蠕形螨在玫瑰痤瘡患者皮膚中的密度也明顯增加[4]。本文就毛囊蠕形螨在玫瑰痤瘡發(fā)病機制中的作用及最新的治療進展綜述如下。

1 毛囊蠕形螨

1.1 毛囊蠕形螨

蠕形螨是最小的節(jié)肢動物，目前已知蠕形螨有140余種，常寄居于哺乳動物的毛囊皮脂腺導管上方。毛囊蠕形螨、皮脂腺蠕形螨是寄生于人類皮膚最常見的兩種蠕形螨，毛囊蠕形螨多位于毛囊內(nèi)，而皮脂腺蠕形螨多位于皮脂腺和瞼板腺內(nèi)，與玫瑰痤瘡發(fā)病相關(guān)性最大的是毛囊蠕形螨[5,6]。毛囊蠕形螨具有明顯的口器、頭胸部、腹部和四對足，體長0.3～0.4 mm，生存期14～15 d，蠕形螨具有畏光的特性，夜間活動較頻繁，其傳播途徑以母嬰傳播、接觸傳播為主[7]。

1.2 毛囊蠕形螨在玫瑰痤瘡中的流行病學調(diào)查

有研究發(fā)現(xiàn)，毛囊蠕形螨是玫瑰痤瘡，尤其是丘疹膿皰型玫瑰痤瘡（papulopustular rosacea，PPR）患者的高風險因素[8,9]，而皮脂腺蠕形螨感染會明顯增加玫瑰痤瘡患者瞼緣炎發(fā)病率[10]。在紅斑毛細血管擴張型玫瑰痤瘡（erythematotelangiectatic rosacea，ETR）患者毛囊蠕形螨感染數(shù)量低于PPR患者，但仍較正常人高出3～8倍[11]。毛囊蠕形螨感染嚴重程度有可能是ETR向PPR轉(zhuǎn)化的因素之一。在一項女性玫瑰痤瘡患者蠕形螨感染情況研究中發(fā)現(xiàn)，玫瑰痤瘡患者蠕形螨率高達66.1%，在ETR患者中占66.7%，在PPR患者中占比達到88.3%，感染部位以頰部為最高，約為27.3%，其次是眶周、鼻周、下頜、口周[12]。蠕形螨的感染與性別無明顯相關(guān)，但與年齡明顯相關(guān)，年齡越大，感染蠕形螨的可能性越大，老年人感染率可達100%[13]。因個體差異的不同，毛囊蠕形螨在不同個體中的反應(yīng)不同，所以毛囊蠕形螨感染的數(shù)量不能作為玫瑰痤瘡的診斷標準，但毛囊蠕形螨的感染與玫瑰痤瘡的發(fā)病有著重要聯(lián)系[14]。

1.3 毛囊蠕形螨對玫瑰痤瘡的致病機制

當毛囊蠕形螨在不同毛囊間進行搬遷時，可移行于皮膚表面，對玫瑰痤瘡患者的皮膚形成機械刺激，阻塞毛孔。Singh等[15]通過紫外線下顯微鏡觀察到毛囊蠕形螨在玫瑰痤瘡患者皮膚表面的活動。同時，毛囊蠕形螨的口器能夠穿透細胞膜和角蛋白，其口器和足可破壞脂肪組織，造成皮膚炎癥[16]。毛囊蠕形螨死亡后其體內(nèi)內(nèi)容物的釋出及毛囊蠕形螨外殼的降解也會造成皮膚的炎癥[17]。在人類皮膚中，蠕形螨數(shù)量＞5個/cm2，就可以引起玫瑰痤瘡或者其他相關(guān)性的皮膚疾病[18]。對比發(fā)現(xiàn)，毛囊蠕形螨在玫瑰痤瘡患者皮膚中的密度較正常人高出約5.7倍[8]。

毛囊蠕形螨可能影響免疫反應(yīng)的發(fā)生。毛囊蠕形螨可以釋放具有保護癌細胞和寄生蟲免受免疫監(jiān)控的Tn抗原[19]，同時蠕形螨通過細胞間相互作用，調(diào)節(jié)白細胞介素（IL）8、IL-1b、腫瘤壞死因子（TNF）α等炎性因子和炎性小體相關(guān)基因[中性白細胞堿性磷酸酶-3（neutrophilic alkaline phosphatase-3，NALP-3）和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，casepase-1）]高表達[8]，同時引起抗菌肽LL-37、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 的 過度表達[20]，由此引起患者面部玫瑰痤瘡樣表現(xiàn)。相比于ETR，PPR中IL-8水平更高，IL-8水平升高可能導致誘導血管生成和炎性細胞聚集[5]。

通過對體外培養(yǎng)的毛囊皮脂腺細胞進行蠕形螨感染觀察，Lacey等[21]發(fā)現(xiàn)毛囊蠕形螨對毛囊皮脂腺細胞的免疫調(diào)節(jié)呈先下調(diào)后上調(diào)的趨勢，促炎性反應(yīng)主要與感染的螨蟲數(shù)量相關(guān)，同時蠕形螨可以分泌細胞活性因子與皮脂腺細胞發(fā)生相互作用，通過改變皮脂腺細胞受體識別方式以避免觸發(fā)免疫反應(yīng)。

2 蠕形螨病與玫瑰痤瘡

PPR與蠕形螨病在臨床表現(xiàn)上頗為相似。前者主要表現(xiàn)為面部的持久性紅斑和丘疹膿皰，后者則主要表現(xiàn)為毛囊性糠疹或玫瑰痤瘡樣皮炎，部分可有毛囊炎、膿皰、毛孔粗大、孤立性炎癥性丘疹和眼部皮屑、瞼緣炎等，累及頭部時多并發(fā)有油膩性皮屑、頭皮瘙癢等脂溢性皮炎表現(xiàn)，相比于PPR，以毛囊為中心的脫屑更多見于蠕形螨病[22]。在皮膚鏡下，玫瑰痤瘡可表現(xiàn)為多角形毛細血管網(wǎng)，部分可見花環(huán)樣皮損、毛囊角栓、白色或黃白色鱗屑、色素沉著、毛囊擴張和毛囊丘疹等，蠕形螨病在鏡下可見毛囊開口處突出的白色膠狀線條或粗大的毛囊開口、淺棕色角栓[23]。

目前螨蟲感染檢查的方法包括面部皮膚直接鏡檢和皮膚組織病理檢查，前者包括透明膠帶粘貼法、擠壓法、標準化皮膚表層取材法（standardized skin surface biopsy，SSSB），這些方法均需多部位取材，過程繁瑣，取材過程中可能損傷皮膚屏障；皮膚組織病理檢查需切取皮膚組織，創(chuàng)傷大，且可能存在漏檢[24]。通過共聚焦激光顯微鏡掃描檢查可以直接計數(shù)毛囊中蠕形螨的數(shù)量，測量蠕形螨的大小，且蠕形螨檢出率高于直接鏡檢和皮膚鏡檢查，對皮膚屏障無損傷，安全性更高[25]。

如患者存在面部油膩，伴有持久性紅斑、丘疹、膿皰，伴有白色細薄鱗屑或脂性鱗屑，或表現(xiàn)為紅斑膿皰基礎(chǔ)上的干燥性脫屑時，應(yīng)考慮本病診斷可能，行螨蟲感染檢查。診斷蠕形螨病需要同時滿足以下3個條件：①具有皮膚損害；②皮損部位每厘米內(nèi)檢出不＜5個螨蟲或單毛囊內(nèi)檢出不＜5個螨蟲；③殺螨治療有效[24]。

3 玫瑰痤瘡的抗螨治療

Juliandri等[26]回顧了2008—2018年關(guān)于玫瑰痤瘡治療的相關(guān)研究，并對2016年《中國玫瑰痤瘡診療專家共識》、2017年《全球玫瑰痤瘡診療專家共識》、2017年《瑞士玫瑰痤瘡診療指南》、2016年《加拿大玫瑰痤瘡臨床實踐指南》等主要指南、共識進行了對比分析，提出目前全球玫瑰痤瘡治療的首選方案雖略有差異，但主要基于抗螨、抗炎和抗血管生成。針對毛囊蠕形螨的常用治療措施包括甲硝唑、氯氰菊酯、苯甲酸苯甲酰、氯胺酮、林丹和硫磺等，局部外用氯菊酯類可作為一線治療，短期口服甲硝唑類可作為二線選擇[27]。1%伊維菌素軟膏兼有抗炎和抗寄生蟲的作用，局部用藥10 h后即可達最大血漿濃度，其半衰期約6 d，故每天用藥1次即可，較其他外用藥使用更方便，患者依從性更好[28]。伊維菌素不僅適用于中重度PPR，對輕中度的玫瑰痤瘡同樣有效，Trave等[29]使用1%伊維菌素凝膠治療50例PPR患者，16周后所有患者炎癥癥狀均獲明顯改善。外用伊維菌素軟膏聯(lián)合口服甲硝唑的治療效果更好，但長期口服甲硝唑的療效和安全性尚不明確，故口服甲硝唑不作為首選治療[27]。Ebneyami等[30]使用2.5%氯菊酯分別聯(lián)合茶樹油外用凝膠和安慰劑對比，對35例PPR志愿者進行了療效觀察，發(fā)現(xiàn)在治療12周后患者的臨床表現(xiàn)和丘疹、膿皰、毛細血管擴張情況得到顯著改善，刺痛、干燥、瘙癢癥狀也得到了明顯的緩解。Forton和De Maertelaer[31]使用含有苯甲酸芐酯和克羅米通的混合霜劑治療玫瑰痤瘡和蠕形螨病，蠕形螨數(shù)量明顯減少，癥狀明顯減輕，且高濃度（含有20%苯甲酸芐酯和10%克羅米通的混合霜劑，每日1次；含有12%苯甲酸芐酯和10%克羅米通的混合霜劑，每日2次）均比低濃度（含有12%苯甲酸芐酯和10%克羅米通的混合霜劑，每日1次）治療效果更好。某些中藥提取物如麻風樹葉、美洲大蠊等在蠕形螨的治療中同樣具有良好的效果[32,33]。陳蕾等[34]使用甲硝唑凝膠、過氧化苯甲酰凝膠、口服異維A酸、四環(huán)素類藥物對50例玫瑰痤瘡患者進行治療后，患者面部毛囊蠕形螨數(shù)量明顯減少。

4 結(jié)語

目前玫瑰痤瘡的治療以抗螨、抗炎和抗血管生成為主。皮膚毛囊蠕形螨的感染在玫瑰痤瘡發(fā)病機制中起著重要作用，研究毛囊蠕形螨對玫瑰痤瘡發(fā)病及加重的作用機制對指導玫瑰痤瘡的診療具有實際的臨床意義。尤其是對于ETR患者和PPR患者，應(yīng)常規(guī)進行毛囊蠕形螨的篩查，如確認存在毛囊蠕形螨的感染，可予以局部外用氯菊酯軟膏、1%伊維菌素軟膏及口服甲硝唑等抗螨治療，以減輕或延緩疾病進程。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突