取代環(huán)己酮還原立體選擇性的過渡態(tài)理論解釋

李佳，胡瀟，王健春，于凱歌，耿詩寧，孟祥福

首都師范大學化學系，北京 100048

取代環(huán)己酮的還原具有立體選擇性，但僅從動力學和熱力學角度(即“產(chǎn)物發(fā)展控制”，product development control)去預測取代環(huán)己酮還原產(chǎn)物是不準確的，一直以來沒有廣泛地被人們接受，而“立體途徑控制”(steric approach control)卻有很好的理論解釋，可以歸結為“NaBH4或LiAlH4還原環(huán)己酮，如果羰基不受阻礙，生成赤道醇產(chǎn)物；如果受到阻礙或阻礙非常強烈時，生成軸向醇產(chǎn)物”，這是巴頓關于取代環(huán)己酮還原產(chǎn)物預測的總結[1]，在今天仍能得到驗證并很好地使用。但是，這僅是從反應物或者產(chǎn)物的角度考慮。早在1970年，Eliel等人就發(fā)現(xiàn)環(huán)己酮還原過程中形成的過渡態(tài)對產(chǎn)物具有一定的影響并以此作為預測產(chǎn)物的依據(jù)[2]。后來，Andrzej和Neufeldt等人通過還原過渡態(tài)的電子效應以及過渡態(tài)構象很好地解釋并預測了環(huán)己酮還原產(chǎn)物的立體選擇性[3,4]。研究表明，利用取代環(huán)己酮還原過程中形成的過渡態(tài)空間位阻來預測還原產(chǎn)物立體選擇性會更準確，同時過渡態(tài)的電子效應和優(yōu)勢構象也可以作為有利依據(jù)分析過渡態(tài)的存在形式，進而判斷形成產(chǎn)物的立體構型[5-7]。

大量文獻表明，雖然對NaBH4還原環(huán)己酮的機理還未形成更為完善的體系，但是由于對LiAIH4和其他試劑的還原機理還不清晰，所以下面引例主要選取已經(jīng)證實的NaBH4的還原機理進行解釋，部分引例選取LiAlH4簡單討論。

1 空間效應

環(huán)己酮還原過程中，空間效應表現(xiàn)為還原試劑和反應底物的位阻大小。在考慮取代環(huán)己酮的空間位阻時，對還原試劑1,2-二軸相互作用和1,3-二軸相互作用的考慮必不可少。以NaBH4為例，除了H-進攻外，同時參與反應的還有剩余的硼氫化物分子(圖1a，b)。當H-沿赤道向進攻時，不會受到C-2和C-6直立氫的影響，但是過渡態(tài)中待形成的-OH會與3號位的軸向氫存在相互作用，而沿軸向進攻時會存在C-2和C-6兩個軸向氫對還原劑的阻礙作用。相反，如果C-3有取代基，則進一步考慮3號位取代基對還原劑的作用。如圖1c，d所示，3,3,5-三甲基環(huán)己酮的C-3直立鍵的甲基會阻礙還原劑的軸向進攻，產(chǎn)物的立體選擇性需要綜合考慮赤道向和軸向受阻礙程度的相對大小來預測。如表1所示，當位阻較小的還原劑(如NaBH4，LiAlH4)進攻取代環(huán)己酮時，還原劑主要從軸向進攻。例如，4-叔丁基環(huán)己酮被NaBH4和LiAlH4還原時，赤道醇的產(chǎn)率分別為80%和92%，此時1,3-二軸相互作用不明顯。隨著還原劑的體積增大以及羰基的空間位阻效應增強，還原劑主要從赤道方向進攻。例如，2-甲基環(huán)己酮被LiAl(OtBu)3H還原成赤道醇的產(chǎn)率為64%，當空間位阻進一步增加，3,3,5-三甲基環(huán)己酮還原成赤道醇的產(chǎn)率僅為5%，這說明赤道向進攻過渡態(tài)中1,3-二軸存在較大的空間位阻效應，對環(huán)己酮還原產(chǎn)物的立體選擇性起到?jīng)Q定作用。

表1 不同還原劑(親核試劑)和反應底物的赤道醇的比例[9–11]

2 電子效應

由于羰基碳氧雙鍵p軌道兩側電子密度是不對稱的，赤道方向電子密度更為緊密，軸向電子密度較為疏松[8]，所以還原劑傾向于從軸向(電子密度小的一面)進攻，形成更好的軌道重疊，因此電子效應對取代環(huán)己酮還原立體選擇性有重要作用。

取代環(huán)己酮被還原劑進攻時的電子效應主要表現(xiàn)為還原劑進攻羰基時生成初生鍵[3]。σ軌道與鄰近最低空σ*軌道形成二電子穩(wěn)定相互作用以及初生鍵的σ*軌道與鄰近最高占有σ軌道形成二電子穩(wěn)定相互作用(如圖2所示)。

2.1 初生鍵的σ軌道與鄰近最低空σ＊軌道形成二電子穩(wěn)定相互作用

如圖3a所示，以4-叔丁基環(huán)己酮為例，當叔丁基位于直立鍵時，在被LiAlH4還原時得到的幾乎全部為軸向進攻產(chǎn)物。

這是因為當還原劑沿軸向進攻4-叔丁基環(huán)己酮的時候，形成的初生鍵σ軌道與C4直立鍵取代基C―C反鍵軌道發(fā)生較大重疊(圖3b)，從而使電子離域，滿足二電子穩(wěn)定效應[3]，穩(wěn)定了過渡態(tài)。而當還原劑沿赤道向進攻4-叔丁基環(huán)己酮的時候(圖3c)，無法形成二電子離域。

圖3 (a)LiAlH4還原4-叔丁基環(huán)己酮；(b)還原劑沿軸向進攻過渡態(tài)；(c)還原劑沿赤道向進攻過渡態(tài)

但是，叔丁基位于平伏鍵是其優(yōu)勢構象，所以我們著重介紹該構象的還原立體選擇性情況。相較而言，穩(wěn)定構象的4-叔丁基環(huán)己酮在被格氏試劑加成時得到的大多是軸向產(chǎn)物，如表2所示。這是因為烷基負離子從軸向進攻4-叔丁基環(huán)己酮時形成的初生鍵σ軌道與C4平伏鍵取代基C―C σ*軌道無法實現(xiàn)較大重疊，使電子離域，達到二電子穩(wěn)定狀態(tài)。而當烷基負離子從赤道向進攻時形成的初生鍵σ軌道與C4平伏鍵取代基C―C σ*軌道可以形成較大的重疊。由此可見，親核試劑進攻方向需要滿足初生鍵的σ軌道與鄰近最低空σ*軌道形成二電子穩(wěn)定相互作用，穩(wěn)定過渡態(tài)。

表2 烷基格氏試劑與4-叔丁基環(huán)己酮的加成反應[5]

2.2 初生鍵的σ＊軌道與鄰近最低空σ軌道形成二電子穩(wěn)定相互作用

當還原劑沿軸向進攻穩(wěn)定構象的4-叔丁基環(huán)己酮時，形成的初生鍵σ*軌道和C4平伏鍵取代基C―C的σ成鍵軌道發(fā)生重疊(圖4a)，達到二電子穩(wěn)定狀態(tài)，穩(wěn)定過渡態(tài)。而當還原劑沿赤道方向進攻穩(wěn)定構象的4-叔丁基環(huán)己酮時，雖然形成的初生鍵σ*軌道也會和C4取代基的C―C成鍵軌道發(fā)生重疊(圖4b)，但重疊程度較軸向進攻時小，二電子離域效應較差。

圖4 (a)軸向進攻過渡態(tài)：C―C σ成鍵軌道與初生鍵的σ＊軌道的重疊；(b)赤道向進攻過渡態(tài)：C―C σ成鍵軌道與初生鍵的σ＊軌道的重疊；(c)軸向進攻過渡態(tài)：C―H鍵的成鍵軌道與初生鍵的σ＊軌道

此外，由于叔丁基的空間延展較大，故存在叔丁基支鏈甲基的C―H鍵的成鍵軌道與初生鍵的σ*軌道發(fā)生進一步重疊(圖4c)。這在很大程度上將C―H鍵的電子反饋到初生鍵的反鍵軌道上，使二電子離域相互作用更大。因此，反應更傾向于沿軸向進行。

3 構象

如果僅考慮電子效應和空間效應不能充分解釋取代環(huán)己酮還原的立體選擇性，還需要從結構的角度來進行考慮，即構象分析。下面，我們從扭轉張力和構象穩(wěn)定性兩個方面進行討論，使用到的工具是：Felkin-Anh模型(圖5a)和標準交叉構象偏轉角(圖5b)平均值及公式。

圖5 (a)Felkin-Anh模型；(b)標準交叉構象

3.1 扭轉張力

Feklin-Anh規(guī)則是：RL與羰基處于垂直交叉式；親核試劑從空間位阻較小一側，并與羰基呈107°的方向進攻。在這里我們考慮環(huán)己酮C-2和C-6處軸向取代情況，還原劑在接近羰基時會與取代基重疊，產(chǎn)生扭轉應變，所以在形成過渡態(tài)時可以通過鍵的旋轉使扭轉張力減小。

以NaBH4為例(圖6)，在赤道向進攻時形成的C―H鍵與C-2、C-6軸向氫產(chǎn)生位阻影響。而在軸向進攻環(huán)己酮時，扭轉應變會起到更重要的作用，這是因為羰基被C-2和C-6軸向氫重疊，當沿軸向進攻時，扭轉張力會緩解；當沿赤道方向進攻時，為了使氧原子形成完全重疊的排列會增加扭轉張力[12]。

圖6 軸向進攻和赤道向進攻的紐曼投影式[12]

從椅式構象出發(fā)，盡管赤道向進攻和軸向進攻形成的過渡態(tài)相似，但是赤道向進攻形成C-H鍵更加滯后。如圖7a，b所示，軸向進攻使C―O鍵與垂直方向的角度更小，形成交錯式構象(圖7c，d)，沒有環(huán)張力；赤道向進攻使角度更大，不僅會使O―C―C―C二面角增大，而且為了達到交錯式構象而增大環(huán)張力。

圖7 (a)軸向進攻；(b)赤道向進攻；(c)軸向進攻C2C1方向紐曼投影式；(d)赤道向進攻C2C1方向紐曼投影式[13]

3.2 構象穩(wěn)定性

當LiAlH4還原穩(wěn)定構象的4-叔丁基環(huán)己酮時，主要產(chǎn)物為軸向進攻產(chǎn)物，還原過程中過渡態(tài)以六元環(huán)形式存在(圖8)。而對于過渡態(tài)構象a和b，可以通過對標準交叉構象的偏轉角的平均值來討論其穩(wěn)定性。Neufeldt等人[4]通過式(1)計算出平均偏轉角θa=12°，θb=14°：

可見，圖8b構象的平均偏轉角較小，扭轉角度小，過渡態(tài)較穩(wěn)定。同時，也可以從能量角度加以證明，a構象的能量比初始反應物高72.7 kJ·mol-1，b構象能量高77.3 kJ·mol-1[4]，這說明LiAlH4還原穩(wěn)定構象環(huán)己酮時主要產(chǎn)物為軸向進攻產(chǎn)物。

圖8 LiAlH4還原4-叔丁基環(huán)己酮形成的過渡態(tài)

當LiBH(i-Pr)3還原穩(wěn)定構象的4-叔丁基環(huán)己酮，主要產(chǎn)物為赤道向進攻產(chǎn)物，如圖9所示。

圖9 LiHB(i-Pr)3還原4-叔丁基環(huán)己酮

與上述不同，LiBH(i-Pr)3的還原過程經(jīng)歷五元環(huán)過渡態(tài)(圖10)。通過對兩種構象偏轉角分析，發(fā)現(xiàn)θ赤道向=10°，θ軸向=11°，可以看出軸向過渡態(tài)的偏轉角較赤道向略大。但是通過能量數(shù)據(jù)比較，赤道向進攻形成的過渡態(tài)能量比初始反應物高出103.2 kJ·mol-1，而軸向時的能量卻高出118.7 kJ·mol-1[4]。由于能量對于軸向過渡態(tài)影響較大，造成了構象不穩(wěn)定，所以LiBH(i-Pr)3還原主要得到赤道向進攻產(chǎn)物。

圖10 LiBH(i-Pr)3還原4-叔丁基環(huán)己酮形成的過渡態(tài)

4 結語

通過上述討論得知，從過渡態(tài)穩(wěn)定性的角度去解釋取代環(huán)己酮還原立體選擇性是有利的。在取代環(huán)己酮還原反應過程中，不僅存在動力學和熱力學控制因素，更重要的是過渡態(tài)空間位阻和電子效應與構象穩(wěn)定性的競爭。在空間位阻效應中，未阻礙羰基的取代環(huán)己酮主要受到還原劑軸向進攻，而受阻取代環(huán)己酮主要受到還原劑赤道向進攻。此外，在過渡態(tài)中存在著二電子穩(wěn)定相互作用，通過初生鍵σ成鍵軌道和σ*反鍵軌道分別與n電子以及飽和σ鍵和π鍵的距離體現(xiàn)，這一點在預測反應產(chǎn)物的類型上也有很重要的作用。在過渡態(tài)構象上，通過扭轉張力和鍵的夾角理論計算，可以分別分析其過渡態(tài)扭轉張力的相對大小和相對于標準構象的偏轉程度，同時通過能量數(shù)據(jù)對比，也可以判斷出產(chǎn)物的主要存在形式?？傊瑥倪^渡態(tài)空間效應、電子效應和構象這三種因素出發(fā)，可以很好地解釋并預測不同金屬氫化物還原取代六元環(huán)酮產(chǎn)物的立體選擇性，這對有機合成有很大的幫助，可以通過實驗前的預測，節(jié)約時間，提高合成效率。