重組人表皮生長因子聯(lián)合卡波姆治療白內障超聲乳化吸除術后干眼癥的療效及機制分析

楊 健

（開江縣中醫(yī)院眼科，四川 達州 636250）

白內障為眼科常見疾病，手術治療為其主要根治性方案，白內障超聲乳化吸除術臨床應用廣泛，但手術操作可能破壞眼表結構，最終形成干眼癥。白內障超聲乳化吸除術后干眼癥的臨床干預手段多為對癥治療，卡波姆眼用凝膠中的水分可均衡釋放，并快速彌散于整個眼球表面，達到維持淚液分泌的效果，從而防止眼睛干澀；玻璃酸鈉滴眼液能夠促進損傷的結膜和角膜上皮細胞修復，兩者均具有良好的保水性，聯(lián)合應用能夠促進白內障患者術后干眼癥狀好轉和淚膜穩(wěn)定性恢復，但難以對干眼癥進行徹底根治[1]。重組人表皮生長因子滴眼液中富含甘油、甘露醇，對眼球具有滋潤保濕作用，同時能夠增加淚膜的穩(wěn)定性；此外，其還能夠促進淚液分泌和角膜上皮細胞再生，有效縮短受損角膜的愈合時間[2]?；诖耍狙芯恐荚谔骄恐亟M人表皮生長因子聯(lián)合卡波姆對白內障超聲乳化吸除術后干眼癥患者干眼癥狀及炎性因子、應激反應指標水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年2月至2021年11月開江縣中醫(yī)院收治的白內障超聲乳化吸除術后干眼癥患者114例（114眼），根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組和聯(lián)合組，各57例（57眼）。對照組患者中男性30例，女性27例；年齡42～72歲，平均（56.56±3.54）歲；白內障病程1～9年，平均（5.67±2.12）年；體質量指數(shù)（BMI）19～28 kg/m2，平均（23.61±1.23） kg/m2；老年白內障39例，代謝性白內障14例，其他4例。聯(lián)合組患者中男性31例，女性26例；年齡41～71歲，平均（56.95±3.78）歲；白內障病程 0.5～10 年，平均（5.81±1.53）年；BMI 19～28 kg/m2，平均（23.70±1.80） kg/m2；老年白內障36例，代謝性白內障16例，其他5例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標準：符合《眼科學》[3]中干眼癥相關診斷標準者；初次發(fā)病者；成功完成白內障超聲乳化吸除術者；既往無眼部手術史者；肝、腎功能正常者等。排除標準：合并結締組織性疾病或術后嚴重角膜功能失代償者；合并精神病或精神障礙無法配合完成治療及檢查者；合并眼部感染性疾病者；伴先天性無淚癥、淚囊炎者等。本研究經開江縣中醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者接受卡波姆眼用凝膠（Dr.Gerhard Mann, Chem.-Pharm. Fabrik GmbH，注冊證號H20150262，規(guī)格：10 g∶20 mg）、玻璃酸鈉滴眼液[中山萬漢制藥有限公司，國藥準字H20213567，規(guī)格：0.1%（5 mL∶5 mg）]治療?？ú费塾媚z：1滴/次，4次/d；玻璃酸鈉滴眼液：1滴/次，5次/d。聯(lián)合組患者在卡波姆眼用凝膠、玻璃酸鈉滴眼液治療的基礎上應用重組人表皮生長因子滴眼液[桂林華諾威基因藥業(yè)有限公司，國藥準字 S20143010，規(guī)格：5 000 IU（10 μg）/0.5 mL/支 ]治療，1～2滴/次，4次/d。兩組患者均持續(xù)治療1個月。

1.3 觀察指標 ①臨床療效。根據(jù)《干眼臨床診療專家共識（2013年）》[4]中的相關評估標準將治療后療效分為治愈（在裂隙燈下觀察眼結膜均無裂隙，且無干眼癥狀），有效（在裂隙燈下觀察眼結膜發(fā)現(xiàn)少量裂隙，干眼病情緩解），無效（在裂隙燈下觀察眼結膜發(fā)現(xiàn)明顯裂隙，干眼病情無緩解），總有效率=（治愈+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前后干眼相關癥狀。嚴格無菌操作，將濾紙條首端折線處返折5 mm ，將其放在患眼結膜囊中外1/3的位置，保持雙眼微睜向下看或自然閉合，5 min后取下濾紙條觀察基礎淚液分泌實驗（SIt）值；角膜熒光素染色評分（FL），分值為0～12分，得分越高表明患者角膜熒光素染色程度越高，角膜損傷越嚴重[5]；在裂隙燈下觀察兩組患者的淚膜破裂時間（BUT），其值越長，表明患者干眼癥狀恢復越好。③炎性因子與氧化應激指標。向結膜囊內滴注100 μL 0.9%氯化鈉溶液，患者轉動眼球使淚液與0.9%氯化鈉溶液混合后，輕置毛細玻管在穹窿結膜與球結膜連接處，微壓，吸取淚液，通過酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測淚液白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素 -8（IL-8）、丙二醛（MAD）、脂質過氧化物（LPO）水平，試劑盒來自美國羅氏公司。④疾病相關因子。分別于治療前后采集兩組患者空腹靜脈血2 mL，離心處理（轉速：3 000 r/min，時間：10 min）后取血清，通過酶聯(lián)免疫吸附實驗法檢測血清基質金屬蛋白酶 -2（MMP-2）、血管內皮生長因子（VEGF）、色素上皮衍生因子（PEDF）水平，試劑盒由美國B&D公司提供。

1.4 統(tǒng)計學方法 使用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，臨床療效為計數(shù)資料，以[ 例(%)]表示，使用χ2檢驗；干眼相關癥狀、炎癥反應、氧化應激、疾病相關因子指標為計量資料，以(±s)表示，使用t檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 治療后，聯(lián)合組患者治療總有效率（96.49%）高于對照組（80.70%），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 干眼相關癥狀 與治療前比較，治療后兩組患者SIT值、BUT均延長，且聯(lián)合組長于對照組；治療后兩組患者FL評分均降低，且聯(lián)合組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者干眼相關癥狀比較(±s)

表2 兩組患者干眼相關癥狀比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。SIt：基礎淚液分泌實驗；FL：角膜熒光素染色評分；BUT：淚膜破裂時間。

組別 例數(shù) SIt 值(mm/5 min) FL(分) BUT(s)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 57 4.25±1.21 7.32±1.29* 10.15±0.29 5.75±1.21* 8.29±1.56 10.61±1.33*聯(lián)合組 57 4.13±1.45 11.59±1.55* 10.18±0.79 3.01±0.25* 8.33±1.89 12.27±1.58*t值 0.480 15.986 0.269 16.743 0.123 6.068 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.3 炎性因子與應激反應指標 與治療前比較，治療后兩組患者淚液IL-1β、IL-8、MAD、LPO水平均降低，且聯(lián)合組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者淚液炎癥反應和氧化應激指標比較(±s)

表3 兩組患者淚液炎癥反應和氧化應激指標比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。IL-1β：白細胞介素 -1β；IL-8：白細胞介素 -8；MAD：丙二醛；LPO：脂質過氧化物。

組別 例數(shù) IL-1β(ng/L) IL-8(ng/L) MAD(U/L) LPO(μmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 57 135.83±13.81 81.16±5.54* 146.56±13.58 77.47±4.61* 8.22±3.39 5.24±1.23* 2.39±0.23 1.86±0.34*聯(lián)合組 57 136.72±14.89 44.45±5.67* 144.11±13.94 52.74±4.87* 8.80±2.48 3.43±1.10* 2.36±0.24 1.20±0.43*t值 0.331 34.962 0.950 27.842 1.043 8.281 0.681 9.090 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 疾病相關因子水平 與治療前比較，治療后兩組患者血清MMP-2、PEDF水平均降低，且聯(lián)合組低于對照組；治療后兩組患者血清VEGF水平均升高，且聯(lián)合組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者疾病相關因子水平比較(±s)

表4 兩組患者疾病相關因子水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。MMP-2：基質金屬蛋白酶 -2；VEGF：血管內皮生長因子；PEDF：色素上皮衍生因子。

組別 例數(shù) MMP-2(ng/mL) VEGF(pg/mL) PEDF(μg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 57 20.31±3.19 14.25±3.03* 52.39±5.23 111.86±6.34* 722.91±70.53 671.93±56.35*聯(lián)合組 57 20.33±2.36 10.15±2.25* 53.36±6.24 132.20±5.43* 734.85±71.56 527.04±43.37*t值 0.038 8.202 0.899 18.396 0.897 15.384 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

白內障超聲乳化吸除術常導致患者出現(xiàn)干眼癥狀，且干眼癥患者病程較長，易反復發(fā)作，淚液質或量異?？蓪е禄颊弑憩F(xiàn)出程度不一的眼部不適感，嚴重影響患者的生活質量。玻璃酸鈉可抑制眼部水分流失，卡波姆眼用凝膠可促進凝膠中水分均衡釋放，共同模擬淚液分泌，進而改善白內障超聲乳化吸除術后干眼癥患者的臨床癥狀，但對患者病理性損傷的改善作用不足[6]。

白內障超聲乳化吸除術眼內操作或者灌注因素可致眼表神經感覺異常，進而影響眼表功能，形成干眼癥。重組人表皮生長因子為53個氨基酸殘基組成的表皮生長因子（EGF）類似物，可使細胞質位點磷酸化，同時提高細胞內脫氧核糖核苷酸拓撲異構酶活性，促進多種組織細胞再生修復。重組人表皮生長因子滴眼液滴眼后可能使眼部透明質酸、彈性纖維蛋白等細胞外大分子合成，推動角膜基質或纖維細胞進入細胞分裂周期，從而修復白內障超聲乳化吸除術創(chuàng)面，最終促進淚膜的穩(wěn)定性恢復[7]。本研究結果顯示，與對照組比，治療后聯(lián)合組患者治療總有效率升高，SIt值、BUT延長，F(xiàn)L評分降低，提示重組人表皮生長因子滴眼液聯(lián)合卡波姆眼用凝膠可改善白內障超聲乳化吸除術后干眼癥患者眼表功能、干眼情況，療效顯著。

白內障超聲乳化吸除術后干眼癥主要發(fā)病原因為，手術操作對角膜上皮點狀剝脫、眼表上皮機械性損傷，組織損傷使眼內促分裂原活化蛋白激酶釋放異常增加，可導致機體淚液IL-1β、IL-8等炎性因子分泌增加，繼而誘導超氧陰離子的釋放，提高過氧化物MAD、LPO水平，增加炎癥反應與氧化應激損傷，進一步導致眼部組織損傷及干眼癥狀加重[8]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，聯(lián)合組患者淚液IL-1β、IL-8、MAD、LPO水平均低于對照組，提示重組人表皮生長因子滴眼液聯(lián)合卡波姆眼用凝膠治療白內障超聲乳化吸除術后干眼癥患者干眼療效確切，能夠有效降低眼部炎癥反應，改善氧化應激狀態(tài)。分析其原因為，重組人表皮生長因子滴眼液生物相容性、可塑性較高，輔助角膜上皮細胞再生，進而降低組織損傷，抑制炎性介質、氧化應激因子的釋放，減輕炎癥反應及氧化應激反應[9]。

白內障超聲乳化術后干眼癥患者的角膜會受到損傷，進而影響患者術后視力恢復。MMP-2參與角膜炎癥及角膜新生血管形成的過程，其可促進細胞外基質降解，影響眼表組織術后修復；PEDF是維持角膜、玻璃體無血管狀態(tài)的主要血管增生抑制因子；而VEGF為血管新生促進因子，可促進角膜損傷的愈合，三者在白內障超聲乳化吸除術后干眼癥患者角膜損傷重建中發(fā)揮著重要作用[10]。本研究中，治療后聯(lián)合組患者血清MMP-2、PEDF水平均低于對照組，血清VEGF水平高于對照組，提示重組人表皮生長因子滴眼液聯(lián)合卡波姆眼用凝膠可調節(jié)白內障超聲乳化吸除術后干眼癥患者疾病相關因子水平，促進眼部修復。分析其原因為，重組人表皮生長因子滴眼液可促進與表皮細胞、內皮細胞增殖有關的基因表達，從基因層面調控組織修復相關因子表達，降低血清MMP-2、PEDF水平；可誘導分化成熟的表皮細胞逆轉化為表皮干細胞，進而提高羥脯氨酸的合成，促進組織修復相關因子VEGF的表達[11]。

綜上，重組人表皮生長因子滴眼液聯(lián)合卡波姆眼用凝膠可改善白內障超聲乳化吸除術后干眼癥患者干眼相關癥狀，同時有效抑制炎癥反應，改善氧化應激狀態(tài)，調節(jié)疾病相關因子水平，促進眼部修復，療效確切。但本研究為樣本量有限的單中心研究，重組人表皮生長因子滴眼液聯(lián)合卡波姆眼用凝膠治療白內障超聲乳化吸除術后干眼癥療效及機制仍有待進一步研究予以驗證。