馬來(lái)酸曲美布汀聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌治療糖尿病性腹瀉患者的前瞻性研究

吳雷濤，韓子恒，王登峰，陳慶禹

（中國(guó)人民解放軍94600部隊(duì)醫(yī)院內(nèi)科，河南 鄭州 456000）

糖尿病性腹瀉是糖尿病常見(jiàn)的一種慢性并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為頑固性、間歇性腹瀉，其病程遷延不愈，可導(dǎo)致患者水、電解質(zhì)紊亂，并影響血糖控制效果。臨床治療糖尿病性腹瀉多以改善胃腸道運(yùn)動(dòng)功能為目的，包括營(yíng)養(yǎng)支持、控制飲食、胃腸解痙、補(bǔ)液及藥物治療等。其中雙歧桿菌三聯(lián)活菌用于治療腸道菌群失調(diào)癥，輕、中型急性腹瀉，慢性腹瀉，腹脹，便秘等，可在一定程度上改善患者病情，但其單一用藥療效緩慢[1]。馬來(lái)酸曲美布汀屬于胃腸運(yùn)動(dòng)功能調(diào)節(jié)劑，主要成分為3，4，5- 三甲氧基苯甲酸丁酯馬來(lái)酸鹽，常被用于治療胃腸道運(yùn)動(dòng)功能紊亂引起的腹瀉、便秘等癥狀，可抑制亢進(jìn)肌群運(yùn)動(dòng)，減少乙酰膽堿釋放，抑制平滑肌運(yùn)動(dòng)，臨床療效顯著[2]。基于此，本研究旨在探討馬來(lái)酸曲美布汀聯(lián)合雙歧三聯(lián)活菌治療糖尿病性腹瀉的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2020年12月中國(guó)人民解放軍94600部隊(duì)醫(yī)院收治的110例糖尿病性腹瀉患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各55例。對(duì)照組患者中男性29例，女性26例；年齡45～75歲，平均（60.18±7.36）歲；糖尿病病程4～25年，平均（14.83±4.93）年；腹瀉病程1～10年，平均（5.53±2.13）年。觀察組患者中男性28例，女性27例；年齡45～75歲，平均（59.86±7.31）歲；糖尿病病程4～25年，平均（14.53±4.85）年；腹瀉病程1～10年，平均（5.06±2.01）年。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《內(nèi)科學(xué)（第14版）》[3]中糖尿病性腹瀉的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；有糖尿病史，且臨床表現(xiàn)為無(wú)痛性、頑固性、間歇性腹瀉，大便呈糊狀或水樣便者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；伴有其他原因引起的腹瀉者；伴有糖尿病引起其他炎癥反應(yīng)性疾病者；心、肝、腎等重要器官嚴(yán)重?fù)p害，且凝血功能異常者；伴有自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病者；肝膽、胃腸道等器質(zhì)性消化道疾病及重大手術(shù)史者等。本研究經(jīng)中國(guó)人民解放軍94600部隊(duì)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 所有患者均接受營(yíng)養(yǎng)支持、控制飲食、胃腸解痙、補(bǔ)液及口服降糖藥等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組患者在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上接受雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S10950032，規(guī)格：0.21 g/粒）口服治療，0.42 g/次，3次/d。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上接受馬來(lái)酸曲美布汀片（海南普利制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040438，規(guī)格：0.2 g/片）口服治療，0.2 g/次，3次/d。兩組患者均治療8周。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效：根據(jù)《內(nèi)科學(xué)（第14版）》[4]評(píng)估兩組患者治療后臨床療效，其中腹瀉癥狀消失，排便次數(shù)恢復(fù)正常，大便性狀正常為治愈；腹瀉癥狀改善，排便次數(shù)接近正常，大便性狀變稠，為斷邊光滑的柔軟塊狀即為顯效；腹瀉癥狀略有好轉(zhuǎn)，排便次數(shù)較治療前有所減少，大便性狀略變稠，為粗邊蓬松塊，糊狀大便即為有效；腹瀉癥狀較治療前無(wú)明顯改善或反而加重，排便次數(shù)較治療前未減少，大便不成形、水狀、無(wú)固體塊為無(wú)效，總有效率=治愈率+顯效率+有效率。②腸道壓力：治療前后采用水灌注式肛門(mén)直腸測(cè)壓導(dǎo)管測(cè)定兩組患者排便壓，采用直腸球囊注氣法測(cè)定直腸容量初始感覺(jué)閾值、排便閾值、最大耐受閾值。③血糖水平：治療前后抽取兩組患者空腹靜脈血2 mL，采用葡萄糖氧化酶法檢測(cè)空腹血糖水平，采用高壓液相色譜法檢測(cè)糖化血紅蛋白水平，采集患者餐后2 h靜脈血2 mL，采用與空腹血糖相同的檢測(cè)方法檢測(cè)餐后2 h血糖水平。④胃腸激素水平：治療前后抽取兩組患者空腹靜脈血2 mL，肝素抗凝后，進(jìn)行離心操作（3 000 r/min，15 min）取血漿，采用放射免疫分析法測(cè)定血漿胃泌素、生長(zhǎng)抑素及胃動(dòng)素水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理，計(jì)數(shù)資料（臨床療效）以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料（腸道壓力、血糖水平、胃腸激素水平）以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療后觀察組患者的治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 腸道壓力 治療后兩組患者排便壓較治療前降低，且觀察組較對(duì)照組降低；而兩組患者直腸容量初始感覺(jué)閾值、排便閾值、最大耐受閾值均高于治療前，且觀察組較對(duì)照組升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者腸道壓力比較(±s)

表2 兩組患者腸道壓力比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。1 mmHg=0.133 kPa。

組別 例數(shù) 排便壓(mmHg) 直腸容量初始感覺(jué)閾值(mL) 排便閾值(mL) 最大耐受閾值(mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 55 33.16±1.94 30.76±1.28* 29.45±4.16 37.78±5.83* 73.26±6.53 82.39±8.12* 101.27±8.34 120.45±12.56*觀察組 55 33.83±1.91 28.35±1.05* 29.16±4.55 43.69±6.13* 73.84±6.45 89.45±8.87* 101.93±8.12 140.73±11.97*t值 1.825 10.796 0.349 5.181 0.469 4.354 0.421 8.668 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 血糖水平 治療后兩組患者空腹血糖、糖化血紅蛋白、餐后2 h血糖水平均低于治療前，且觀察組較對(duì)照組降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者血糖水平比較(±s)

表3 兩組患者血糖水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 空腹血糖(mmol/L) 糖化血紅蛋白(%) 餐后2 h血糖(mmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 55 8.55±1.05 8.09±1.01* 8.19±0.87 7.66±0.76* 12.83±1.04 12.15±0.93*觀察組 55 8.93±1.09 6.69±0.56* 8.14±0.83 6.81±0.51* 12.59±1.01 10.18±0.85*t值 1.862 8.990 0.308 6.887 1.228 11.596 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 胃腸激素水平 治療后兩組患者血漿胃泌素、胃動(dòng)素水平均低于治療前，且觀察組較對(duì)照組降低；而兩組患者血漿生長(zhǎng)抑素水平均高于治療前，且觀察組較對(duì)照組升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組患者胃腸激素水平比較( ±s?, ng/L)

表4 兩組患者胃腸激素水平比較( ±s?, ng/L)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 胃泌素 生長(zhǎng)抑素 胃動(dòng)素治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 55 289.59±36.97 210.53±26.45* 27.11±8.14 35.67±9.33* 584.13±75.86 451.67±59.44*觀察組 55 288.17±36.13 175.33±25.34* 27.89±8.09 46.34±10.97* 591.06±75.12 354.19±56.65*t值 0.204 7.127 0.504 5.495 0.481 8.804 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

3 討論

糖尿病性腹瀉的發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確，但有研究認(rèn)為，糖尿病患者的長(zhǎng)期高血糖可并發(fā)自主神經(jīng)病變，胃腸激素分泌異常，胃腸道異常蠕動(dòng)，打破腸道微生態(tài)平衡，進(jìn)而影響消化吸收，形成腹瀉[5]。臨床常用雙歧桿菌三聯(lián)活菌糾正腸道菌群紊亂，其屬于口服活菌制劑，有效成分為長(zhǎng)型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌及糞腸球菌，口服后黏附于腸道大量繁殖，直接補(bǔ)充機(jī)體正常生理細(xì)菌，減少腸源性毒素的產(chǎn)生，抑制并清除腸道中致病菌，調(diào)整腸道菌群平衡，促進(jìn)機(jī)體對(duì)營(yíng)養(yǎng)物的消化，合成機(jī)體所需的維生素，激發(fā)機(jī)體免疫力，進(jìn)而提高臨床療效，但僅用該藥物無(wú)法有效改善患者胃腸消化道運(yùn)動(dòng)受限、胃腸激素失調(diào)等問(wèn)題[6-7]。

馬來(lái)酸曲美布汀為一種調(diào)節(jié)消化系統(tǒng)蠕動(dòng)的調(diào)節(jié)劑，能夠減少胃前庭部運(yùn)動(dòng)振幅，抑制運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)肌群運(yùn)動(dòng)，促生理性消化道運(yùn)動(dòng)，并作用于阿片受體、膽堿能受體，減少乙酰膽堿的釋放，抑制平滑肌運(yùn)動(dòng)，從而降低腸內(nèi)壓，提升腸道容量感知，改善糖尿病性腹瀉患者癥狀[8]。本研究中，治療后觀察組患者治療總有效率、直腸容量初始感覺(jué)閾值、排便閾值及最大耐受閾值均高于對(duì)照組，而排便壓較對(duì)照組降低，說(shuō)明馬來(lái)酸曲美布汀聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌可進(jìn)一步改善患者腸道壓力，提升腸道容量感知，有效提高腸道最大耐受閾值，促進(jìn)患者臨床癥狀的改善，臨床效果顯著。

糖尿病性腹瀉作為糖尿病晚期并發(fā)癥，發(fā)病過(guò)程中可伴有不同程度的血糖升高與胃腸激素水平變化，其中空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白為常見(jiàn)的血糖指標(biāo)，可反映糖尿病性腹瀉患者病情嚴(yán)重程度，空腹血糖、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白水平升高，提示機(jī)體病情加重[9]；而胃泌素、生長(zhǎng)抑素、胃動(dòng)素為常見(jiàn)的胃腸激素指標(biāo)，主要是胃腸黏膜的化學(xué)信使細(xì)胞分泌的激素，具有調(diào)節(jié)消化道與消化腺的功能，可反映機(jī)體胃腸道運(yùn)動(dòng)功能，其中胃泌素由胃竇部、十二指腸近端G細(xì)胞分泌，能夠促進(jìn)胃腸道黏膜大量分泌水和電解質(zhì)，其水平升高可導(dǎo)致胃腸道腹瀉的發(fā)生；生長(zhǎng)抑素是一種環(huán)狀多肽類激素，可對(duì)大多數(shù)胃腸激素的分泌產(chǎn)生抑制作用，同時(shí)具有抑制胃腸運(yùn)動(dòng)、膽囊收縮、腸道內(nèi)容物轉(zhuǎn)運(yùn)、胃酸分泌等作用，其水平降低可引發(fā)腹瀉；胃動(dòng)素由腸道Mo細(xì)胞分泌，作用于消化系平滑肌上的胃動(dòng)素受體，增強(qiáng)平滑肌收縮，從而促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，縮短食物在小腸內(nèi)的停留時(shí)間，加速胃排空，其分泌增加，導(dǎo)致正常的吸收受到影響，從而引起腹瀉[10]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組患者空腹血糖、糖化血紅蛋白、餐后2 h血糖、血漿胃泌素、胃動(dòng)素水平均低于對(duì)照組，而血漿生長(zhǎng)抑素水平較對(duì)照組升高，說(shuō)明馬來(lái)酸曲美布汀聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌可降低糖尿病性腹瀉患者血糖水平，改善患者胃腸道運(yùn)動(dòng)功能。分析其原因可能為，腸道菌群紊亂可導(dǎo)致內(nèi)毒素入血，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致胰島素抵抗。馬來(lái)酸曲美布汀作為胃腸運(yùn)動(dòng)功能調(diào)節(jié)劑，作用機(jī)制較為穩(wěn)定，具有調(diào)節(jié)腸道菌群的作用，能夠減少胃腸功能亢進(jìn)，且與降糖藥或胰島素?zé)o明顯交叉作用，可進(jìn)一步降低患者血糖水平；此外，馬來(lái)酸曲美布汀可促進(jìn)血管活性肽、P物質(zhì)等胃腸激素的分泌，其中血管活性肽可刺激腸蠕動(dòng)，P物質(zhì)存在于腦和消化道，是一種引起腸道收縮的強(qiáng)促進(jìn)劑，兩者可刺激胃腸蠕動(dòng)，調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)，進(jìn)而使患者胃腸運(yùn)動(dòng)功能得以改善，提高消化吸收效率[11-12]。

綜上，馬來(lái)酸曲美布汀聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌可改善糖尿病性腹瀉患者腸道壓力，提升腸道容量感知，有效提高腸道最大耐受閾值，并降低血糖水平，改善胃腸道運(yùn)動(dòng)功能，從而改善患者臨床癥狀，治療效果顯著，值得臨床推廣應(yīng)用。