達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療單藥療效不佳的2型糖尿病的臨床效果分析

郭月琴

（昆山市第五人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 蘇州 215300）

2型糖尿病是一種由于遺傳、環(huán)境因素引起胰島素分泌不足和（或）機(jī)體對(duì)胰島素敏感性下降，胰島素不能有效利用，從而導(dǎo)致血糖水平升高，并導(dǎo)致多項(xiàng)組織器官（神經(jīng)、心臟、眼、腎、血管等）功能不全的慢性代謝疾病，嚴(yán)重危害患者的生命健康與生活質(zhì)量。二甲雙胍作為臨床上常見的一種降糖藥物，雖然具有降糖作用，但隨著疾病進(jìn)展，會(huì)使得患者血糖難以控制，因此需聯(lián)合用藥[1]。格列美脲作為一種第三代抗糖尿病藥物，其主要通過刺激胰島β細(xì)胞與胰腺β細(xì)胞磺酰脲受體結(jié)合，釋放胰島素，從而發(fā)揮控糖效果，但用藥的初期、劑量調(diào)整時(shí)，可能會(huì)出現(xiàn)低血糖情況[2]。達(dá)格列凈能夠通過非胰島素發(fā)揮降糖作用，減少濾過葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的腎閾值，從而增加尿糖排泄，從尿中直接排糖來降低血糖[3]。本研究選取80例單藥（二甲雙胍）療效不佳的2型糖尿病患者開展研究，旨在探討達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍對(duì)單藥療效不佳的2型糖尿病患者血糖、血脂及胰島功能指標(biāo)水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019年1月至2020年1月期間于昆山市第五人民醫(yī)院就醫(yī)的80例2型糖尿病患者的臨床資料，按治療方法的不同將其分為A組和B組，各40例。A組中男、女患者分別為23、17例；年齡18～75歲，平均（50.56±3.43）歲；病程2～10年，平均（5.65±1.32）年；體質(zhì)量指數(shù)（BMI）20～30 kg/m2，平均（27.64±2.14） kg/m2。B組中男、女患者分別為22、18例；年齡18～74歲，平均（51.45±3.43）歲；病程2～11 年，平均（5.76±1.42）年；BMI 20～30 kg/m2，平均（27.21±2.33） kg/m2。兩組患者一般資料經(jīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間可比。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2017年版）》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，且伴有“三多一少（多飲、多尿、多食、體質(zhì)量減輕）”癥狀者；經(jīng)二甲雙胍治療 ＞ 8周，且劑量1 500～2 000 mg/d，但血糖仍控制不佳者；近期未服用過調(diào)脂藥物者；臨床資料完整者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并急性感染、惡性腫瘤疾病者；其他類型糖尿病者；肝、腎功能異常者等。院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)本研究。

1.2 治療方法 所有患者開展飲食宣教、運(yùn)動(dòng)教育等常規(guī)治療，并給予鹽酸二甲雙胍片（華北制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20113492，規(guī)格：0.5 g/片）治療，0.5 g/次，3次/d，隨餐口服。給予A組患者格列美脲片[賽諾菲(北京)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057673，規(guī)格：1 mg/片]治療，1次/d[起始劑量按照空腹血糖（FPG）的水平進(jìn)行調(diào)整，F(xiàn)PG ＜ 9.0 mmol/L：1 mg/次；FPG ≥ 9.0 mmol/L：2 mg/次；間隔7 d對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整，F(xiàn)PG ＞ 7.0 mmol/L：增加 1～2 mg/次；FPG ＜ 4.4 mmol/L：減少1～2 mg/次，用藥劑量于3周內(nèi)調(diào)整至穩(wěn)定]。B組患者在二甲雙胍療效不佳的基礎(chǔ)上早餐前口服達(dá)格列凈片（AstraZeneca Pharmaceuticals LP，注冊(cè)證號(hào)J20170040，規(guī)格：10 mg/片）治療，10 mg/次，1次/d。兩組均治療24周。

1.3 觀察指標(biāo) ①采集治療前、治療24周后兩組患者空腹靜脈血、餐后2 h 靜脈血各2 mL，經(jīng)3 500 r/min轉(zhuǎn)速離心15 min取血清，采用放射免疫比濁法檢測(cè)糖化血紅蛋白（HbAlc）水平，采用血糖檢測(cè)儀檢測(cè)FPG、餐后2 h血糖（2 h PG）水平。②血液采集與血清制備方法同①，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法檢測(cè)血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平。③血液采集與血清制備方法同①，采用化學(xué)發(fā)光法對(duì)空腹胰島素（FINS）水平進(jìn)行檢測(cè)，根據(jù)穩(wěn)定評(píng)估模型（HOMA）計(jì)算得出 HOMA-IR、HOMA-β。HOMA-β=FINS×20/（FPG-3.5）、HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。④統(tǒng)計(jì)并分析兩組患者治療期間不良反應(yīng)（厭食、嘔吐、便秘、尿路感染）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，治療前、治療24周后血糖、血脂、胰島功能指標(biāo)水平作為計(jì)量資料，以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)；治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況作為計(jì)數(shù)資料，以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血糖水平 與治療前比，治療24周后兩組患者HbA1c、FPG、2 h PG水平均顯著降低，且B組顯著低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者血糖水平比較(±s)

表1 兩組患者血糖水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。HbA1c：糖化血紅蛋白；FPG：空腹血糖；2 h PG：餐后2 h 血糖。

組別 例數(shù) HbA1c(%) FPG(mmol/L) 2 h PG(mmol/L)治療前 治療24周后 治療前 治療24周后 治療前 治療24周后A 組 40 9.56±1.23 7.89±1.22* 9.53±1.67 6.67±1.43* 12.76±1.65 7.56±1.15*B 組 40 9.51±1.21 6.21±0.86* 9.46±1.63 5.14±1.32* 12.57±1.34 6.11±1.09*t值 0.183 7.118 0.190 4.972 0.565 5.788 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 血脂水平 治療24周后兩組患者血清TC、TG、LDL-C水平與治療前比均顯著降低，血清HDL-C水平與治療前比顯著升高，且B組血清TC、TG、LDL-C水平均顯著低于A組，血清HDL-C水平顯著高于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血脂水平比較(±s)

表2 兩組患者血脂水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇。

組別 例數(shù) TC TG HDL-C LDL-C治療前 治療24周后 治療前 治療24周后 治療前 治療24周后 治療前 治療24周后A 組 40 7.76±1.56 5.67±1.15* 3.73±0.85 2.37±0.67* 1.35±0.37 1.65±0.41* 5.65±0.63 3.78±0.48*B 組 40 7.71±1.51 4.03±0.78* 3.71±0.82 1.45±0.54* 1.36±0.36 2.34±0.37* 5.61±0.61 2.61±0.31*t值 0.146 7.464 0.107 6.762 0.123 7.902 0.288 12.950 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 胰島功能指標(biāo) 治療24周后兩組患者HOMA-β水平與治療前比顯著升高，HOMA-IR水平與治療前比顯著降低，且B組HOMA-β水平顯著高于A組，B組HOMA-IR水平顯著低于A組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表 3。

表3 兩組患者胰島功能指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組患者胰島功能指標(biāo)比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。HOMA-β：胰島β細(xì)胞功能指數(shù)；HOMA-IR：胰島素抵抗指數(shù)。

組別 例數(shù) H O M A-β H O M A-I R治療前 治療2 4周后 治療前 治療2 4周后A 組 4 0 3 4.5 4±3.6 5 4 7.0 4±4.1 5* 4.1 5±1.0 2 2.8 6±0.8 6*B 組 4 0 3 3.6 9±3.1 4 5 2.6 9±5.5 2* 4.1 2±1.0 3 2.2 1±0.7 1*t值 1.1 1 7 5.1 7 4 0.1 3 1 3.6 8 6 P值 ＞0.0 5 ＜0.0 5 ＞0.0 5 ＜0.0 5

2.4 不良反應(yīng) A組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為20.00%，B組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為7.5%，B組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率低于A組，但組間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[ 例(%)]

3 討論

2型糖尿病主要是由于胰島功能受損造成機(jī)體代謝異常，部分患者還會(huì)出現(xiàn)蛋白質(zhì)代謝紊亂情況，其中胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病的主要原因，糖脂代謝異常是胰島素抵抗的主要表現(xiàn)。二甲雙胍作為2型糖尿病的一線用藥，可加強(qiáng)胰島素敏感性，提高非胰島素依賴組織對(duì)葡萄糖利用，但單用二甲雙胍治療后效果不夠理想，血糖降低效果不理想，血糖無法處于穩(wěn)定狀態(tài)。格列美脲片是一種刺激葡萄糖代謝的關(guān)鍵酶，改善葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)去磷酸化，激活糖原合成酶的活性，同時(shí)可通過與β細(xì)胞小分子蛋白受體結(jié)合，促進(jìn)胰島素的分泌，發(fā)揮降糖作用，但在促進(jìn)胰島素分泌的同時(shí)，還會(huì)增加體質(zhì)量與內(nèi)臟脂肪堆積[5]。

達(dá)格列凈不僅可通過選擇性抑制鈉 -?葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2，阻斷葡萄糖量的重吸收與轉(zhuǎn)化，還能通過對(duì)腎臟近曲小管的抑制作用，提高尿糖排泄效率，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)降糖的效果[6]。本研究中，治療24周后B組患者血糖指標(biāo)水平均顯著低于A組，提示單藥療效不佳的2型糖尿病患者經(jīng)達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療后，可有效改善其糖代謝，降低血糖水平，促進(jìn)病情恢復(fù)。胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能的減退均是2型糖尿病的主要病理、生理基礎(chǔ)，HOMA-IR可直接評(píng)估胰島素抵抗，患者體內(nèi)組織細(xì)胞對(duì)于胰島素的利用和敏感性的不足時(shí)會(huì)表現(xiàn)為HOMA-IR水平升高[7]。本研究中，與A組比，治療24周后B組患者HOMA-β水平顯著升高，HOMA-IR水平顯著降低，提示達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療單藥療效不佳的2型糖尿病可加快恢復(fù)胰島β細(xì)胞功能，對(duì)胰島功能的改善有積極作用。分析其原因可能為，達(dá)格列凈可通過促進(jìn)腸降血糖素分泌、葡萄糖激酶合成等多種途徑，從而保護(hù)患者胰島β細(xì)胞[8]。

相關(guān)研究顯示，2型糖尿病作為一種代謝綜合征往往會(huì)出現(xiàn)脂代謝紊亂的情況，而脂代謝紊亂可引起腎血管粥樣硬化、腎小球硬化和小管間質(zhì)損傷，從而進(jìn)一步加重患者病情發(fā)展[9]。本研究中，與A組比，B組患者TC、TG、LDL-C水平均顯著降低，HDL-C水平顯著升高；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示單藥療效不佳的2型糖尿病患者經(jīng)達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療后，可有效改善脂代謝紊亂情況，且安全性良好。分析其原因可能為，達(dá)格列凈主要通過經(jīng)腎臟丟失體液、滲透性利尿來減輕體質(zhì)量，同時(shí)持續(xù)用藥使體內(nèi)糖代謝轉(zhuǎn)換為脂代謝的過程增加，促進(jìn)內(nèi)臟和皮下脂肪分解，從而達(dá)到調(diào)節(jié)血脂的作用[10-11]。相關(guān)研究顯示，達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍可改善患者的胰島分泌功能，增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感度，達(dá)到降低血糖、血脂水平的目的[12-13]。

綜上，單藥療效不佳的2型糖尿病患者經(jīng)達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療后可有效控制患者血糖水平，降低胰島素抵抗，改善脂代謝紊亂情況，促進(jìn)患者病情恢復(fù)，且安全性良好，值得臨床推廣應(yīng)用。