貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑、卡培他濱治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌對患者腫瘤標(biāo)志物和肝腎功能的影響

黃應(yīng)杰，莫斌書

（靈山縣人民醫(yī)院化療科，廣西 欽州 535400）

結(jié)直腸癌是消化道常見惡性腫瘤之一，其發(fā)生與高脂肪低纖維素飲食、大腸慢性炎癥、大腸腺瘤等有關(guān)，疾病發(fā)展至晚期，結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞會發(fā)生轉(zhuǎn)移，從原發(fā)部位通過淋巴管、血管或其他途經(jīng)帶到其他部位繼續(xù)生長?；熓侵委熮D(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的主要手段，主要的化療方案有XELOX（奧沙利鉑+卡培他濱）、FOLFOX6（亞葉酸鈣+氟尿嘧啶+奧沙利鉑），雖能起到一定的治療效果，但部分患者治療期間易出現(xiàn)血小板減少、白細(xì)胞降低、惡心嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)[1]。有研究顯示，靶向治療具有選擇性和針對性，可較快地縮小腫瘤體積，不良反應(yīng)明顯小于常規(guī)化療，通過藥物進(jìn)入體內(nèi)與致癌點(diǎn)進(jìn)行結(jié)合，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不影響正常組織[2-3]。貝伐珠單抗是抗血管生成的靶向藥物，其可與血管內(nèi)皮生長因子結(jié)合，并阻斷血管內(nèi)皮生長因子的生物活性，從而達(dá)到抗腫瘤的目的[4-5]?；诖耍狙芯恐荚谔接懾惙ブ閱慰孤?lián)合XELOX方案治療對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原199（CA199）的影響，并分析治療后患者肝腎功能指標(biāo)水平的變化，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照隨機(jī)數(shù)字表法將2019年1月至2021年2月靈山縣人民醫(yī)院收治的106例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者分為對照組和觀察組，各53例。對照組中男、女患者分別為33、20例；年齡35～79歲，平均（60.29±5.12）歲；結(jié)腸癌與直腸癌分別為30、23例；肝、肺、骨、其他部位轉(zhuǎn)移分別為28、20、3、2例。觀察組中男、女患者分別為34、19例；年齡37～81歲，平均（60.33±5.28）歲；結(jié)腸癌與直腸癌分別為31、22例；肝、肺、骨、其他部位轉(zhuǎn)移分別為25、24、1、3例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），可進(jìn)行分析比較。納入標(biāo)準(zhǔn)：與《實(shí)用結(jié)直腸癌外科學(xué)》[6]中有關(guān)結(jié)直腸癌診斷標(biāo)準(zhǔn)符合者；經(jīng)病理學(xué)檢查確診者；首次發(fā)生結(jié)直腸癌者；發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有其他惡性腫瘤者；近期手術(shù)史；精神疾病、交流障礙者；心、腎等重要器官功能衰竭者等。所有患者及家屬均簽署知情同意書，研究已通過院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 給予對照組患者XELOX方案實(shí)施化療，第1天采用注射用奧沙利鉑[吉斯美（武漢）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20103184，規(guī)格：50 mg/支]進(jìn)行靜脈滴注治療，130 mg/m2，靜脈滴注2 h；第1～14天口服卡培他濱片（成都苑東生物制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203570，規(guī)格：0.5 g/片）治療，每次1 000 mg/m2，2次/d。觀察組患者采用貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX方案實(shí)施化療，XELOX方案具體方法同對照組，同時在第1天靜脈滴注7.5 mg/kg體質(zhì)量貝伐珠單抗注射液（蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20210020，規(guī)格：100 mg/瓶）。21 d為1個周期，共化療2個周期，并于化療2個周期后隨訪半年。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效。治療后參照《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2017年版）》[7]將療效分為完全緩解：患者病灶完全消失，且維持時間≥ 4周；部分緩解：患者病灶縮小，最大徑減少≥ 30%，且維持時間≥ 4周；病情穩(wěn)定：患者病灶最大徑縮小程度＜30%，或者病灶最大徑總和增大＜20%；疾病進(jìn)展：患者病灶最大徑總和增大程度＞20%，或者出現(xiàn)新的病灶。疾病控制率=完全緩解率+部分緩解率+病情穩(wěn)定率。②肝、腎功能。分別于治療前后采集患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血2 mL，以3 000 r/min的轉(zhuǎn)速離心10 min，取血清，采用全自動生化分析儀檢測血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、肌酐（Cre）水平。③腫瘤標(biāo)志物水平。血液采集與血清制備方法同②，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗法檢測血清CEA、CA125、CA199水平。④不良反應(yīng)。治療期間統(tǒng)計患者不良反應(yīng)（血小板減少、白細(xì)胞降低、惡心嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、手足綜合征等）發(fā)生情況。⑤比較兩組患者半年后生存率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，其中計數(shù)資料（臨床療效、不良反應(yīng)）、計量資料（血清 ALT、GGT、Cre、CEA、CA125、CA199 水平）分別采用[ 例 (%)]、(±s)表示，分別采用χ2、t檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 兩組患者疾病控制率比較，觀察組顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 肝、腎功能 治療后兩組患者血清ALT、GGT、Cre水平均顯著高于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。但治療后兩組患者血清ALT、GGT、Cre水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者肝腎功能指標(biāo)水平比較(±s)

表2 兩組患者肝腎功能指標(biāo)水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；GGT：谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；Cre：肌酐。

組別 例數(shù) ALT(U/L) GGT(U/L) Cre(μmol/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 53 42.56±7.89 52.76±9.21* 38.63±3.18 48.05±9.12* 61.79±11.59 68.82±8.02*觀察組 53 42.11±5.03 49.39±9.39* 37.69±4.17 46.65±9.29* 62.25±9.66 65.85±8.15*t值 0.350 1.865 1.305 0.783 0.222 1.891 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

2.3 腫瘤標(biāo)志物 治療后兩組患者血清CEA、CA125、CA199水平均顯著低于治療前，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較(±s)

表3 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。CEA：癌胚抗原；CA125：糖類抗原125；CA199：糖類抗原199。

組別 例數(shù) CEA(μg/L) CA125(U/mL) CA199(U/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 53 8.49±2.21 5.52±0.13* 58.81±2.59 41.29±5.29* 36.53±2.59 14.82±2.15*觀察組 53 8.51±2.23 3.36±0.15* 58.83±3.13 37.67±5.27* 36.55±2.62 11.57±2.27*t值 0.046 79.222 0.036 3.529 0.040 7.568 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間血小板減少、白細(xì)胞降低、惡心嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高、手足綜合征發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較[ 例(%)]

2.5 生存率 半年后觀察組患者生存率為86.79%（46/53），顯著高于對照組的71.70%（38/53），但兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 3.671，P＞0.05）。

3 討論

早期結(jié)直腸癌患者無明顯臨床癥狀，部分患者可能會出現(xiàn)類似消化不良的癥狀，如腹瀉和便秘交替出現(xiàn)等，隨著病情進(jìn)展會出現(xiàn)腸管狹窄、腸梗阻、腫瘤侵犯后的出血及癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移等癥狀，只能采取全身化療的手段延長生命。目前，針對轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者主要采用以奧沙利鉑為主的XELOX方案化療，其中奧沙利鉑可作用于癌細(xì)胞的DNA，與癌細(xì)胞的DNA形成交叉聯(lián)結(jié)，抑制其轉(zhuǎn)錄和復(fù)制，卡培他濱是一種對癌細(xì)胞具有高選擇性的口服抗癌藥物，給藥后經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶，抑制癌細(xì)胞DNA合成，從而發(fā)揮抗癌作用，具有吸收快、針對性強(qiáng)的特點(diǎn)[8]。

貝伐珠單抗是重組人源化單克隆抗體，是一種抑制血管生成、生長的生物抗體類藥物，其不僅可用于抑制新血管生成，還可直接阻斷癌細(xì)胞分裂、增殖所需的營養(yǎng)物質(zhì)[9-10]。本研究中，治療后觀察組患者疾病控制率顯著高于對照組，表明貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌可有效提高患者臨床療效。腫瘤標(biāo)志物存在于惡性腫瘤細(xì)胞中，是細(xì)胞向血液釋放的一種物質(zhì)，臨床多用其診斷與評估惡性腫瘤的程度，腫瘤標(biāo)志物與腫瘤負(fù)荷程度具有良好的一致性和相關(guān)性[11]。貝伐珠單抗可使形態(tài)紊亂且管壁通透性強(qiáng)的腫瘤血管逐漸趨向正常化，使化療藥物更有效地到達(dá)腫瘤組織內(nèi)部，提高腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性，從而控制病情[12-13]。本研究中，化療后觀察組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平均顯著低于對照組，表明貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌可有效降低腫瘤標(biāo)志物水平；另外治療后觀察組患者血清ALT、GGT、Cre水平與治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對照組，隨訪期間生存率高于對照組，但經(jīng)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，表明與XELOX方案化療比較，貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX方案治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者可降低對肝、腎功能的損傷程度，且不會增加不良反應(yīng)，安全性良好，一定程度上提高患者生存率，這可能與本研究貝伐珠單抗使用劑量、本研究樣本量、患者自身體質(zhì)有關(guān)，因此需提前制定預(yù)防措施，加強(qiáng)對患者不良反應(yīng)的關(guān)注和預(yù)防。

綜上，與單獨(dú)使用XELOX方案化療比較，貝伐珠單抗聯(lián)合XELOX方案治療可提高轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者臨床療效，降低腫瘤標(biāo)志物水平，可降低對肝、腎功能的損傷程度，提高患者生存率，臨床治療中需要加強(qiáng)對患者不良反應(yīng)的關(guān)注，提前制定預(yù)防措施，值得臨床進(jìn)一步研究和應(yīng)用。