產(chǎn)科靜脈血栓預(yù)防的難點及管理策略

于紅，陶昱辰

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)是深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)的統(tǒng)稱。DVT是指血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)引起的靜脈回流障礙性疾病，常發(fā)生于下肢，少數(shù)見于腸系膜靜脈、上肢靜脈、頸靜脈或顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)；若血栓脫落阻滯于肺動脈會導(dǎo)致PE。與非妊娠婦女相比，孕產(chǎn)婦VTE的發(fā)病率約增加4～5倍，國外的一項研究數(shù)據(jù)顯示其發(fā)病率為(0.6～1.8)/1 000，DVT占75%～80%[1]，其中分娩后第1周是發(fā)病風(fēng)險最高的時期。一項國內(nèi)多中心回顧性研究顯示孕產(chǎn)婦VTE的發(fā)生例數(shù)呈上升趨勢[2]。VTE是發(fā)達國家孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一，在澳大利亞、英國妊娠相關(guān)死亡占比分別為10.6%、14%，而PE在美國妊娠相關(guān)死亡占比為9.2%[3]。近年來，我國孕產(chǎn)婦死亡構(gòu)成比中，間接產(chǎn)科原因由28.7%升至61.4%，其中VTE已逐漸成為主要間接死因之一[4]。

1 產(chǎn)科靜脈血栓預(yù)防的難點

1.1 妊娠、分娩及產(chǎn)褥期孕產(chǎn)婦的生理變化特點

妊娠期凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅹ和血漿纖維蛋白原含量增加，抗凝系統(tǒng)活性尤其是蛋白S活性降低、纖溶活性受到抑制，導(dǎo)致血液呈生理性高凝狀態(tài)，當(dāng)存在某些妊娠合并癥和并發(fā)癥的病理因素時便會出現(xiàn)血栓前狀態(tài)(prothrombotic state，PTS)[5]。孕前、孕期的病理性血液高凝狀態(tài)可導(dǎo)致不孕、流產(chǎn)、胚胎或胎兒發(fā)育不良、死胎及母體嚴重并發(fā)癥等不良妊娠結(jié)局；孕酮引起靜脈擴張，妊娠子宮壓迫盆腔和下腔靜脈導(dǎo)致靜脈回流受阻；分娩過程尤其是器械助產(chǎn)和剖宮產(chǎn)等可加重血管內(nèi)皮損傷[6]。產(chǎn)褥早期循環(huán)容量增加，產(chǎn)后2～4 周才能恢復(fù)正常[7]。以上改變使孕產(chǎn)婦具備了VTE形成的“三要素”(高凝狀態(tài)、血流速度緩慢、血管壁受損)[7]。

1.2 產(chǎn)科靜脈血栓高危因素

各國指南或?qū)＜夜沧R將VTE的高危因素歸納為：① VTE或 VTE史；② 存在與VTE發(fā)病相關(guān)的合并癥：如獲得性易栓癥(包括抗磷脂抗體綜合征、腎病綜合征等)；③ 暫時性危險因素：妊娠期間外科手術(shù)、妊娠劇吐、卵巢過度刺激綜合征等；④ 產(chǎn)科及其他危險因素：VTE家族史、高齡、產(chǎn)次過多、肥胖、截癱或長時間制動、全身性感染、多胎妊娠、子癇前期、剖宮產(chǎn)術(shù)、產(chǎn)程延長、死胎、嚴重產(chǎn)后出血或大量輸血等[1，3，8-9]。遺傳性易栓癥是指靜脈血栓形成的遺傳傾向，最常見的病因是凝血因子ⅤLeiden(FVL) 突變和凝血酶原基因突變，其發(fā)生與種族有關(guān)，我國此類患者并不多見[1]。

1.3 我國孕產(chǎn)婦靜脈血栓發(fā)病風(fēng)險的獨特性

① “三孩”政策開放，高齡孕產(chǎn)婦及輔助生殖技術(shù)應(yīng)用增多，妊娠合并癥、并發(fā)癥增加；② 肥胖、孕期體重增重過多等導(dǎo)致的代謝相關(guān)疾病發(fā)病率增高；③ 孕期保胎、“坐月子”的風(fēng)俗、防疫居家隔離等導(dǎo)致運動量減少[10]；④ 剖宮產(chǎn)率居高不下；⑤ 前置胎盤、穿透性胎盤植入及產(chǎn)后出血患者，行介入手術(shù)可能造成嚴重血管壁損傷[11]。

2 規(guī)范評估與早期識別

除了在首次產(chǎn)前檢查、住院期間、分娩后這些節(jié)點進行風(fēng)險評估，還需密切觀察VTE相關(guān)癥狀和體征，結(jié)合實驗室和影像學(xué)檢查，及早識別PTS和VTE。

2.1 動態(tài)評估高危因素

各國指南或?qū)＜夜沧R均建議對每個孕產(chǎn)婦進行VTE高危因素的評估并采取不同的預(yù)防策略，其中以下3版指南均對危險因素賦值[3，8，10]，詳見表1。

表1 妊娠期及產(chǎn)褥期VTE的風(fēng)險因素及其評估

2.2 早期識別、早期診斷

2.2.1 癥狀與體征 約90%的孕產(chǎn)婦 DVT 發(fā)生在左下肢，且以髂靜脈和股靜脈為主，出現(xiàn)下肢疼痛、腫脹等時應(yīng)積極排查DVT；出現(xiàn)頸部脹痛、意識淡漠、頭痛嘔吐等情況時需警惕頸靜脈和顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)栓塞；出現(xiàn)呼吸困難、胸痛、紫紺等需警惕PE的發(fā)生[1]。

2.2.2 實驗室檢查 ① D-二聚體：在妊娠期及產(chǎn)褥期普遍升高，對排除孕產(chǎn)婦VTE的價值有限。但有必要監(jiān)測確診者的D-二聚體水平[1]；② 動脈血氣分析：可以作為篩查PE的方法；③ 血栓彈力圖(thromboelastogram，TEG):監(jiān)測血栓形成較D-二聚體檢測更靈敏，可輔助VTE的早期診斷。

2.2.3 影像學(xué)檢查 ① 血管加壓超聲檢查(compression ultrasonography，CUS)：可發(fā)現(xiàn)95%以上的近端下肢靜脈內(nèi)血栓[1]，具有無創(chuàng)及可重復(fù)性，基本已取代靜脈造影成為DVT首選的診斷技術(shù)[12]；② 靜脈造影：有創(chuàng)，具有腎毒性[13]；在CUS無法確定股靜脈血栓形成、或懷疑盆腔血栓形成時，可明確診斷DVT[10]；③ 心電圖：PE患者V1～V4導(dǎo)聯(lián)可能出現(xiàn)T波和(或)ST段改變，可以作為疑似診斷標(biāo)準[10]，多在發(fā)病后即刻出現(xiàn)，隨病程的發(fā)展呈動態(tài)變化[12]；④ 胸部X線檢查：可以顯示肺部感染、氣胸和肺紋理增粗、右心擴大等肺動脈高壓表現(xiàn)[10]，主要為臨床排他性診斷提供支持[1]；⑤ CT肺血管造影(computed tomographic pulmonary angiography，CTPA)：可直觀顯示肺動脈內(nèi)血栓形態(tài)、部位及血管堵塞程度，對PE診斷的敏感性和特異性均較高，且無創(chuàng)、便捷，目前已成為確診PE的首選檢查方法[12]；⑥ 核素肺通氣/灌注(ventilation perfusion，V/Q)掃描：發(fā)現(xiàn)2個及以上肺段通氣/灌注不匹配則有高度PE可能，輻射劑量低，較少引起過敏反應(yīng)[12]；⑦ 磁共振靜脈血管成像(magnetic resonance venography，MRV)和磁共振肺動脈造影(magnetic resonance pulmonary angiography，MRPA)：MRV能準確顯示髂、股、腘靜脈血栓，但不能很好地顯示小腿靜脈血栓；MRPA直接顯示肺動脈內(nèi)的栓子及低灌注區(qū)確診PE，但對肺段以下水平的診斷價值有限。

知情告知：靜脈造影、胸部X線、V/Q掃描、CTPA都是放射性檢查。低劑量輻射不會增加胎兒死亡率或致畸率，而PE漏診后果十分嚴重。因此，對于臨床可疑PE的孕產(chǎn)婦，建議在詳細告知母兒潛在風(fēng)險的基礎(chǔ)上，積極行相關(guān)的診斷性檢查[1]。盡量將照射胎兒或胚胎劑量降至最低，對輻射敏感器官提供屏蔽[12]。

3 綜合預(yù)防

3.1 首選健康宣教、物理方法

3.1.1 健康宣教 告知孕產(chǎn)婦合理膳食、規(guī)律開展孕期運動、避免脫水、避免長時間臥床或制動、鼓勵術(shù)后早期活動等。

3.1.2 物理方法 ① 梯度加壓彈力襪(graduated compression stockings，GCS)：建議白天與夜間均穿戴GCS，定期進行患者肢體和GCS的評估，適用于可以自由活動的孕產(chǎn)婦，或接受藥物抗凝的同時穿戴GCS；② 間歇充氣加壓裝置(intermittent pneumatic compression，IPC)或足底靜脈泵(venous foot pumps，VFPs)：建議每天使用時間≥18 h，適用于長時間臥床制動的孕產(chǎn)婦。

3.2 合理應(yīng)用預(yù)防性抗凝藥物

抗凝藥物有低分子肝素(low-molecular-weight heparin，LMWH)、普通肝素(unfractionated heparin，UFH)、華法林、非維生素K口服抗凝劑(non-vitamin K oral anticoagulants，NOACs)、阿司匹林等。LMWH和UFH均不透過胎盤屏障，在哺乳期應(yīng)用較為安全，LMWH不良反應(yīng)比UFH少，推薦首選；華法林和NOACs安全性數(shù)據(jù)有限[3]；臨床上常使用LMWH和/或聯(lián)合使用低劑量阿司匹林(low dose aspirin，LDA，LDA≤100 mg/d)進行抗凝和抗血小板治療[14]，主要用于各種病因所致的PTS合并復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)患者，子癇前期預(yù)防等疾病，合理使用LDA一般無明顯不良反應(yīng)和明顯致畸作用，在治療過程中注意監(jiān)測血小板計數(shù)、凝血功能及纖溶指標(biāo)以及是否有明顯出血傾向，如鼻、消化道、泌尿道出血等表現(xiàn)，但尚無足夠證據(jù)推薦LDA用于預(yù)防血栓[3]。

3.2.1 啟用時機、療程及劑量 啟用取決于危險因素的程度和發(fā)生時間，產(chǎn)褥期重新啟用需重新評估VTE風(fēng)險[1]，根據(jù)實際體重制定劑量方案，依諾肝素對體重在40～100 kg人群的預(yù)防劑量是40 mg/d，確診VTE后需加倍[10]。

3.2.2 禁忌證和慎用情況 禁忌證包括活躍的產(chǎn)前或產(chǎn)后出血、前4周內(nèi)發(fā)生急性腦卒中、未控制的惡性高血壓(收縮壓>200 mmHg，或舒張壓>120 mmHg)。慎用情況包括已知存在出血風(fēng)險、血小板減少癥(血小板計數(shù)<75×109/L)、嚴重的肝腎疾病[10]。

3.2.3 不良作用及注意事項 肝素不良反應(yīng)有出血、血小板減少、骨質(zhì)疏松等[10]。用藥前應(yīng)檢測常規(guī)實驗室指標(biāo)的基線水平，定期監(jiān)測血細胞計數(shù)、血清肌酐、血小板計數(shù)[3]。20%的孕產(chǎn)婦使用肝素后出現(xiàn)過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為肝素注射部位的瘙癢或紅斑，可更換其他種類肝素[15]。

3.2.4 圍分娩期管理 對于接受預(yù)防性LMWH抗凝治療的孕婦，建議至少在計劃性引產(chǎn)或剖宮產(chǎn)術(shù)前12 h停藥；分娩在即的孕婦可以將LMWH轉(zhuǎn)換為半衰期更短的UFH，或在停藥24 h內(nèi)引產(chǎn)。在無產(chǎn)后出血風(fēng)險、無椎管內(nèi)麻醉的情況下，分娩后應(yīng)盡早應(yīng)用預(yù)防劑量的LMWH，經(jīng)陰道分娩者推薦于產(chǎn)后4～6 h開始，行剖宮產(chǎn)者在產(chǎn)后12 h開始[10]。行椎管內(nèi)麻醉者，若使用預(yù)防劑量的LMWH，應(yīng)在停藥至少12 h后麻醉或拔管，若為治療劑量的LMWH，應(yīng)在停藥24 h后麻醉或拔管。拔管后4 h內(nèi)不注射LMWH。

3.3 產(chǎn)后管理

產(chǎn)婦分娩后應(yīng)在指導(dǎo)下盡早下床活動和避免脫水，并盡可能采用被動運動、按摩、穿彈力襪等物理方法預(yù)防血栓形成[16]。有專家認為擴大肝素預(yù)防的指征是適度的干預(yù)，產(chǎn)前住院和剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦可考慮使用肝素[17]。沒有哺乳需求的產(chǎn)婦可以使用新型口服抗凝藥NOACs，劑量方案穩(wěn)定且不需要注射或規(guī)律監(jiān)測凝血[18]。

4 多學(xué)科協(xié)作

妊娠期及產(chǎn)褥期VTE一經(jīng)確診，應(yīng)盡快啟動多學(xué)科會診，聯(lián)合介入科、呼吸科、影像科、ICU、麻醉科、新生兒科等，共同評估病情、制定診療方案，確定終止妊娠的時機，主要措施包括：抗凝、物理方法、經(jīng)皮下腔靜脈濾器(inferior vena cava filter，IVCF)、溶栓等[1]。

綜上所述，我國妊娠期及產(chǎn)褥期VTE的發(fā)生率逐漸增高，已成為孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一，應(yīng)引起產(chǎn)科醫(yī)師的高度關(guān)注。孕產(chǎn)婦靜脈血栓預(yù)防的難點包括妊娠期、分娩期及產(chǎn)褥期生理變化，產(chǎn)科VTE高危因素，我國孕產(chǎn)婦VTE發(fā)病風(fēng)險的獨特性等。針對上述問題管理策略包括動態(tài)評估高危因素，早識別、重視病史及影像學(xué)檢查，綜合預(yù)防、多學(xué)科協(xié)作，建立VTE防治的質(zhì)量控制體系，推進醫(yī)療質(zhì)量的持續(xù)改進，最大限度保障母嬰安全[16]。