程序性細(xì)胞死亡蛋白-1 抑制劑免疫相關(guān)疲勞管理方案的構(gòu)建

程序性細(xì)胞死亡蛋白-1 （programmed death-1，PD-1）抑制劑已經(jīng)成為多種晚期腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，同時(shí)也給患者帶來了特殊的免疫毒性反應(yīng)，即免疫相關(guān)不良事件，可累及人體任何器官

。 其中，免疫相關(guān)疲勞（immune-related fatigue， ir-fatigue）是最常見的不良事件，尤其是早期免疫相關(guān)疲勞，明顯縮短了癌癥患者的無進(jìn)展生存期和總生存期

。但是，研究顯示有45%的患者報(bào)告沒有及時(shí)接受疲勞干預(yù)

。 而且，臨床護(hù)士對免疫相關(guān)不良事件知識的掌握情況明顯低于專職研究護(hù)士， 提高護(hù)士對免疫相關(guān)不良事件的觀察及知識掌握度， 可以避免高級別藥物不良事件的發(fā)生

。國外對于PD-1 抑制劑免疫相關(guān)不良事件的管理策略發(fā)展較為完善， 美國臨床實(shí)踐指南《（2020.V1）免疫治療相關(guān)毒性的管理》中明確給出了免疫相關(guān)疲勞的管理策略， 但偏向于醫(yī)療，護(hù)理策略較少

。 我國2021 年中國臨床腫瘤協(xié)會指南會上， 專家指出PD-1 抑制劑使用的中國人群毒性管理相關(guān)的數(shù)據(jù)、共識、建議不斷豐富，但也存在一些問題，例如疲勞管理等部分內(nèi)容未納入。因此， 面對當(dāng)前免疫相關(guān)疲勞的高發(fā)生率和護(hù)士的低認(rèn)知率，有必要構(gòu)建基于科學(xué)理論的管理方案，為臨床管理提供實(shí)踐指導(dǎo)。

1 方法

1.1 成立課題小組 課題小組成員共14 名， 包括腫瘤科主任2 名，護(hù)理部主任2 名，護(hù)士長5 名，腫瘤專科護(hù)士2 名，護(hù)理與健康學(xué)院碩士生導(dǎo)師1 名，在讀研究生2 名。 其中主任醫(yī)師2 名， 主任護(hù)師2名，副主任護(hù)師3 名，主管護(hù)師6 名，護(hù)師1 名。課題組成員分工明確， 主要負(fù)責(zé)確定研究主題并編制專家函詢問卷；腫瘤科主任、護(hù)理與健康學(xué)院碩士生導(dǎo)師負(fù)責(zé)對函詢問卷進(jìn)行審核；護(hù)理部主任、護(hù)士長、腫瘤專科護(hù)士和研究生負(fù)責(zé)函詢問卷框架的設(shè)計(jì)及根據(jù)專家選擇標(biāo)準(zhǔn)遴選并聯(lián)系專家；2 名研究生負(fù)責(zé)函詢問卷的編制、發(fā)放和回收，對函詢過程中專家提出的意見進(jìn)行整理、匯總、分析、討論、修改及反饋。

2012年，美國政府提出了農(nóng)作物保險(xiǎn)補(bǔ)貼，將對農(nóng)業(yè)的支持和保障納入保險(xiǎn)的范圍內(nèi)。該保險(xiǎn)的推出可有效彌補(bǔ)因自然災(zāi)害、氣候因素等帶來的農(nóng)作物減產(chǎn)損失，相關(guān)農(nóng)場主只需要繳納少量的保費(fèi)，在遇到特殊情況的減產(chǎn)時(shí)，就可以獲得較高的保險(xiǎn)費(fèi)用，在很大程度上降低了農(nóng)場主種植農(nóng)作物存在的風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 初步構(gòu)建管理方案草案 第1 輪專家函詢問卷中草案的構(gòu)建過程如下：（1）半結(jié)構(gòu)訪談。首先，對來自河南、廣東、廣西、湖北、安徽、新疆共6 個(gè)省的15 名腫瘤科護(hù)士進(jìn)行半結(jié)構(gòu)訪談，了解護(hù)士對PD-1抑制劑免疫相關(guān)疲勞的認(rèn)知、 臨床管理現(xiàn)狀和存在的問題。訪談提綱為“您能簡單描述一下目前的工作內(nèi)容嗎？”“當(dāng)您聽到“免疫相關(guān)不良事件”這個(gè)詞時(shí)，會想到什么？ ”“您通過什么方式來了解PD-1 抑制劑引起的免疫相關(guān)不良事件及管理？ ”“您在臨床觀察到的，PD-1 抑制劑引起的最常見的免疫相關(guān)不良事件是什么？ ”“您了解過PD-1 抑制劑免疫相關(guān)疲勞嗎？（比如發(fā)生率、病理生理等）”“在您的臨床實(shí)踐中， 如何看待PD-1 抑制劑免疫相關(guān)疲勞與癌癥相關(guān)疲勞的關(guān)系？ ”“您如何區(qū)別PD-1 抑制劑免疫相關(guān)疲勞與放化療引起的癌癥相關(guān)疲勞？（比如如何篩查、評估診斷等）”“聊一聊本科室因使用PD-1 抑制劑引起的免疫相關(guān)疲勞及其管理？ （比如具體措施、有無參考指南建議）”“您認(rèn)為臨床工作中PD-1 抑制劑免疫相關(guān)疲勞有效管理的障礙因素有哪些？”（2）病例回顧。 其次，對2020 年1 月—2021 年4 月鄭州市某三級腫瘤醫(yī)院黑色素瘤綜合治療科收治的56 例使用PD-1 抑制劑單藥治療惡性黑色素瘤患者的醫(yī)療病例、護(hù)理病例以及隨訪記錄等臨床資料進(jìn)行回顧分析，了解在臨床實(shí)踐中PD-1 抑制劑免疫相關(guān)不良事件的發(fā)生率、發(fā)生周期以及患者的癥狀。（3）文獻(xiàn)回顧。 最后，進(jìn)行文獻(xiàn)回顧，檢索Web of Science、PubMed、Scopus、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫、國際指南協(xié)作網(wǎng)、美國指南網(wǎng)、美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network， NCCN）、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會、中國臨床腫瘤協(xié)會、中國醫(yī)脈通指南網(wǎng)中的國內(nèi)外指南共識提取相關(guān)證據(jù)。 根據(jù)以上方法，結(jié)合癥狀管理理論

( Symptom Management Theory，SMT)框架，課題小組初步構(gòu)建了《PD-1 抑制劑免疫相關(guān)疲勞管理方案》的草案，包括3 個(gè)一級條目、8 個(gè)二級條目和39個(gè)三級條目。

1.3 設(shè)計(jì)專家函詢問卷 根據(jù)初步編制的 《PD-1抑制劑免疫相關(guān)疲勞管理方案》 草案擬定專家函詢問卷， 包括4 個(gè)部分， 第1 部分簡要說明本研究目的、內(nèi)容、函詢方法及返回方式等。 第2 部分為疲勞管理方案內(nèi)容、重要性及可行性評分表，其中，條目重要性和可行性評價(jià)采用Likert 5 級評分，1～5 分為“不重要/不可行”至“很重要/可行”。 在評分欄后設(shè)置專家修改意見欄， 專家可對問卷?xiàng)l目進(jìn)行增刪并提出修改意見。 第3 部分為專家基本情況， 包括姓名、性別、年齡、工作省份、工作單位、工作年限、文化程度、職稱、職務(wù)、專業(yè)領(lǐng)域、聯(lián)系方式。 第4 部分為專家權(quán)威程度自評表，包括專家學(xué)術(shù)水平、對評價(jià)內(nèi)容的熟悉程度及判斷依據(jù)。 其中專家學(xué)術(shù)水平按照1.0（高級職稱）、0.9（副高級職稱）、0.7（中級職稱）、0.5（中級以下職稱）賦值；熟悉程度按照1.0（熟悉）、0.8（較熟悉）、0.6（一般熟悉）、0.4（不熟悉）、0.2（很不熟悉）賦值；判斷依據(jù)按照大、中、小的程度分別賦值為實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)（0.5、0.4、0.3）、理論分析（0.3、0.2、0.1）、參考文獻(xiàn)（0.1、0.1、0.1）、直覺選擇（0.1、0.1、0.1）。

他剛到連隊(duì)感覺格外新鮮，住的是半挖半蓋的地窩子，吃的是大食堂，早上敲鐘上班，中午工地就餐，下午吹哨收工，完全是軍事化管理的模式。因剛從學(xué)校門出來，對于緊張的集體生活也能夠適應(yīng)，只是每天勞動十幾個(gè)小時(shí)，加之勞動強(qiáng)度大有些吃不消，有過暗自流淚，也有過思想斗爭。那時(shí)的領(lǐng)導(dǎo)經(jīng)常鼓勵(lì)他們，生活上問寒問暖，激勵(lì)他們克服困難，堅(jiān)持鍛煉，就這樣，他順利地過了勞動關(guān)，完全適應(yīng)了這個(gè)陌生的環(huán)境。

1.4 選擇函詢專家 2021 年4 月，采用目的抽樣法選取省內(nèi)外從事臨床腫瘤治療、護(hù)理、管理的28 名專家為函詢對象，專家的納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）從事腫瘤科醫(yī)療或護(hù)理工作≥10 年；（2） 中級及以上職稱；（3）本科及以上學(xué)歷；（4）接觸PD-1 抑制劑時(shí)間≥1 年；（5）自愿參與本研究，能在規(guī)定時(shí)間內(nèi)完成專家函詢工作。

2.4 管理方案條目的篩選和修訂情況 第1 輪專家函詢提出18 條修改建議，按照本研究條目篩選標(biāo)準(zhǔn)，本輪共增加條目6 項(xiàng)，刪除條目1 項(xiàng)，修改條目11 項(xiàng)；修改內(nèi)容包括將篩查時(shí)機(jī)改為“入院24 h、治療后第1 周、第2 周、第3 周”，將評價(jià)時(shí)間改為“入院24 h”，增加“自理能力評估”。 專家強(qiáng)調(diào)行為干預(yù)應(yīng)增加“日常生活能力訓(xùn)練”和“睡眠干預(yù)”、刪除“中藥”，延續(xù)護(hù)理中應(yīng)結(jié)合PD-1 抑制劑的使用周期細(xì)化“隨訪方式”和“隨訪頻次”。 其他應(yīng)糾正大部分專業(yè)術(shù)語的文字表達(dá)，應(yīng)與癥狀管理理論框架一致。

2.1 專家一般資料 選取的專家分別來自河南省、湖北省、安徽省、江西省、新疆的10 所醫(yī)療機(jī)構(gòu)。 年齡33～58（42.93±7.08）歲；腫瘤科工作年限10～38（20.64±7.41）年；博士1 名（3.6%），碩士8 名（28.6%），本科19 名（67.8%）；從事腫瘤科醫(yī)學(xué)專家8 名（28.6%），腫瘤科護(hù)理專家20 名（71.4%）；主管護(hù)師13 名（46.4%），副主任護(hù)師6 名（21.4%），主任護(hù)師1名（3.6%），副主任醫(yī)師6 名（21.4%），主任醫(yī)師2 名（7.2%）；臨床接觸PD-1 抑制劑的時(shí)間2～16（4.68±3.06）年。 第1 輪函詢專家22 名，第2 輪函詢20 名專家。

2 結(jié)果

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Excel 2019 和SPSS 25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的錄入、整理和分析。采用均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、百分比等進(jìn)行描述性分析； 專家積極性采用問卷的回收率和提出意見專家比率表示； 專家權(quán)威程度由專家的學(xué)術(shù)水平、 專家的判斷依據(jù)和專家熟悉程度來決定

。專家意見的協(xié)調(diào)程度采用變異系數(shù)（CV）、Kendall 協(xié)調(diào)系數(shù)（W）表示，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 專家積極系數(shù) 本研究2 輪函詢問卷的回收率均為100%， 第1 輪15 位專家提出18 條意見，提出意見專家比率81.8%； 第2 輪2 位專家提出4 條建議，提出意見專家比率10%，說明專家參與本研究的積極性較高。

2.3 專家權(quán)威程度及意見協(xié)調(diào)度 本研究中參與第1 輪函詢的22 位專家權(quán)威系數(shù)為0.84， 第2 輪20 位專家權(quán)威系數(shù)為0.81；2 輪專家函詢的意見協(xié)調(diào)程度及其顯著性檢驗(yàn)結(jié)果，P 值均＜0.01， 表明專家意見的協(xié)同性較好，詳見表1；第2 輪函詢各條目重要性和可行性評分均＞3.50 分，CV 均＜0.25，除一級條目“3 管理效果”的可行性滿分率為15%外，其他條目滿分率均＞20%，表明專家意見趨于一致。 見表1。

1.5 正式函詢 函詢問卷發(fā)放前請2 名腫瘤科醫(yī)療專家和3 名腫瘤科護(hù)理專家對問卷的內(nèi)容及結(jié)構(gòu)是否合理，表述是否清晰、內(nèi)容是否完整等再次進(jìn)行審查。本研究采用面對面、電子郵件或微信的方式與專家溝通發(fā)放問卷、 回收問卷， 此步驟在1 周內(nèi)完成。 各條目需同時(shí)滿足專家意見一致和條目篩選標(biāo)準(zhǔn)：條目重要性和可行性均＞3.5 分、滿分率＞20%、變異系數(shù)＜0.25

。

3.1 PD-1 抑制劑免疫相關(guān)疲勞管理方案具有可靠性和科學(xué)性 本研究選取的專家從事腫瘤科醫(yī)療或護(hù)理工作平均年限20.64 年，臨床接觸PD-1 抑制劑的平均時(shí)間為4.68 年，具有豐富的免疫相關(guān)不良事件治療管理經(jīng)驗(yàn)，代表性較好。 2 輪專家咨詢問卷有效回收率均為100%， 第1 輪提出意見專家比率81.8%，大于70%，表明專家的積極性高

。 2 輪專家函詢權(quán)威程度分別為0.84 和0.81， 大于0.7 在可接受范圍內(nèi)

。2 輪專家咨詢中具體條目變異系數(shù)為0.00～0.27，重要性和可行性的賦值均數(shù)均＞3.50，Kendall 協(xié)調(diào)系數(shù)經(jīng)χ

檢驗(yàn)，P 均＜0.05， 說明專家意見協(xié)調(diào)程度較高

。 因此，本研究中專家函詢結(jié)果具有較高的可靠性。PD-1 抑制劑免疫相關(guān)疲勞管理方案草案依據(jù)癥狀管理理論，結(jié)合前期半結(jié)構(gòu)訪談、病例回顧，經(jīng)過系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索納入指南6 篇、專家共識1 篇，文獻(xiàn)檢索全面、證據(jù)提取充分。既考慮了臨床實(shí)踐中免疫相關(guān)疲勞的發(fā)生率、臨床癥狀、醫(yī)療和護(hù)理措施，又解決了護(hù)士在PD-1 抑制劑免疫相關(guān)疲勞的管理中存在的問題，使方案更加具備科學(xué)性。

3 討論

第2 輪專家函詢共有2 名專家提出4 條建議，修改條目2 項(xiàng)； 修改內(nèi)容為將評估工具增加“《（2020.V1）免疫治療相關(guān)毒性的管理指南》”，其他疲勞量表為輔助評估，將“心理日志”內(nèi)容細(xì)化，給予患者指導(dǎo)。 最終形成PD-1 抑制劑免疫相關(guān)疲勞管理方案，具體包括3 個(gè)一級條目、8 個(gè)二級條目和47個(gè)三級條目，詳見表2。

一是有利于開拓教學(xué)新陣地。院校各系部、各教研室可以結(jié)合自身特點(diǎn)開設(shè)專欄，及時(shí)發(fā)布并更新政府部門制定的一系列會計(jì)、稅收、工商等財(cái)經(jīng)法規(guī)，引入在線精品課程、在線題庫、在線交流、掌上高校等教學(xué)資源，作為會計(jì)教學(xué)的出發(fā)點(diǎn)和落腳點(diǎn)。同時(shí)，積極回應(yīng)學(xué)生、企事業(yè)單位、學(xué)生家長和社會關(guān)注的問題，利用微博、微信及時(shí)處理學(xué)生反應(yīng)的問題，解疑釋惑。

然而音譯遇到的第一個(gè)問題就是選擇哪種音。比如英文Rome，現(xiàn)在一般譯為“羅馬”，而“羅馬”的發(fā)音并非英文Rome的音，而是意大利語Roma的發(fā)音。這就是名從主人的原則，即按照名字最初所在語言的發(fā)音翻譯。查詞典可以看到英文單詞Jason有杰森、詹森、賈森、伊阿宋等譯法，前面三種翻譯大體取自同一種發(fā)音，即英語的發(fā)音，而最后一種發(fā)音又是怎么來的？原來，伊阿宋是希臘神話中盜取金羊毛的英雄，希臘語發(fā)音[i.ǎ?.s??n]正與“伊阿宋”的發(fā)音接近。

3.2 PD-1 抑制劑免疫相關(guān)疲勞管理方案內(nèi)容的全面性和實(shí)用性 癥狀管理理論的重點(diǎn)在于所研究癥狀的維度（癥狀體驗(yàn)、癥狀管理策略和結(jié)果）以及護(hù)理科學(xué)領(lǐng)域（人、環(huán)境、健康和疾?。┑挠绊?/p>

。 為了全面探索癥狀體驗(yàn)維度，它進(jìn)一步被分為3 個(gè)子維度：感知、評估和反應(yīng)；癥狀管理策略維度用于評估癥狀的治療和/或管理方式；結(jié)果維度用于評估功能和情緒狀態(tài)、生活質(zhì)量、自我護(hù)理、成本、死亡率和發(fā)病率，以便分析管理策略的效果

。 為符合以上框架，在篩查評估階段，本研究根據(jù)國際疾病分類標(biāo)準(zhǔn)第10 版

診斷標(biāo)準(zhǔn)確定患者的疲勞為癌因性疲乏，并且根據(jù)指南

推薦的簡易疲乏量表（Brief fatigue inventory BFI）初步篩查患者的疲乏程度，再根據(jù)免疫檢查點(diǎn)抑制劑毒性管理指南

中的評估分級標(biāo)準(zhǔn)確定患者的癌因性疲乏為免疫相關(guān)疲勞及該癥狀對給患者認(rèn)知、軀體、情感方面的影響，以改善半結(jié)構(gòu)訪談中護(hù)士指出的篩查評估工具選擇局限等癥狀管理問題。 管理策略實(shí)施階段，依據(jù)文獻(xiàn)回顧納入的4 篇

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的毒性管理指南和3篇[17-19]癌癥相關(guān)疲勞的管理指南及共識中提取出的免疫相關(guān)疲勞管理建議對患者進(jìn)行健康教育、行為干預(yù)、心理干預(yù)，并通過延續(xù)護(hù)理持續(xù)監(jiān)測患者的疲勞狀況，最后，在醫(yī)生對患者進(jìn)行定期腫瘤療效評價(jià)的入院24 h 內(nèi)進(jìn)行免疫相關(guān)疲勞管理效果評價(jià)。 經(jīng)專家評定，各條目重要性和可行性評分都較高，實(shí)用性較好。 因此，管理方案可為臨床實(shí)踐中癌癥患者PD-1 抑制劑免疫相關(guān)疲勞的管理提供科學(xué)規(guī)范的護(hù)理流程和措施，以降低高級別免疫相關(guān)疲勞的發(fā)生率，增強(qiáng)患者對PD-1 抑制劑的耐受性，提高癌癥患者的生命質(zhì)量。

3.3 不足和展望 本研究構(gòu)建的管理方案條目較多，尚未在臨床開展應(yīng)用，下一步擬與黑色素瘤綜合治療科合作， 進(jìn)行類試驗(yàn)研究檢驗(yàn)管理方案的實(shí)施效果，實(shí)現(xiàn)管理方案細(xì)節(jié)的進(jìn)一步完善。

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