小劑量利培酮治療首發(fā)精神分裂癥患者的療效及安全性

徐 芳 趙 倩 邢 炟

作者單位：沈陽積水潭醫(yī)院藥學(xué)部，沈陽 110027

精神分裂癥是重型精神疾病，隨著病情進(jìn)展患者除精神癥狀外還可出現(xiàn)認(rèn)知功能異常，給患者帶來巨大痛苦[1-2]。首發(fā)精神分裂癥患者若接受規(guī)律治療，可最大程度降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率并促使患者回歸正常生活[3]。利培酮是用于治療急慢性精神分裂癥的常用藥物，尤其對陽性、陰性癥狀及并發(fā)的焦慮、抑郁等情緒異常等有較好的治療效果，已在不少研究中被證實可改善精神分裂癥患者的病情[4-5]，但關(guān)于利培酮在首發(fā)精神分裂癥患者中的最適劑量尚未有明確結(jié)論。本研究就小劑量利培酮治療首發(fā)精神分裂癥患者的療效及安全性進(jìn)行分析。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年12月至2020年10月于沈陽積水潭醫(yī)院接受治療的首發(fā)精神分裂癥患者92 例作為研究對象，均接受利培酮治療且回顧性分析治療劑量分為小劑量組45 例與常規(guī)劑量組47 例。小劑量組中男24 例，女21 例，年齡18～73 歲，平均（40.92±9.71）歲，體重49～82 kg，平均（60.73±9.54）kg；常規(guī)劑量組中男25 例，女22 例，年齡17～74 歲，平均（41.03±8.96）歲，體重48～82 kg，平均（61.10±9.26）kg。兩組患者性別、年齡、體重比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合ICD-10 精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)中對首發(fā)精神分裂癥的定義；2）年齡≥16 歲；3）既往無精神分裂癥相關(guān)治療史；4）直系親屬簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）明確的利培酮過敏史；2）合并抑郁癥、躁狂癥等其他精神疾??；3）既往腦梗死、腦出血、腦外傷病史；4）合并腦腫瘤。

1.3 治療方法

小劑量組患者口服利培酮片（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041808，規(guī)格1 mg×20 片/盒），起始劑量為0.5～1 mg/d，第2～3 天開始根據(jù)患者病情逐步增加劑量至3 mg/d 并維持在這一水平，持續(xù)治療8 周。常規(guī)劑量組患者利培酮起始劑量為0.5～1 mg/d，第2～3 天開始根據(jù)患者病情逐步增加劑量至6 mg/d 并維持在這一水平，持續(xù)治療8 周。

1.4 臨床評價

1）療效判定標(biāo)準(zhǔn)：采用陽性和陰性癥狀量表（PANSS）評估患者的病情變化情況，PANSS 減分率=[（治療前PANSS 評分－治療后PANSS 評分）/治療前PANSS 評分]×100%。PANSS 減分率≥75%為顯效，50%≤PANSS 減分率＜74%為有效，PANSS減分率＜50%為無效。治療有效率（%）=顯效例數(shù)+有效例數(shù)/總例數(shù)×100%。2）炎癥介質(zhì)及神經(jīng)營養(yǎng)因子：治療前后分別留取兩組患者的空腹外周靜脈血并分離血清備用，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測炎癥介質(zhì)及神經(jīng)營養(yǎng)因子水平，其中炎癥介質(zhì)包括高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6），神經(jīng)營養(yǎng)因子包括膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF），試劑來源于上海心語生物科技有限公司。3）藥物相關(guān)不良反應(yīng)：用藥期間，記錄兩組患者錐體外系反應(yīng)（EPS）發(fā)生率，同時采用副反應(yīng)量表（TESS）評估患者的不良反應(yīng)嚴(yán)重程度。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較

治療8 周后，兩組患者治療有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療效果比較

2.2 兩組血清HMGB1、TNF-α、IL-6 水平比較

治療前，兩組患者血清HMGB1、TNF-α、IL-6水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清HMGB1、TNF-α、IL-6 水平低于治療前（P＜0.05），但兩組血清HMGB1、TNF-α、IL-6 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者血清HMGB1、TNF-α、IL-6 水平比較(ng/L,±s)

表2 兩組患者血清HMGB1、TNF-α、IL-6 水平比較(ng/L,±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù)HMGB1 TNF-α IL-6常規(guī)劑量組47治療前 30.41±4.33 19.51±2.74 51.29±6.31治療后 21.33±3.62a 12.01±1.78a 32.63±4.47a小劑量組 45治療前 30.28±4.17 19.46±2.49 51.42±6.50治療后 20.91±3.54a 12.18±1.64a 32.88±4.52a

2.3 兩組血清GDNF、BDNF 水平比較

治療前，兩組患者血清GDNF、BDNF 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清GDNF、BDNF 水平高于治療前（P＜0.05），但兩組血清GDNF、BDNF 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者血清GDNF、BDNF 水平比較(ng/L,±s)

表3 兩組患者血清GDNF、BDNF 水平比較(ng/L,±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05

組別 例數(shù) GDNF BDNF常規(guī)劑量組 47治療前 293.30±34.61 472.19±50.74治療后 372.54±43.70a 587.46±72.85a小劑量組 45治療前 293.46±35.77 470.66±53.84治療后 374.92±45.88a 588.20±75.21a

2.4 兩組藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

小劑量組患者EPS 發(fā)生率及TESS 評分低于常規(guī)劑量組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3 討論

利培酮是苯丙異噁唑衍生物，屬于強效多巴胺D2受體阻滯藥，可以改善精神分裂癥的陽性癥狀[6-7]，本研究入組的首發(fā)精神分裂癥患者均以利培酮為主要治療藥物，但具體劑量存在差異。在以PANSS 減分率作為療效評估標(biāo)準(zhǔn)中，不同劑量利培酮患者的療效分級、治療有效率相似，說明小劑量利培酮也可獲得與常規(guī)劑量者相似的療效，從整體上明確了小劑量利培酮應(yīng)用的可行性。

越來越多研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者腦內(nèi)存在炎癥病變，中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能受損時小膠質(zhì)細(xì)胞被激活并發(fā)揮吞噬、分泌作用，可促進(jìn)多種炎癥介質(zhì)分泌，具體可包括HMGB1、TNF-α、IL-6 等，其相互協(xié)同共同組成精神分裂癥患者腦內(nèi)復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)，并對神經(jīng)元產(chǎn)生攻擊作用，是患者神經(jīng)功能持續(xù)下降的重要原因之一[8]。同時有研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α、IL-6 與精神分裂癥患者的精神病樣行為相關(guān)，其高表達(dá)可導(dǎo)致患者神經(jīng)元刺激減少，呈抑郁樣癥狀[9-11]。本研究中不同劑量利培酮治療后首發(fā)精神分裂癥患者血清HMGB1、TNF-α、IL-6 水平較治療前下降，但兩組治療后各個指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明不同劑量利培酮可獲得相似的抗炎作用。

神經(jīng)系統(tǒng)的炎癥損傷可影響神經(jīng)元營養(yǎng)供應(yīng)并最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷。GDNF 是人體認(rèn)知功能的保護性因子，具有靶源性神經(jīng)營養(yǎng)因子作用，可促進(jìn)多巴胺（DA）能神經(jīng)元成活并營養(yǎng)交感、副交感及感覺神經(jīng)元，影響神經(jīng)元的發(fā)育及分化[12]。BDNF可優(yōu)化機體的學(xué)習(xí)及記憶能力，促進(jìn)神經(jīng)突觸修復(fù)及再生[13]。本研究中兩組患者經(jīng)治療后血清GDNF、BDNF 水平較治療前增加，但不同劑量利培酮提升血清GDNF、BDNF 水平的作用無明顯差異，再次佐證小劑量利培酮治療首發(fā)精神分裂癥的有效性。

本研究中，小劑量組患者EPS 發(fā)生率及TESS 評分低于常規(guī)劑量組。利培酮通過阻滯多巴胺D2受體對運動功能的抑制效應(yīng)較其他抗精神病藥物少，同時該藥對中樞系統(tǒng)5-羥色胺（5-HT）能神經(jīng)元和DA 能神經(jīng)元的拮抗作用互相平衡，可以減少發(fā)生錐體外系不良反應(yīng)的可能。利培酮的錐體外系不良反應(yīng)發(fā)生強度一般與藥物劑量正相關(guān)，故小劑量利培酮產(chǎn)生的不良反應(yīng)較常規(guī)劑量組低，說明小劑量利培酮治療在用藥安全性方面的可靠性及優(yōu)越性。

綜上所述，小劑量利培酮治療首發(fā)精神分裂癥的療效與常規(guī)劑量基本相同，但可顯著減輕并減少藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，推測首發(fā)精神分裂癥患者更適用于小劑量利培酮治療。但本研究納入病例數(shù)有限，可能對結(jié)果數(shù)據(jù)產(chǎn)生一定影響，有待后續(xù)進(jìn)一步開展大樣本研究核實以上結(jié)論。