王不留行的化學(xué)成分、藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

金 杰 肖 湘

作者單位：本溪市中醫(yī)院藥劑科，遼寧本溪 117080

王不留行是一種常見(jiàn)的中藥材，為麥藍(lán)菜成熟后干燥的種子，又名不留行、禁宮花、奶米、王不流行、金剪刀草、麥藍(lán)子、王牡牛、大麥牛等。麥藍(lán)菜在亞洲、歐洲等地區(qū)均有分布，在我國(guó)除華南以外各地均有生長(zhǎng)，主產(chǎn)于華北及東北等地?！侗静菥V目》有記載“苗高一尺二，三、四月開(kāi)小花如鐸鈴狀，紅白色，結(jié)實(shí)如燈籠草子，殼有五棱，殼內(nèi)包一實(shí)，大如豆，實(shí)內(nèi)細(xì)子，大如菘子，生白熟黑”。王不留行味微澀苦，性平；入肝、胃經(jīng)。功效主治活血通經(jīng)、下乳消腫、利尿通淋，臨床主要用于婦女痛經(jīng)閉經(jīng)、乳汁不下、乳癰腫痛、淋證澀痛等疾病[1]。王不留行所含化學(xué)成分種類多樣，包括揮發(fā)油、黃酮苷、環(huán)肽、皂苷等，具有抗腫瘤、促進(jìn)乳汁分泌、抑菌抗炎、抗氧化等藥理作用，廣泛應(yīng)用于臨床。本文對(duì)于近年來(lái)國(guó)內(nèi)外有關(guān)王不留行的化學(xué)成分、藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行整理歸納，以便未來(lái)對(duì)該植物進(jìn)行更好研究及開(kāi)發(fā)。

1 王不留行的化學(xué)成分

1.1 黃酮苷類化合物

黃酮苷類化合物是王不留行中的重要化學(xué)成分，最早由蘇聯(lián)學(xué)者在研究中獲取[2]，現(xiàn)已從王不留行中分離得到的黃酮苷類化合物至少有6 種，分別為王不留行黃酮苷及黃酮苷E、黃酮苷F、異牡荊素-2＂-O-阿拉伯糖苷、肥皂草苷、牡荊素等。周國(guó)洪[3]首次從王不留行中提取出肥皂草苷、牡荊素、黃酮苷E、黃酮苷F 等4 種化學(xué)物質(zhì)。桑勝民等[4]從王不留行中首次提取出洋芹素-6-C-阿拉伯糖-葡萄糖甙、洋芹素-6-C-雙葡萄糖苷。而李娜等[5]研究了燙王不留行的有效成分，結(jié)果顯示經(jīng)過(guò)燙法炮制后的王不留行黃酮苷含量均在1.7%以上。此外，外國(guó)學(xué)者在石竹科麥藍(lán)菜的莖中分得的3 種黃酮類化合物，分別為8-dihydroxy-3,5-dimethoxy-9H-xanthen-9-one、Vaccaxanthone、Sapxanthone[6-7]。

1.2 環(huán)肽類化合物

日本學(xué)者從王不留行中分得7 個(gè)環(huán)肽化學(xué)物質(zhì)[8]，我國(guó)學(xué)者桑勝民等[9]應(yīng)用石油醚、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇等相關(guān)物質(zhì)對(duì)王不留行進(jìn)行處理，得到一種新的環(huán)肽類物質(zhì)。直至目前已從王不留行中分離得到了8 個(gè)環(huán)肽，分別為王不留行環(huán)肽A～H[10]。

1.3 揮發(fā)油類化合物

目前，研究已從王不留行中提取揮發(fā)油成分73種[11]。付起鳳等[12]采用水蒸氣蒸餾法提取王不留行揮發(fā)油，并利用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)對(duì)揮發(fā)油進(jìn)行分離鑒定，得到45 種揮發(fā)油化合物，其中主要成分為豆蔻酸、亞油酸、油酸酰胺、2,2'-亞甲基雙-（4-甲基-6-叔丁基苯酚）、5-甲基-2-糠基呋喃、反式-9-十八（碳）烯酸等，其成分復(fù)雜多樣但單一成分含量較低。蔡瑾瑾和陳璐[13]將王不留行進(jìn)行炒制后對(duì)揮發(fā)油進(jìn)行氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)分析，可提取到亞油酸甲酯、油酸甲酯、棕櫚酸甲酯等相關(guān)化合物，并且得出結(jié)論：炒制后相比炒制前王不留行的揮發(fā)油成分組成變化不大，脂肪油的提取率會(huì)有所上升，質(zhì)量分?jǐn)?shù)最高的飽和脂肪酸為棕櫚酸。馮旭等[14]的研究從王不留行揮發(fā)油中共分出65 個(gè)組分，主要為烷烴、烯烴、酚、醇、酮、酯及酰胺等成分，其中烷烴類及酰胺類化合物占70.69%。

1.4 皂苷類化合物

王不留行種子含有多種皂甙，目前已知的有27 種，其母核結(jié)構(gòu)為五環(huán)三萜的齊墩果烷型或其的變形。Sang 等[15]發(fā)現(xiàn)皂苷包括 segetoside B-I、K-L、VaccegosideB-C、VaccarisideA-E、Vaccaroside A-I 以及dianoside G 等，并且在研究中發(fā)現(xiàn)王不留行皂苷用2%硫酸水解得王不留行次皂苷，王不留行次皂苷再經(jīng)酸水解得絲石竹皂苷元[16]。

1.5 其他

除以上4 類化學(xué)物質(zhì)以外，有學(xué)者在研究王不留行的過(guò)程中還發(fā)現(xiàn)很多其他種類的化學(xué)物質(zhì)。李娜等[17]在研究炒王不留行的實(shí)驗(yàn)中首次從中分離得到（2S）-N，N，N-三甲基色氨酸內(nèi)銨鹽；胡金陵等[18]采用了多種色譜方法對(duì)王不留行醇提取物的正丁醇部位進(jìn)行了化學(xué)成分的研究，從中分離首次得到了腺苷以及腺嘌呤；周國(guó)洪[3]首次從王不留行中提取出鳥(niǎo)苷以及蔗糖。

2 王不留行的藥理作用

2.1 雌激素樣活性

在孟海洋等[19]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，王不留行可通過(guò)轉(zhuǎn)錄和翻譯水平調(diào)節(jié)泌乳基因表達(dá)方式，達(dá)到和雌激素、泌乳素相似的作用。賴建彬等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，王不留行水提取物可增加兔泌乳量，且與藥量成一定的量效關(guān)系。王不留行增乳活性單體成分鄰苯二甲酸二丁酯可顯著提高β-酪蛋白的表達(dá)以及乳糖的分泌[21]。王不留行中環(huán)肽類化合物有雌激素樣作用，而黃酮類、皂苷類成分又可以通過(guò)促進(jìn)絲裂原活化蛋白激酶和乳蛋白合成信號(hào)因子、泌乳素受體以及雌激素受體的表達(dá)等方式促進(jìn)泌乳。

2.2 抗腫瘤活性，抑制血管生成

血管生成指的是組織利用既存血管產(chǎn)生新血管的過(guò)程。新血管生成是腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散的必要條件，而抗血管生成是限制腫瘤生長(zhǎng)和防止轉(zhuǎn)移的有效策略，因此抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和雞胚絨毛尿囊膜血管生成，即可在一定程度上達(dá)到抗腫瘤的目的。花慧等[22]以血管內(nèi)皮細(xì)胞磺酰羅丹明B（SRB）實(shí)驗(yàn)和雞胚絨毛尿囊膜（CAM）實(shí)驗(yàn)為模型，采用樹(shù)脂吸附、萃取、反相中壓層析等手段對(duì)王不留行進(jìn)行系統(tǒng)提取分離純化，得到王不留行環(huán)肽A、E 化合物，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明兩者有較強(qiáng)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和雞胚絨毛尿囊膜血管生成。馮磊等[23]的研究發(fā)現(xiàn)王不留行的提取物能顯著抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞體外增殖與遷移，同時(shí)還能抑制血管新生。牟睿宇等[24]通過(guò)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)篩選王不留行的活性成分及治療前列腺腫瘤的潛在作用靶點(diǎn)，從王不留行中篩選出活性成分4 個(gè)，作用靶標(biāo)91 個(gè)，得出結(jié)論王不留行治療前列腺腫瘤可能涉及TP53、AKT1、CASP3、JUN、MYC、VEGFA 等靶標(biāo)，而TP53 正是一個(gè)經(jīng)典的腫瘤抑制基因。

2.3 抗炎、抗氧化作用

袁德俊等[25]采用小鼠巨噬細(xì)胞作為實(shí)驗(yàn)載體，采用H2O2誘導(dǎo)小鼠巨噬細(xì)胞作為體外氧化損傷模型，探討王不留行醇提取物抗炎抗氧化活性，結(jié)果表明給予王不留行醇提取物干預(yù)后，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）及白細(xì)胞介素-6（IL-6）mRNA 轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)水平顯著下調(diào)，表明王不留行具有抗炎活性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在給予王不留行醇提取物后，細(xì)胞中過(guò)氧化氫酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-PX）活性明顯提高，同時(shí)MDA 水平顯著降低，說(shuō)明王不留行醇提取物可提高抗氧化酶活性，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。

2.4 調(diào)節(jié)血管平滑肌作用

牛彩琴等[26]、敬華娥等[27]研究了王不留行水煎劑對(duì)于家兔離體主動(dòng)脈平滑肌標(biāo)本的舒張作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)不同劑量水煎劑可以使去甲腎上腺素預(yù)收縮的血管明顯舒張。此外，觀察王不留行水煎劑對(duì)大鼠子宮平滑肌離體肌條發(fā)現(xiàn)，給予王不留行水煎劑能增強(qiáng)肌條收縮波的振幅、持續(xù)時(shí)間、面積和頻率，并有量效依賴性。

2.5 抗凝作用

于澎等[28]在研究王不留行藥理作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，王不留行可降低大鼠全血黏度的低、中、高切值，延長(zhǎng)凝血時(shí)間。張艷玲[29]利用各種柱色譜技術(shù)從王不留行抑制活化的凝血因子X(jué)a（FXa）的活性部位中分離純化了13 個(gè)化合物，利用波譜技術(shù)分別鑒定出13 個(gè)化合物，再對(duì)各單體化合物進(jìn)行了FXa 抑制率測(cè)定后發(fā)現(xiàn)絲石竹酸和王不留行環(huán)肽A 對(duì)FXa 具有一定的抑制作用。

3 王不留行的臨床應(yīng)用

3.1 催乳、通乳

《本草綱目》中有記載：“穿山甲、王不留，婦人服之乳長(zhǎng)流”。催乳為王不留行的主要功效。石寶明[30]選用妊娠大鼠分為基礎(chǔ)對(duì)照組及中藥（王不留行、黃芪、益母草）試驗(yàn)組，其中試驗(yàn)組中添加1%王不留行中藥成分，檢測(cè)分娩母鼠血清各激素水平，結(jié)果表明王不留行顯著提高了泌乳中后期母鼠的泌乳量，同時(shí)可提高生長(zhǎng)激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子-1和催乳素水平。周秋芳等[31]采用王不留行煎服結(jié)合按摩催乳的方法治療產(chǎn)后缺乳，試驗(yàn)分為王不留行結(jié)合乳房按摩催乳（試驗(yàn)組）、單純王不留行中藥催乳（對(duì)照Ⅰ組）、單純?nèi)榉堪茨Υ呷椋▽?duì)照Ⅱ組），結(jié)果表明試驗(yàn)組治療有效率達(dá)85.71%，明顯高于對(duì)照Ⅰ組44.64%及對(duì)照Ⅱ組39.29%，提示王留不行可以起到促進(jìn)乳汁分泌，緩解乳房脹痛等作用。

3.2 調(diào)經(jīng)、調(diào)孕

鐘紫英和方煉砂[32]按照隨機(jī)對(duì)照原則納入慢性盆腔炎（脾虛濕瘀證）患者98 例，觀察組采用王不留行籽壓耳穴聯(lián)合盆炎康復(fù)湯保留灌腸治療，對(duì)照組采用口服婦科千金片治療以評(píng)價(jià)觀察組的安全性和有效性。結(jié)果顯示觀察組臨床有效率顯著高于對(duì)照組，可明顯改善患者下腹疼痛、月經(jīng)紊亂等不適癥狀。喬溪瑩和鄭虎占[33]專家治療輸卵管阻塞經(jīng)驗(yàn)性選用王不留行，聯(lián)合皂角刺、路路通三藥合用，以求通經(jīng)達(dá)絡(luò)之目的。

3.3 抗炎、抗感染

談小林等[34]納入氣滯血瘀型慢性前列腺炎患者，應(yīng)用王不留行湯和脈血康膠囊聯(lián)合方治療患者與單純西藥治療患者相比較，治療結(jié)束后比較兩組治療效果和慢性前列腺炎癥狀量表評(píng)分，結(jié)果顯示聯(lián)合組患者評(píng)分明顯低于常規(guī)組，且治療有效率明顯高于常規(guī)組，提示聯(lián)合使用王不留行湯和脈血康膠囊治療氣滯血瘀型慢性前列腺炎臨床效果確切。陳智萍[35]應(yīng)用炒王不留行研末，用芝麻油現(xiàn)調(diào)成糊狀，敷于帶狀皰疹患處用紗布包扎，每日換藥1 次，所納入19 例患者全部治愈，獲得良效。廖政梅和黎捍華[36]將中藥王不留行碾成細(xì)粉，敷于橈骨莖突狹窄性腱鞘炎患者的痛點(diǎn)處，并3 次/d 對(duì)痛點(diǎn)和陽(yáng)溪穴進(jìn)行按摩，隔日換藥，一般不超過(guò)兩周即可痊愈。

3.4 抗癌、抗腫瘤

劉文佳等[37]運(yùn)用中藥系統(tǒng)藥理學(xué)技術(shù)平臺(tái)對(duì)王不留行、山慈菇的主要成分及作用靶基因進(jìn)行篩選挖掘，結(jié)果顯示兩者共包括6 個(gè)有效成分，對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)116 個(gè)，富集出生物過(guò)程147 條、信號(hào)通路66 條，得出結(jié)論王不留行和山慈菇可通過(guò)抑制體內(nèi)血管生成、炎癥介質(zhì)釋放來(lái)抑制腫瘤的生長(zhǎng)發(fā)育。巫云立和項(xiàng)鐘明[38]在擬方中常選用王不留行，采用中西醫(yī)結(jié)合方法治療晚期肺癌患者，可明顯改善患者臨床癥狀，從而提升患者生命質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。夏明星等[39]的研究發(fā)現(xiàn)，王不留行提取物能明顯抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移及黏附，一定程度上抑制血管的生成，達(dá)到控制腫瘤的目的。

3.5 其他作用

王不留行籽有通經(jīng)行血的功效，按照耳針的理論，醫(yī)者常取王不留行籽貼于耳內(nèi)進(jìn)行耳穴壓豆療法，可醫(yī)治各種病證，既安全又有效。目前報(bào)道的耳穴壓豆療法可治療的病證很多，如糖尿病、高血壓、頑固性失眠、便秘、惡心嘔吐、鼻炎、慢性阻塞性肺病、癌痛、痛經(jīng)、阿爾茨海默病等[40-50]。

綜上所述，王不留行化學(xué)成分龐雜，藥理作用呈多樣性，主要具有促進(jìn)乳汁分泌、抑制腫瘤細(xì)胞、抗炎抗氧化、抗凝等作用，應(yīng)用于臨床可針對(duì)性治療多種病證，如缺乳、腫瘤、感染疾病、慢性病等，臨床評(píng)價(jià)安全有效，極具研究?jī)r(jià)值，在應(yīng)用時(shí)廉價(jià)、易得。