醫(yī)院常用多種藥物聯(lián)合配伍輸液穩(wěn)定性分析

楊晉源 甘美嬋 胡銘量 馬艷珍

作者單位：江門市人民醫(yī)院藥劑科，廣東江門 529020

根據(jù)國家不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)年度報(bào)告，2020年藥品不良反應(yīng)/事件報(bào)告中，注射給藥占56.7%、口服給藥占38.1%、其他給藥途徑占5.2%[1]。注射給藥中，靜脈注射給藥占91.1%、其他注射給藥占8.9%。

臨床醫(yī)師在治療過程中，會(huì)根據(jù)患者實(shí)際情況開具一些多種藥物聯(lián)合配伍的輸液醫(yī)囑，一方面是為了降低患者的輸液量，另一方面藥物聯(lián)合使用能提高效果。在日常治療中臨床比較注重的是藥品的治療效果，但藥師更加注重處方的合理性以及藥物的穩(wěn)定性。多種藥物聯(lián)合配伍輸液處方中，存在各藥物之間包括藥品與藥品之間、藥品與輔料之間、輔料藥物是否處在相互作用、理化反應(yīng)以及輸液pH值的改變是否影響藥品穩(wěn)定性等問題，易造成輸液不良事件。因此對(duì)這些多種藥物聯(lián)合配伍輸液處方進(jìn)行研究，分析其合理性、安全性，為臨床安全用藥提供參考依據(jù)，具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過江門市人民醫(yī)院信息系統(tǒng)提取2017—2019年3年內(nèi)臨床科室醫(yī)生開具的多種藥物聯(lián)合配伍的輸液處方，統(tǒng)計(jì)并分析其中使用率較高的處方。

經(jīng)統(tǒng)計(jì)，多種藥物聯(lián)合配伍的輸液處方共40 532條，其中1）維生素C 注射液1 g 與10%氯化鉀注射液10 ml 配伍以及維生素C 注射液1 g 與10%氯化鉀注射液15 ml配伍分別溶于500 ml 5%/0.9%葡萄糖氯化鈉注射液，這2 種輸液處方使用率較高，處方量分別是2 523 條以及1 821 條。2）維生素B6注射液100 mg 與維生素C 注射液1 g 配伍溶于250 ml 5%葡萄糖注射液、維生素B6注射液100 mg 與維生素C注射液2 g 配伍溶于500 ml 5%葡萄糖注射液以及維生素B6注射液100 mg 與維生素C 注射液1 g 配伍溶于500 ml 5%葡萄糖注射液，這3 種使用率較高，處方量分別是2 143 條、1 195 條和1 137 條。

1.2 儀器與試劑

儀器：GWF-8JA 微粒分析儀（天津天河醫(yī)療儀器有限公司）；雷磁PHS-3E 型精密pH 計(jì)（上海儀電科學(xué)儀器股份有限公司）。

藥品：維生素C 注射液（瑞陽制藥股份有限公司，批號(hào)20101412，2 ml∶0.5 g）；10%氯化鉀注射液（石家莊四藥有限公司，批號(hào)20082114，10 ml∶1 g）；維生素B6注射液（華潤(rùn)雙鶴利民藥業(yè)（濟(jì)南）有限公司，批號(hào)20090207，2 ml∶0.1 g）；5%葡萄糖注射液（石家莊四藥有限公司，批號(hào)2010213902，250 ml∶12.5 g）；5%葡萄糖注射液（石家莊四藥有限公司，批號(hào)2009023902，500 ml∶25 g）；5%/0.9%葡萄糖氯化鈉注射液（石家莊四藥有限公司，批號(hào)2010293901，500 ml∶25 g∶4.5 g）。

試劑：pH 4.00 緩沖溶液以及pH 6.86 緩沖溶液（上海雷磁傳感器技術(shù)有限公司）。

檢測(cè)環(huán)境溫度：由于實(shí)驗(yàn)檢測(cè)在本院靜脈用藥集中調(diào)配中心（PIVAS）的普通藥物調(diào)配間內(nèi)進(jìn)行，而普通藥物調(diào)配間的溫度處于（20±2）℃范圍內(nèi)。

1.3 方法

在本院PIVAS 的普通藥物調(diào)配間，按照無菌操作規(guī)范，在水平層流潔凈操作臺(tái)上，調(diào)配待監(jiān)測(cè)輸液。通過GWF-8JA 微粒分析儀監(jiān)測(cè)輸液樣品的不溶性微粒，由于輸液從調(diào)配到臨床使用完畢大概需要4 h，因此檢測(cè)時(shí)間范圍定為6 h，從剛調(diào)配開始檢測(cè)第一次，檢測(cè)5 次數(shù)據(jù)，因此在0 h、0.5 h、1 h、3 h、6 h 5 個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別對(duì)≥10 μm 微粒以及≥25 μm微粒的不溶性微粒數(shù)進(jìn)行檢測(cè)[2]，并同時(shí)使用雷磁PHS-3E 型精密pH 計(jì)測(cè)定各樣品的具體pH 值，并觀測(cè)輸液的外觀變化，每種輸液處方檢測(cè)5 個(gè)樣品。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 維生素C 注射液與10%氯化鉀注射液聯(lián)合配伍檢測(cè)結(jié)果

在（20±2）℃的環(huán)境下，6 h 內(nèi)≥10 μm 不溶性微粒在0～0.7 個(gè)/ml，≥25 μm 不溶性微粒在0～0.2 個(gè)/ml，且外觀顏色與澄明度也沒有發(fā)生變化，一直處于無色澄明狀態(tài)。樣品的pH 值在5.60～6.04。見表1。

表1 維生素C 注射液與10%氯化鉀注射液聯(lián)合配伍的不溶性微粒數(shù)、pH 值、外觀

2.2 維生素B6注射液與維生素C注射液聯(lián)合配伍檢測(cè)結(jié)果

輸液處方維生素B6注射液100 mg 與維生素C 注射液1 g 溶于250 ml 5%葡萄糖注射液，在（20±2）℃的環(huán)境下，6 h 內(nèi)≥10 μm 不溶性微粒在0～0.8 個(gè)/ml，≥25 μm 不溶性微粒在0～0.1 個(gè)/ml，且外觀顏色與澄明度也沒有發(fā)生變化，一直處于無色澄明狀態(tài)。輸液處方維生素B6注射液100 mg 與維生素C 注射液2 g 溶于500 ml 5%葡萄糖注射液以及維生素B6注射液100 mg 與維生素C 注射液1 g 溶于500 ml 5%葡萄糖注射液，在（20±2）℃的環(huán)境下，6 h 內(nèi)≥10 μm不溶性微粒在0～6.5 個(gè)/ml，≥25 μm 不溶性微粒0～0.2 個(gè)/ml，且外觀顏色與澄明度也沒有發(fā)生變化，一直處于無色澄明狀態(tài)。輸液處方維生素B6注射液100 mg 與維生素C 注射液1 g 溶于250 ml 5%葡萄糖注射液，pH 值在4.92～5.88。輸液處方維生素B6注射液100 mg 與維生素C 注射液2 g 溶于500 ml 5%葡萄糖注射液，pH 值在4.71～5.13。維生素B6注射液100 mg 與維生素C 注射液1 g 溶于500 ml 5%葡萄糖注射液，pH 值在3.68～4.82。見表2。

表2 維生素B6 注射液與維生素C 注射液聯(lián)合配伍的不溶性微粒數(shù)、pH 值、外觀

3 討論

輸液不溶性微粒、pH 值以及外觀的變化，可反映藥品溶解稀釋后在溶媒中的穩(wěn)定性[3-4]，若藥物之間包括藥物與藥物、藥物與輔料以及輔料與輔料之間如果發(fā)生理化反應(yīng)，往往會(huì)伴隨微粒的變化或者藥液pH 值的變化，甚至外觀也會(huì)出現(xiàn)變化如變色或渾濁等。再者，若藥物不在其適宜的pH 環(huán)境，也會(huì)影響其穩(wěn)定，發(fā)生一些理化變化如氧化還原反應(yīng)等。因此，檢測(cè)藥品配伍后的不溶性微粒、pH 值以及觀察其外觀變化，可以分析藥品的穩(wěn)定性，從而判斷輸液處方是否存在不適宜，臨床能否繼續(xù)使用。

本院常用的2 種維生素C 注射液與10%氯化鉀注射液聯(lián)合配伍的輸液處方，在（20±2）℃的環(huán)境下，6 h 內(nèi)≥10 μm 不溶性微粒在0～0.7 個(gè)/ml，≥25 μm 不溶性微粒在0～0.2 個(gè)/ml，而且不溶性微粒并沒有隨著時(shí)間的推移而不斷增加，處于相對(duì)穩(wěn)定的數(shù)值之間，同時(shí)外觀顏色與澄明度也沒有發(fā)生變化，一直處于無色澄明狀態(tài)。樣品的pH 值在5.60～6.04，符合《中華人民共和國藥典》對(duì)維生素C 注射液的pH 值要求在5.0～7.0[5]以及10%氯化鉀注射液的pH 值要求在5.0～7.0[5-6]，藥品處于一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的pH 環(huán)境中，維生素C 與氯化鉀的理化性質(zhì)處于一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)，藥品比較穩(wěn)定。

輸液處方維生素B6注射液100 mg 與維生素C 注射液1 g 溶于250 ml 5%葡萄糖注射液，在（20±2）℃的環(huán)境下，6 h內(nèi)≥10 μm不溶性微粒在0～0.8個(gè)/ml，≥25 μm 不溶性微粒在0～0.1 個(gè)/ml，而且不溶性微粒并沒有隨著時(shí)間的推移而不斷增加，處于相對(duì)穩(wěn)定的數(shù)值之間，同時(shí)外觀顏色與澄明度也沒有發(fā)生變化，一直處于無色澄明狀態(tài)。樣品pH 值在4.92～5.88，根據(jù)《中華人民共和國藥典》中維生素C 注射液的pH 值要求在5.0～7.0 以及維生素B6注射液的pH 值要求在2.4～3.0[7]，維生素B6注射液處于一個(gè)較高的pH 值中，由于維生素B6屬于兩性化學(xué)物，在此環(huán)境中維生素B6穩(wěn)定性降低[8]，易發(fā)生氧化還原反應(yīng)，可能會(huì)引起不良反應(yīng)的發(fā)生。

輸液處方維生素B6注射液100 mg 與維生素C注射液2 g 溶于500 ml 5%葡萄糖注射液以及維生素B6注射液100 mg 與維生素C 注射液1 g 溶于500 ml 5%葡萄糖注射液，在（20±2）℃的環(huán)境下，6 h 內(nèi)≥10 μm 不溶性微粒在0～6.5 個(gè)/ml，≥25 μm 不溶性微粒0～0.2 個(gè)/ml，而且不溶性微粒并沒有隨著時(shí)間的推移而不斷增加，處于相對(duì)穩(wěn)定的數(shù)值之間，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中出現(xiàn)的微粒波動(dòng)，可能是調(diào)配過程中細(xì)小氣泡或調(diào)配人員掰安瓿時(shí)帶入的微小玻璃碎屑所導(dǎo)致的，同時(shí)外觀顏色與澄明度也沒有發(fā)生變化，一直處于無色澄明狀態(tài)。樣品pH 值在3.68～5.13，根據(jù)《中華人民共和國藥典》中維生素C 注射液的pH值要求在5.0～7.0 以及維生素B6注射液的pH 值要求在2.4～3.0，維生素B6注射液以及維生素C 注射液均不在適宜pH 環(huán)境中，導(dǎo)致兩者穩(wěn)定性降低，可能發(fā)生一些氧化還原反應(yīng)，引起不良反應(yīng)，影響輸液的安全性。

經(jīng)過一系列的實(shí)驗(yàn)觀察，本院常用的多藥物聯(lián)合配伍輸液處方中，維生素C 注射液與10%氯化鉀注射液聯(lián)合配伍在6 h 內(nèi)不溶性微粒、pH 值以及外觀均無變化，理化性質(zhì)較穩(wěn)定，安全性較高，由于本院臨床使用的輸液從靜配中心調(diào)配到運(yùn)送至科室使用的過程大概在4 h，但從院感角度，輸液從靜配中心的無菌條件到臨床，為了避免病原微生物的污染，臨床在收到輸液后不宜放置太久，建議按照藥品說明書要求盡快完成輸注。

維生素C 注射液與維生素B6注射液聯(lián)合配伍的輸液，雖然不溶性微粒以及外觀較穩(wěn)定，但是，兩者配伍后的藥液pH 值超出了藥典所規(guī)定的藥物pH 值范圍內(nèi)，因此輸液中藥物的穩(wěn)定性可能降低，并且維生素C 具有較強(qiáng)的還原性，維生素B6屬于兩性化合物，兩者混合配伍，可能會(huì)發(fā)生氧化還原反應(yīng)，引起藥物不良反應(yīng)。維生素C 注射液與維生素B6注射液聯(lián)合配伍在各個(gè)醫(yī)院較常用，但近年來也有一些不良反應(yīng)的報(bào)道[9-10]，臨床應(yīng)該重視此兩種藥物聯(lián)合配伍的安全性和合理性。因此，建議維生素C 注射液和維生素B6注射液應(yīng)分開使用，避免聯(lián)合配伍。

審核處方的合理性，關(guān)注臨床輸液的安全性，是藥學(xué)人員的日常工作重點(diǎn)，但一些較常用的輸液處方，雖然被各醫(yī)院經(jīng)常使用，但其安全性、合理性還存在一些爭(zhēng)議。因此通過實(shí)驗(yàn)研究，根據(jù)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)結(jié)合參考文獻(xiàn)，分析其合理性、安全性，對(duì)確保臨床用藥的安全具有重要意義。