硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析

楊中婷 張 慧 黃 源*

作者單位：1.昆明醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，昆明 650504；2.中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，廣州 510080

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是一種惡性血液腫瘤，其主要特征為骨髓中漿細(xì)胞異常增殖。中老年人為MM 高發(fā)人群，發(fā)病中位年齡一般為65～75 歲，近年來隨著人口的老齡化，MM 發(fā)病率呈升高趨勢[1]。同時(shí)MM 病死率較高，且傳統(tǒng)化療中位生存時(shí)間短，僅有18～33 個(gè)月[2]；此外，MM 患者5年生存率僅為50%[3]。化療為治療MM 患者最基本的手段，傳統(tǒng)MP 方案（美法侖+潑尼松）是MM 的經(jīng)典治療方案，但起效慢，且對干細(xì)胞有劑量蓄積毒性作用；VAD 方案（長春新堿+阿霉素+地塞米松）起效快，但其易發(fā)生感染等不良反應(yīng)[4]。硼替佐米是一種蛋白酶體抑制劑，最初用于治療復(fù)發(fā)難治的MM 患者，療效較好，有助于延長生存時(shí)間[5]；有研究發(fā)現(xiàn)硼替佐米聯(lián)合化療方案用于初發(fā)未治的MM 患者亦能獲得良好的療效，且未觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)[6]。然而，硼替佐米雖能較快獲得良好療效，但價(jià)格昂貴，以28 d 為一個(gè)治療周期的藥費(fèi)約是傳統(tǒng)化療方案藥費(fèi)的7 倍[7]，而MM 住院患者年人均住院費(fèi)用中的藥品費(fèi)占比超過60%[8]。鑒于MM 沉重的疾病負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，MM患者迫切需要療效顯著且經(jīng)濟(jì)性好的藥物以獲得長期生存效益。本研究通過開展單純/聯(lián)合化療使用硼替佐米與傳統(tǒng)化療藥物治療MM 的成本及成本-效果進(jìn)行分析，為臨床治療MM 提供決策依據(jù)，為促使衛(wèi)生資源發(fā)揮最大的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入2008—2013年廣州市兩家三甲醫(yī)院155 例MM 患者，入組患者符合《2015 中國多發(fā)性骨髓瘤診療指南》[9]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，ICD-10 編碼C90.001-C90.010；排除未完成3 個(gè)療程規(guī)范化治療者，以及合并嚴(yán)重心、肝功能異常和其他惡性腫瘤者。根據(jù)是否使用靶向治療藥物硼替佐米，將MM 患者分為硼替佐米組78 例、傳統(tǒng)化療組77 例，比較兩種用藥方案治療MM 的成本-效果；根據(jù)整個(gè)治療過程是否僅使用硼替佐米為標(biāo)準(zhǔn)將硼替佐米組患者分為單純使用硼替佐米組59 例、聯(lián)合用藥組19 例進(jìn)行亞組分析。

1.2 方法

采用歷史性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，回顧性收集MM 患者疾病基本情況、治療方案、治療費(fèi)用及治療效果。

1.2.1 成本指標(biāo)采用MM 患者到達(dá)治療平臺期的直接醫(yī)療費(fèi)用作為成本指標(biāo)，包括因治療MM 住院而直接產(chǎn)生的床位費(fèi)、治療費(fèi)、藥品費(fèi)、化驗(yàn)費(fèi)和其他費(fèi)用。治療成本數(shù)據(jù)來源于廣州市城鎮(zhèn)職工基本醫(yī)療保險(xiǎn)和廣州市城鎮(zhèn)居民基本醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)庫，包括患者人口學(xué)特征、次均費(fèi)用、藥品費(fèi)和自付比例。平臺期是指在疾病緩解后進(jìn)入一個(gè)相對穩(wěn)定狀態(tài)，疾病從規(guī)范治療階段進(jìn)入維持治療階段。由于物價(jià)等會隨著時(shí)間的變化而變化，因此采用3%的貼現(xiàn)率將治療成本從2013年貼現(xiàn)至2020年。

到達(dá)平臺期直接醫(yī)療費(fèi)用=住院次均總費(fèi)用×到達(dá)平臺期的平均治療周期數(shù)

1.2.2 效果指標(biāo)效果指標(biāo)包括臨床療效和質(zhì)量調(diào)整生命年（Quality-Adjusted Life Year,QALY）。臨床療效指標(biāo)依據(jù)《國際骨髓瘤工作組（IMWG）統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn)》[10]對MM 患者從初始治療至平臺期的療效進(jìn)行評估，包括總有效率（overall response rate,ORR）和完全緩解率（complete response rate,CRR），以及到達(dá)平臺期的平均治療周期數(shù)[11]。其中ORR=CRR+接近完全緩解率+非常好的部分緩解率+部分緩解率。

檢索既往發(fā)表文獻(xiàn)報(bào)道的MM 患者生存時(shí)間和健康效用值，對硼替佐米組和傳統(tǒng)化療組的QALY進(jìn)行估計(jì)。以“多發(fā)性骨髓瘤”“硼替佐米”“化療”“生存時(shí)間”為主題詞，在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺和中文期刊全文數(shù)據(jù)庫中共檢索到124 篇文獻(xiàn)，通過閱讀題目、摘要或全文，排除無關(guān)、重復(fù)、二手?jǐn)?shù)據(jù)、數(shù)據(jù)報(bào)道不全和不符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入4 篇在中國人群中比較硼替佐米和傳統(tǒng)化療治療未經(jīng)造血干細(xì)胞移植的初治/復(fù)發(fā)MM 患者并報(bào)道了中位總生存期（overall survival,OS）的原始研究[12-15]。OS 是指從隨機(jī)化分組開始，至因任何原因引起死亡的時(shí)間。健康效用是藥物治療和醫(yī)療服務(wù)滿足人們對一種特定健康狀態(tài)的期望和偏倚程度[16]，范圍為0～1，可用歐洲五維健康量表（EQ-5D）進(jìn)行計(jì)算。既往文獻(xiàn)[17]中報(bào)道MM 患者到達(dá)平臺期進(jìn)行維持治療時(shí)的效用值是0.81，對治療無反應(yīng)的患者的效用值是0.64?；谂鹛孀裘捉M與傳統(tǒng)化療組達(dá)到平臺期的ORR 分別計(jì)算兩組的效用值，再根據(jù)兩組的OS，進(jìn)而估計(jì)出兩組的QALY。

QALY=[ORR×0.81+（1-ORR）×0.64]×OS

1.2.3 成本-效果分析根據(jù)硼替佐米組和傳統(tǒng)化療組的成本與效果，以傳統(tǒng)化療組為參照，計(jì)算增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio,ICER），表示在傳統(tǒng)化療組效果的基礎(chǔ)上，硼替佐米組每增加一單位效果所需花費(fèi)的成本，比值越低，表示該方案實(shí)施的意義越大。

ICER=ΔCost/ΔEffect

1.2.4 敏感性分析藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的研究結(jié)果易受不確定因素影響，易與真實(shí)值之間存在偏差，故需對結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。本研究從效用（QALY）和不同貼現(xiàn)率兩方面進(jìn)行敏感性分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Stata 15.1 統(tǒng)計(jì)軟件包對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MM 患者的基本情況

納入的MM 患者中，硼替佐米組年齡（61.33±8.99）歲與傳統(tǒng)化療組年齡（63.50±9.70）歲比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.97，P＞0.05）；硼替佐米組（男/女：43.12%/56.88%）與傳統(tǒng)化療組（男/女：48.32%/51.68%）的性別分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.79，P＞0.05）；此外，硼替佐米組（83.03%/16.97%）與傳統(tǒng)化療組（85.07%/14.93%）的醫(yī)保類型（城鎮(zhèn)職工基本醫(yī)療保險(xiǎn)與城鎮(zhèn)居民基本醫(yī)療保險(xiǎn)）分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.12，P＞0.05）。

2.2 MM 患者的治療成本分析

硼替佐米組次均費(fèi)用明顯高于傳統(tǒng)化療組（t=9.83，P＜0.01），單純使用硼替佐米組明顯高于聯(lián)合用藥組（t=10.91，P＜0.01）。其中，硼替佐米組藥品費(fèi)明顯高于傳統(tǒng)化療組（t=13.06，P＜0.01），單純使用硼替佐米組藥品費(fèi)明顯高于聯(lián)合用藥組（t=15.92，P＜0.01）。同時(shí)，硼替佐米組患者自付比例明顯高于傳統(tǒng)化療組，單純使用硼替佐米組患者自付比例明顯高于聯(lián)合用藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

硼替佐米組到達(dá)平臺期的平均治療周期數(shù)少于傳統(tǒng)化療組（t=3.07，P＜0.01），單純使用硼替佐米組到達(dá)平臺期的平均治療周期數(shù)明顯少于聯(lián)合用藥組（t=24.54，P＜0.01）；硼替佐米組到達(dá)平臺期的人均費(fèi)用明顯高于傳統(tǒng)化療組，單純使用硼替佐米組到達(dá)平臺期的人均費(fèi)用高于聯(lián)合用藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 MM 患者的治療成本分析

2.3 不同MM 治療方案的成本-效果/效用分析

2.3.1 以臨床療效為指標(biāo)的成本-效果分析以傳統(tǒng)化療組為參照，ORR 為治療效果，硼替佐米組總體、單純使用硼替佐米組和聯(lián)合用藥組的ICER1（ΔC/ΔE1）分別為1 889.78元/1%、6 522.09元/1%、1 130.64元/1%，表示在得到傳統(tǒng)化療組療效的基礎(chǔ)上，若要再增加1%的效果，以上3 組分別需再增加1 889.78 元、6 522.09 元、1 130.64 元；以CRR 為治療效果，硼替佐米組總體、單純使用硼替佐米組和聯(lián)合用藥組的ICER2（ΔC/ΔE2）分別為2 457.87元/1%、7 179.24元/1%、2 373.50 元/1%，表示在得到傳統(tǒng)化療組療效的基礎(chǔ)上，若要再增加1%的效果，以上3 組分別需再增加2 457.87 元、7 179.24 元、2 373.50 元。見表2。

表2 不同MM 治療方案的成本-效果分析

2.3.2 以QALY 為指標(biāo)的成本-效用分析納入的4 篇既往發(fā)表文獻(xiàn)均報(bào)道硼替佐米組中位OS（個(gè)月）高于傳統(tǒng)化療組（26 比19，21.6 比17.9，33比27，41.05 比33.54），估計(jì)的硼替佐米組QALY（年）均大于傳統(tǒng)化療組（1.65 比1.15、1.37 比1.08、2.10 比1.63、2.61 比2.03）。以傳統(tǒng)化療組為參照，硼替佐米組的增量成本-效用比范圍中間值為91 053.00 元/QALY（為納入的4 篇文獻(xiàn)的兩組QALY差值所計(jì)算出的增量成本-效用比范圍的中間值）。以3%的貼現(xiàn)率進(jìn)行貼現(xiàn)后，增量成本-效用比范圍中值為111 983.64 元/ QALY。

2.4 敏感性分析

根據(jù)納入的4 篇既往發(fā)表文獻(xiàn)報(bào)告的中位OS（個(gè)月）得到硼替佐米組與傳統(tǒng)化療組QALY 差值（年）范圍為0.29～0.58 QALYs，得出增量成本-效用比范圍為84 953.10～169 906.21 元/QALY。采用1%和5%的貼現(xiàn)率對治療成本進(jìn)行貼現(xiàn)，得出增量成本-效用比范圍中值分別為97 621.14 元/QALY、128 120.70 元/QALY。見表3。

表3 敏感性分析

3 討論

MM 是一種以骨髓漿細(xì)胞異常增殖為特征的惡性腫瘤，其常見臨床表現(xiàn)與骨髓瘤損傷相關(guān)組織、器官有關(guān)，包括骨痛、貧血、感染等[18]。硼替佐米在臨床上作為治療MM 的一線藥物，發(fā)揮著重要作用。研究表明，含硼替佐米的化療方案可以提高M(jìn)M患者ORR，改善生命質(zhì)量，延長生存時(shí)間[19-20]。但硼替佐米價(jià)格昂貴，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)沉重，為同時(shí)兼顧臨床療效和患者及其家庭的經(jīng)濟(jì)能力，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)是必須考慮的因素。本研究結(jié)果顯示，次均費(fèi)用、次均自付費(fèi)用和到達(dá)平臺期的人均費(fèi)用均為硼替佐米組高于傳統(tǒng)化療組，與賴婷等[7]的研究結(jié)果一致，表明從成本角度分析，傳統(tǒng)化療組相對于硼替佐米組更為經(jīng)濟(jì)。從成本-效果角度分析，以傳統(tǒng)化療組作為參照，ORR 為效果，硼替佐米組的ICER 為1 889.78 元/1%，這與王帥飛等[21]的研究結(jié)果存在差異。該研究的治療成本基于月均費(fèi)用的12 倍進(jìn)行估計(jì)，硼替佐米組的ICER 為7 075.75 元/1%，但MM患者一年12 個(gè)月均進(jìn)行化療的情況較為少見，成本或被高估。

亞組分析中，單純使用硼替佐米組的次均費(fèi)用、次均自付費(fèi)用及到達(dá)平臺期的人均費(fèi)用均高于聯(lián)合用藥組，聯(lián)合用藥組更為經(jīng)濟(jì)。此外，以傳統(tǒng)化療組為參照，ORR 為效果，單純使用硼替佐米組和聯(lián)合用藥組的ICER 分別為6 522.09 元/1%、1 130.64 元/1%；若以CRR為效果，兩組的ICER分別為7 179.24元/1%、2 373.50 元/1%，均表現(xiàn)為聯(lián)合用藥組比單純使用硼替佐米組更具成本-效果優(yōu)勢，與硼替佐米組總體結(jié)果一致，即應(yīng)綜合考慮成本與效果兩方面因素，依據(jù)患者情況選擇相應(yīng)的治療方案。

根據(jù)文獻(xiàn)回顧所得OS 及效用值進(jìn)行成本-效用分析，以傳統(tǒng)化療組為參照，硼替佐米組的增量成本-效用比范圍中值為91 053.00 元/QALY。以3%的貼現(xiàn)率將治療成本進(jìn)行貼現(xiàn)，貼現(xiàn)后的硼替佐米組增量成本-效用比范圍中值為111 983.64 元/QALY。采用世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦使用的成本-效用閾值（3 倍當(dāng)?shù)厝司鶉鴥?nèi)生產(chǎn)總值（GDP））對硼替佐米組進(jìn)行成本-效用評價(jià)，硼替佐米組相對于傳統(tǒng)化療組具有成本-效用優(yōu)勢（廣州市2020年人均GDP為163 400.00 元）。對研究結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，顯示敏感性分析結(jié)果與研究結(jié)果一致，即硼替佐米方案比傳統(tǒng)化療方案更具成本-效用優(yōu)勢（均低于WHO推薦成本-效用閾值），且變化程度在可接受范圍內(nèi)，說明結(jié)果可靠。這與一項(xiàng)生存模型估計(jì)結(jié)果一致，該研究表明硼替佐米方案比傳統(tǒng)化療方案更具健康效用，同時(shí)會花費(fèi)更多醫(yī)療成本，但硼替佐米方案更具成本-效用優(yōu)勢，得出的增量成本-效用比為106 211 美元/QALY（低于WHO 推薦成本-效用閾值）[22]。Gay 等[23]的研究結(jié)果顯示，在早期階段應(yīng)用硼替佐米并較早獲得完全緩解的MM 患者，其OS延長，生命質(zhì)量提高，且緩解程度越高，生存率越高，因此高質(zhì)量的緩解程度有助于延長MM 患者的OS，并使其獲得更高的生命質(zhì)量。在實(shí)際臨床治療中，需要綜合考慮成本與效果兩方面的因素[24]，對于經(jīng)濟(jì)能力有限的MM 患者，傳統(tǒng)化療方案仍是較為合理的臨床治療方法；而對于有經(jīng)濟(jì)能力使用硼替佐米的MM 患者，可采用硼替佐米進(jìn)行治療，以達(dá)到提高緩解率，延長生存期的目的。

本研究的治療成本為治療MM 住院產(chǎn)生的直接醫(yī)療費(fèi)用，主要基于以下兩方面考慮：MM 患者的門診費(fèi)用較少，各組次均門診費(fèi)用約為300 元，判斷MM 患者化療或靶向治療絕大部分都是住院完成，故僅計(jì)算住院費(fèi)用；此外，大部分MM 患者是退休人員，生產(chǎn)力減少造成的損失較少，故也未考慮間接成本。但本研究存在以下局限性：1）未能開展MM 患者直接非醫(yī)療費(fèi)用的調(diào)查，可能會導(dǎo)致醫(yī)療成本的低估，進(jìn)而低估增量成本-效果/效用比，以后應(yīng)開展專項(xiàng)調(diào)查；2）僅采用廣州市的數(shù)據(jù)進(jìn)行成本-效果分析，結(jié)論外推性有限，后續(xù)應(yīng)開展包括農(nóng)村地區(qū)在內(nèi)的多中心研究，為臨床治療決策提供更為全面的信息。目前，硼替佐米已進(jìn)入國家藥品醫(yī)保乙類目錄，使更多的MM 患者有機(jī)會使用硼替佐米進(jìn)行治療，但國內(nèi)關(guān)于硼替佐米治療MM 的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究依然較少，期待有更加全面、準(zhǔn)確的研究，以期為臨床治療MM 提供更多的科學(xué)依據(jù)，從而為MM 患者提供經(jīng)濟(jì)有效的治療方案。