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    圍孕期補(bǔ)充葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷對策分析

    2014-09-24 01:04于宏杰孫思飛袁紅張黎明邵月琴
    上海預(yù)防醫(yī)學(xué) 2014年6期
    關(guān)鍵詞:半胱氨酸葉酸婦產(chǎn)科

    于宏杰+孫思飛+袁紅+張黎明+邵月琴+付朝偉

    神經(jīng)管缺陷(Neural-tube defects,NTDs)是是新生兒最常見、最嚴(yán)重的先天性中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常,大約占全部出生缺陷的三分之一,死亡率極高。國內(nèi)外大量研究已經(jīng)證實(shí),婦女在圍孕期補(bǔ)充葉酸可以有效地預(yù)防大多數(shù)神經(jīng)管缺陷病例的發(fā)生。然而,每年通過補(bǔ)充葉酸實(shí)際預(yù)防的神經(jīng)管缺陷病例數(shù)只占到全部病例數(shù)的10%左右[1-3 ],預(yù)防效果不甚理想。本文擬從葉酸補(bǔ)充方法、補(bǔ)充劑量及預(yù)防效果等方面對婦女在圍孕期補(bǔ)充葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷的對策進(jìn)行分析和探索。

    1 補(bǔ)充葉酸對神經(jīng)管缺陷的預(yù)防

    一項(xiàng)在中國開展的大規(guī)模人群研究顯示,婦女在孕前1個(gè)月和孕期前3個(gè)月每天補(bǔ)充0.4 mg葉酸可以使神經(jīng)管缺陷的發(fā)生率降低41%~79 % [4]。目前關(guān)于中國婦女圍孕期補(bǔ)充葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷的效果尚無更多的研究。國外的大量研究證實(shí),圍孕期補(bǔ)充葉酸能有效地降低神經(jīng)管缺陷的發(fā)病率,Cochrane對4項(xiàng)增補(bǔ)葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷初發(fā)的隨機(jī)/準(zhǔn)隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行的Meta分析結(jié)果顯示,增補(bǔ)葉酸對神經(jīng)管缺陷初發(fā)的預(yù)防率為72%(RR = 0.28,95% CI:0.13~0.58)[5]。此外,圍孕期補(bǔ)充葉酸還能降低神經(jīng)管缺陷復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),英國的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照研究表明,圍孕期補(bǔ)充葉酸使神經(jīng)管缺陷的復(fù)發(fā)率降低了72%[6]。

    除常規(guī)補(bǔ)充葉酸外,部分國家還在全國范圍內(nèi)啟動了食品強(qiáng)化葉酸項(xiàng)目。美國食品和藥品管理局(FDA)于1996年規(guī)定,在每100 g谷類食品中強(qiáng)化0.14 mg葉酸。隨后美國CDC公布的數(shù)據(jù)顯示,與食品強(qiáng)化葉酸前(1995-1996年)相比,強(qiáng)化葉酸后(1999-2000年)美國神經(jīng)管缺陷的發(fā)生率降低了26%[7]。加拿大自1998年開始實(shí)施食品強(qiáng)化葉酸計(jì)劃,強(qiáng)化后神經(jīng)管缺陷的發(fā)生率從之前的1.58/1000降到了0.86/1000,降低了46%(95% CI:40~51)[8]。同樣的葉酸強(qiáng)化效果也被南非的研究所證實(shí)[9]。

    2 補(bǔ)充含葉酸的多維元素對神經(jīng)管缺陷的預(yù)防

    部分神經(jīng)管缺陷的發(fā)生與孕婦體內(nèi)過高的同型半胱氨酸水平有關(guān)。葉酸是同型半胱氨酸解毒過程中的關(guān)鍵因子,因此補(bǔ)充葉酸也有利于預(yù)防此類神經(jīng)管缺陷的發(fā)生。而維生素B2是亞甲基四氫葉酸還原酶(Methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)的輔因子,與MTHFR活性密切相關(guān),體內(nèi)維生素B2不足會導(dǎo)致MTHFR活性的降低,使5-四氫葉酸(5-Methyltetrahydrofolate,5-MTHF)的產(chǎn)生減少,同時(shí)增加血漿同型半胱氨酸的水平。而維生素B6和B12是同型半胱氨酸代謝過程中不可或缺的輔助因子,其缺乏也會引起體內(nèi)同型半胱氨酸水平的升高,從而導(dǎo)致神經(jīng)管閉合延遲,并間接導(dǎo)致神經(jīng)管缺陷的發(fā)生。因此,服用含葉酸和維生素B2、B6 、B12的多維元素比單純服用葉酸能更有效地預(yù)防神經(jīng)管缺陷的發(fā)生。匈牙利的一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示,婦女在圍孕期服用含葉酸的多種維生素對初發(fā)神經(jīng)管缺陷的預(yù)防率可達(dá)89%(OR = 0.11,95% CI:0.01~0.91) [10]。

    3 補(bǔ)充葉酸的劑量及安全性

    基于大量觀察性研究結(jié)果,美國最早開始推薦圍孕期婦女每日補(bǔ)充0.4 mg葉酸以預(yù)防神經(jīng)管缺陷的發(fā)生,這一推薦劑量很快被包括中國在內(nèi)的眾多國家所采納。Daily等經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)孕婦體內(nèi)紅細(xì)胞葉酸濃度達(dá)到或超過906 nmol/L時(shí)才能使神經(jīng)管缺陷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降到最低[11],但每日補(bǔ)充0.4 mg葉酸的婦女其紅細(xì)胞葉酸水平需要經(jīng)過8-12周才能達(dá)到906 nmol/L,而每日補(bǔ)充0.8 mg葉酸的婦女在4.2周內(nèi)可達(dá)到這一水平[12,13]。從這方面來講,每日補(bǔ)充較高劑量的葉酸比低劑量更合理。

    Wald等人將13項(xiàng)關(guān)于服用葉酸后血清濃度的研究進(jìn)行了分析,結(jié)果表明,每日服用0.4 mg葉酸可以預(yù)防36%的神經(jīng)管缺陷病例發(fā)生,每日補(bǔ)充1.0 mg葉酸可以預(yù)防57%的病例,而每日補(bǔ)充5.0 mg葉酸可以預(yù)防85%的病例[14]。因此,葉酸補(bǔ)充劑量越大,預(yù)防神經(jīng)管缺陷的效果越好。

    但對于圍孕期婦女來說,每日補(bǔ)充葉酸的劑量不僅需要考慮其預(yù)防神經(jīng)管缺陷的效果,還要考慮其安全性。盡管葉酸本身是無毒的,但有證據(jù)顯示,每日補(bǔ)充葉酸超過5 mg有可能會掩蓋維生素B12缺乏癥的血液學(xué)指征,導(dǎo)致維生素B12缺乏癥不能被及時(shí)發(fā)現(xiàn),如果每日補(bǔ)充葉酸的劑量低于5 mg則不會發(fā)生這種情況。據(jù)美國CDC研究數(shù)據(jù)顯示,維生素B12缺乏癥在年齡4~50歲之間的人群中并不常見,發(fā)病率低于1%。鑒于以上原因,美國國家醫(yī)學(xué)研究院(IOM)在其營養(yǎng)素推薦攝入量指南中指出,“使用達(dá)到或超過攝入上限(1 mg/d)的葉酸補(bǔ)充劑不會產(chǎn)生副作用”。

    美國家庭醫(yī)師學(xué)會(AAFP)和美國預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組(USPSTF)分別于2008年和2009年推薦計(jì)劃懷孕或可能懷孕的婦女每日補(bǔ)充0.4~0.8 mg葉酸或含葉酸的多維元素補(bǔ)充劑以預(yù)防神經(jīng)管缺陷的發(fā)生[15,16]。考慮到美國從1996年就開始實(shí)施了食品強(qiáng)化葉酸計(jì)劃(每100 g谷類食品中強(qiáng)化0. 14 mg葉酸),美國孕婦每日實(shí)際攝入葉酸的量已經(jīng)達(dá)到甚至超過了1 mg。與美國一樣,加拿大也已實(shí)施了食品強(qiáng)化葉酸的計(jì)劃,在此基礎(chǔ)上,加拿大婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(SOGC)推薦孕前、孕中及哺乳期婦女每天補(bǔ)充含0.4~1.0 mg葉酸的多維元素補(bǔ)充劑[17],因此,加拿大孕婦每日實(shí)際攝入葉酸的量也在1 mg左右。中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組于2011年發(fā)布了《孕前及孕期保健指南》,建議孕婦每日補(bǔ)充0.4~0.8 mg葉酸來預(yù)防神經(jīng)管缺陷的發(fā)生[18]。由于中國目前并未推動食品強(qiáng)化葉酸的計(jì)劃,因此,與西方國家相比,中國孕婦每日實(shí)際攝入葉酸的量相對較低。

    綜上所述,關(guān)于通過補(bǔ)充葉酸來預(yù)防神經(jīng)管缺陷的研究已取得了新的較大進(jìn)展,補(bǔ)充含葉酸的多維元素的預(yù)防效果優(yōu)于單純補(bǔ)充葉酸。但鑒于隨機(jī)對照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trial,RCT)證據(jù)的缺乏,各國對于圍孕期婦女服用葉酸的具體劑量仍未達(dá)成完全一致?;谀壳暗难芯拷Y(jié)果,圍孕期婦女可適當(dāng)增加服用葉酸的劑量,同時(shí)提高服用的依從性,以更好地預(yù)防神經(jīng)管缺陷的發(fā)生。

    參考文獻(xiàn)

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    作者簡介:于宏杰(1982—),男,漢族,研究生,醫(yī)師,Email:jiecky2002@163.com

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    作者簡介:于宏杰(1982—),男,漢族,研究生,醫(yī)師,Email:jiecky2002@163.com

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