靜脈藥物配置中心抗腫瘤藥物不合理使用情況研究

趙然,付婷婷（北京大學(xué)國(guó)際醫(yī)院,北京 102206）

近年來，全球范圍內(nèi)惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率顯著升高，抗腫瘤藥物應(yīng)用越來越頻繁。抗腫瘤藥物在臨床治療中的合理應(yīng)用應(yīng)得到廣泛關(guān)注和重視，加強(qiáng)臨床用藥醫(yī)囑的審核，使抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用規(guī)范化，不斷提高抗腫瘤藥物應(yīng)用的安全性、合理性、有效性。

北京地區(qū)某醫(yī)院2015年成立靜脈藥物配置中心（PIVAS），開始承接抗腫瘤藥物的配置工作。隨著醫(yī)院的不斷發(fā)展，抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用逐漸增多，抗腫瘤藥物醫(yī)囑的審核與配置已經(jīng)成為PIVAS工作中的重要部分，PIVAS目前采取人工審核模式，對(duì)不合理醫(yī)囑進(jìn)行實(shí)時(shí)干預(yù)并記錄。現(xiàn)就靜配中心的抗腫瘤藥物不合理使用情況進(jìn)行分析研究。

1 資料與方法

1.1 資料來源 通過某醫(yī)院PIVAS系統(tǒng)調(diào)取2019年1月-2020年12月抗腫瘤藥物使用醫(yī)囑共23166條。對(duì)2019年1月-2020年12月醫(yī)囑審核干預(yù)記錄進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其中不合理醫(yī)囑共894條，占總抗腫瘤藥物醫(yī)囑的3.86%。

1.2 方法 依據(jù)藥品說明書、《新編藥物學(xué)》、《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2019）、《臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)》（第6版）對(duì)醫(yī)囑的合理性進(jìn)行審核與分析。通過Excel數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)與分析。

2 結(jié)果

2.1 不合理醫(yī)囑類型分布 在894份不合理醫(yī)囑中，抗腫瘤藥物不合理使用的類型主要集中在給藥途徑選擇、溶媒劑量大小和溶媒品種選擇三個(gè)方面。詳情見表1。

表1 抗腫瘤藥物不合理醫(yī)囑類型分布

2.2 給藥途徑不適宜 抗腫瘤藥物醫(yī)囑中給藥途徑的常見問題有：①應(yīng)靜脈注射給藥的藥物用于靜脈滴注有163條。②在聯(lián)合化療方案中應(yīng)持續(xù)輸注給藥，醫(yī)囑開具靜脈滴注有79條。③化療藥物開具普通藥物用法共44條。詳見表2。

表2 給藥途徑不適宜醫(yī)囑分析

2.3 溶媒劑量不適宜 溶媒劑量不適宜醫(yī)囑表現(xiàn)為選擇的溶媒劑量過大或過小，導(dǎo)致藥物使用時(shí)超過或未達(dá)到說明書要求的給藥濃度。詳見表3。

表3 溶媒劑量不適宜醫(yī)囑分析

2.4 溶媒選擇不適宜 溶媒選擇不適宜直接影響藥物的理化反應(yīng)，改變藥物的溶解度或破壞藥物的結(jié)構(gòu)，藥物溶解后易出現(xiàn)渾濁、沉淀、變色、結(jié)晶、藥效降低或消失等現(xiàn)象，嚴(yán)重可會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。溶媒品種選擇不適宜醫(yī)囑共計(jì)171條，詳見表4。

表4 溶媒選擇不適宜醫(yī)囑分析

2.5 給藥劑量不適宜 本研究中給藥劑量不適宜的醫(yī)囑為：①醫(yī)生在開具醫(yī)囑時(shí)選擇了錯(cuò)誤的藥物劑量單位，比如注射用環(huán)磷酰胺（安道生）400g（應(yīng)為400mg），尼妥珠單抗注射液400mL（應(yīng)為400mg）；②或醫(yī)生錄入醫(yī)囑時(shí)輸入錯(cuò)誤，比如利妥昔單抗注射液10mg+100mL0.9%氯化鈉注射液（利妥昔單抗注射液應(yīng)為100mg），依托泊苷注射液0.88g（應(yīng)為0.088g）。

2.6 品種選擇不適宜 品種選擇不適宜醫(yī)囑主要為：①抗腫瘤藥物醫(yī)囑中溶媒規(guī)格選擇錯(cuò)誤，比如鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液+500mL5%葡萄糖注射液（用250mL），應(yīng)直接選用250mL5%葡萄糖注射液。注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）0.4g+10mL0.9%氯化鈉注射液×8支，應(yīng)選用100mL0.9%氯化鈉注射液棄去20mL。②醫(yī)生開具醫(yī)囑時(shí)考慮到抗腫瘤藥物的準(zhǔn)確使用劑量，聯(lián)合使用了不同廠家的同一藥品，如注射用鹽酸吉西他濱（健擇）1g+注射用鹽酸吉西他濱（益非）0.4g+100mL0.9%氯化鈉注射液等。

2.7 配伍禁忌 抗腫瘤藥物醫(yī)囑中配伍禁忌的醫(yī)囑有3條，注射用奧沙利鉑和注射用卡鉑在臨床使用時(shí)由于患者血糖不穩(wěn)定，在其溶媒中加入胰島素。

2.8 其他 其他不合理醫(yī)囑類型為給藥頻次不合理，如用藥醫(yī)囑不在某醫(yī)院PIVAS配置時(shí)間范圍內(nèi)。

3 討論

3.1 給藥途徑不適宜 給藥途徑不僅會(huì)影響藥物的療效，不合理的給藥途徑很容易引起靜脈炎的發(fā)生或局部組織壞死。給藥途徑與說明書中的藥物用法不相符中占比較高的藥物有：①注射用硫酸長(zhǎng)春新堿，說明書用法為靜脈注射或沖入，臨床用藥多為靜脈滴注，雖然有相關(guān)文獻(xiàn)研究EPOCH混合配制方案中其在室溫未避光條件下放置24h穩(wěn)定[3-4]，在臨床使用中仍需更嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)來確定藥物的安全性。②氟尿嘧啶注射液在與鹽酸伊立替康注射液聯(lián)合化療方案中第1天400mg/m2，然后1200mg/m2/d×2天持續(xù)靜脈輸注（總量2400mg/m2，輸注46-48h），醫(yī)囑用法為靜脈滴注，與聯(lián)合用藥方案中實(shí)際用法不相符。③臨床常用注射用順鉑+100mL0.9%氯化鈉注射液胸腔灌注來治療肺癌伴惡性胸腔積液[5-7]，對(duì)于此類給藥途徑超說明書用藥醫(yī)囑，需要結(jié)合患者病情，與醫(yī)生積極溝通，最大限度地促進(jìn)患者治療方案有效進(jìn)行。

其他不適宜的醫(yī)囑為醫(yī)生錄入醫(yī)囑時(shí)選擇錯(cuò)誤，如順鉑+500mL0.9%氯化鈉注射液小壺給藥。藥師審核醫(yī)囑時(shí)應(yīng)及時(shí)與醫(yī)生聯(lián)系，超說明書使用的藥物需要與醫(yī)生詳細(xì)確認(rèn)后再進(jìn)行配制。

3.2 溶媒劑量不適宜 溶媒的劑量與藥物的穩(wěn)定性、藥效和不良反應(yīng)密切相關(guān)。當(dāng)溶媒劑量小于藥物說明書推薦用量時(shí)，抗腫瘤藥物可能會(huì)由于未充分溶解而導(dǎo)致輸液渾濁，或由于藥物質(zhì)量濃度過高而使患者發(fā)生靜脈炎癥等不良反應(yīng)；相反，溶媒劑量過大，給藥濃度過低，則會(huì)使藥物在患者體內(nèi)達(dá)不到有效的血藥濃度而導(dǎo)致藥效降低，延長(zhǎng)了滴注時(shí)間的同時(shí)也會(huì)增加抗腫瘤藥物不良反應(yīng)的發(fā)生[8]。

許多藥物說明書中明確規(guī)定了藥物的給藥濃度范圍或具體的溶媒劑量或者嚴(yán)格限制了輸注時(shí)間。如依托泊苷注射液規(guī)定濃度每毫升不超過0.25mg，靜脈滴注時(shí)間不少于30min，滴注過速可有低血壓、喉痙攣等過敏反應(yīng)。注射用環(huán)磷酰胺（國(guó)產(chǎn)）水溶液僅能穩(wěn)定2-3h，故建議溶媒量不超過250mL。注射用鹽酸吉西他濱說明書明確規(guī)定了靜脈滴注30min，有研究結(jié)果表明，若滴注時(shí)間過長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致藥物毒性增加，且其骨髓抑制的副作用也會(huì)隨著滴注時(shí)間的延長(zhǎng)而逐漸增強(qiáng)[9]，所以稀釋溶媒量用100mL為宜。廠家不同規(guī)格相同的藥品使用時(shí)的溶媒劑量也不同：注射用鹽酸伊達(dá)比星（善唯達(dá)）5mg用5mL注射用水溶解，10mg用10mL注射用水溶解，而注射用鹽酸伊達(dá)比星（艾諾寧）5mg與10mg都用5mL注射用水溶解，注射用鹽酸伊達(dá)比星（艾諾寧）的10mg西林瓶不能裝量10mL溶媒，醫(yī)生在開具醫(yī)囑時(shí)需考慮藥品裝置的問題。氟尿嘧啶注射液大劑量使用時(shí)用250mL0.9%氯化鈉注射液配置：目前使用的250mL0.9%氯化鈉注射液的廠家為中國(guó)大冢，由廠家給出的加藥量試驗(yàn)情況證明中標(biāo)明了250mL軟袋中最大建議加藥量為95mL液體，藥物本身為液體制劑時(shí)用藥醫(yī)囑應(yīng)考慮到輸液袋裝量的問題。為確?？鼓[瘤藥物的穩(wěn)定性、提高藥效、降低不良反應(yīng)，臨床用藥時(shí)應(yīng)使用藥品說明書規(guī)定的溶媒劑量，并控制滴注時(shí)間。

3.3 溶媒選擇不適宜 溶媒品種選擇不適宜醫(yī)囑較多的原因?yàn)榕R床醫(yī)師重點(diǎn)關(guān)注藥物的治療作用，對(duì)藥物本身的性質(zhì)及與溶媒的相容性不了解，以致發(fā)生理化反應(yīng)，影響療效的同時(shí)也增加了不良反應(yīng)的發(fā)生。如紫杉醇脂質(zhì)體只能使用5%葡萄糖注射液進(jìn)行配置，使用0.9%氯化鈉溶液及其他含電解質(zhì)溶劑配置容易引起脂質(zhì)體的聚集，導(dǎo)致其結(jié)構(gòu)被嚴(yán)重破壞。紫杉醇白蛋白結(jié)合型只能選用氯化鈉注射液作為溶媒，酸性和堿性溶液容易使蛋白質(zhì)凝固變性。

3.4 給藥劑量不適宜 藥物合適的用藥劑量是指既能產(chǎn)生明顯的療效又可使不良反應(yīng)最少或程度最低的劑量。臨床用藥時(shí)醫(yī)生通常參照藥品說明書或相關(guān)指南推薦的劑量范圍，通過患者的體表面積計(jì)算抗腫瘤藥物的給藥劑量?？鼓[瘤藥物的治療窗一般較窄，如果給藥劑量過大，易產(chǎn)生藥物蓄積，增加不良反應(yīng)，過低則使療效降低還易導(dǎo)致腫瘤耐藥[8-10]。藥師審核醫(yī)囑時(shí)應(yīng)嚴(yán)格把控抗腫瘤藥物的給藥劑量，增加給藥劑量需要醫(yī)生提供充足的循證醫(yī)學(xué)支持，確?；颊叩挠盟幇踩?。

3.5 品種選擇不適宜 臨床用藥時(shí)應(yīng)選擇合適的藥品品種，包括根據(jù)用藥劑量選擇合適的藥品規(guī)格和選擇適宜規(guī)格的溶媒。計(jì)算給藥劑量時(shí)建議使用同一廠家不同規(guī)格的藥品，交叉使用不同廠家的藥品可能會(huì)引發(fā)藥物間的不良反應(yīng)。醫(yī)囑審核時(shí)也需要從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮用藥方案的合理性，節(jié)省藥品資源的同時(shí)也能幫助患者減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

3.6 配伍禁忌 當(dāng)腫瘤患者合并糖尿病時(shí)，臨床常在葡萄糖注射液中直接加入胰島素，用以抵消葡萄糖載體帶來的血糖波動(dòng)[11]。有文獻(xiàn)報(bào)道，有抗腫瘤藥物如注射用奧沙利鉑、注射用卡鉑與胰島素在5%葡萄糖注射液中配伍穩(wěn)定[12-13]，但是這些方法都是經(jīng)驗(yàn)性配伍用藥或在實(shí)驗(yàn)條件下的觀察結(jié)果，在臨床實(shí)際應(yīng)用中配伍是否適當(dāng)及輸液是否安全尚不能確定[14]。

4 結(jié)論

本文發(fā)現(xiàn)藥師在抗腫瘤藥物使用中能有效攔截不合理醫(yī)囑，嚴(yán)格把控腫瘤藥物的給藥途徑、給藥濃度和溶媒選擇，保障腫瘤藥物的合理使用，但是在與臨床醫(yī)生實(shí)時(shí)溝通等方面存在一定的缺陷，需積極推進(jìn)醫(yī)院PIVAS的信息化建設(shè)。其次藥師審核醫(yī)囑多數(shù)依據(jù)藥品說明書，但是抗腫瘤藥物的說明書及指南更新緩慢，可能導(dǎo)致患者失去有效的化療方案，降低生存幾率。藥師應(yīng)積極主動(dòng)學(xué)習(xí)和掌握最新版的臨床指南、診療規(guī)范和其他循證醫(yī)學(xué)資料，與臨床醫(yī)生保持良好溝通，使藥物使用更規(guī)范、安全、經(jīng)濟(jì)、有效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，保障患者的用藥安全。