他汀類藥物作為血脂異常的一線治療藥物，為何有時要聯(lián)合依折麥布治療

首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院 那開憲

調(diào)脂治療是心腦血管疾病防治的重中之重，是目前防治動脈粥樣硬化的基石。自1994年4S研究結束以來，在整整20年的歷程中，他汀類藥物在降膽固醇領域一枝獨秀，在血脂異常和動脈粥樣硬化性心血管疾病的防治中發(fā)揮了革命性的作用。目前他汀類藥物已廣泛應用于動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的預防和治療中。臨床研究表明，他汀類藥物能顯著降低血漿低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，降低ASCVD患者的死亡率，并改善預后。然而，在臨床實踐中，部分患者在接受足量他汀藥物治療時，血漿LDL-C水平仍無法達標。因此，他汀類藥物聯(lián)合其他調(diào)脂藥物治療是一種趨勢。

病例

李某，男性，67歲，退休工人，平素身體健康，否認高血壓、冠心病及糖尿病病史，發(fā)現(xiàn)高血脂癥7-8年，從未進行治療。吸煙、飲酒40余年，每日一包煙，2-3兩白酒。平素喜歡吃肉，尤其喜歡吃肥肉。16個月前因不穩(wěn)定性心絞痛住院治療，做冠狀動脈造影示左主干近端狹窄60%，左前降支及回旋支近端狹窄80%-90%，右冠狀動脈近端狹窄60%，建議其做心臟搭橋手術。術后無不適，一直按照冠心病二級預防治療，給予阿司匹林、氯吡格雷、富馬酸比索洛爾、立普妥及消心痛治療。術后多次復查均顯示總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇及甘油三酯均高，醫(yī)生曾給予立普妥聯(lián)合貝特類藥物治療，但因惡心、乏力，肝功能升高（高出正常值3倍）而終止調(diào)脂治療。由于李某血脂高，呈混合型高脂血癥，一天患者找筆者看病，要求調(diào)脂治療。筆者考慮李某應用立普妥20mg/d治療3個月，血脂仍高，改服瑞舒伐他汀鈣20mg/d治療3個月后血脂略有下降，仍顯示總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇及甘油三酯均高。于是筆者建議患者在瑞舒伐他汀鈣治療基礎上加服依折麥布10mg/d治療，并告知目前依折麥布未進入醫(yī)保，屬于自費。李某起初不理解，認為他汀類藥物是調(diào)脂治療的王牌藥物，其他藥物均比不上它，如果聯(lián)合其他藥物也是無效，不如把瑞舒伐他汀鈣加量。筆者告訴他，瑞舒伐他汀鈣的劑量已經(jīng)屬于高限量了，加量是禁忌的，若過量會引發(fā)他汀類藥物的毒副作用。依折麥布本身具有降低低密度脂蛋白膽固醇15%-20%的作用，毒副作用少，他汀類藥物與依折麥布聯(lián)合調(diào)脂治療是目前指南推薦的治療方法。經(jīng)過筆者的耐心說服，李某終于同意筆者的調(diào)脂方案。經(jīng)過瑞舒伐他汀鈣20mg/d與依折麥布10mg/d聯(lián)合治療，2個月后李某調(diào)脂治療明顯有效，4個月后血脂指標趨于正常，6個月后血脂指標正常，未發(fā)現(xiàn)心肌酶譜、肝功能、腎功能異常，李某也無任何不適。

他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療的循證醫(yī)學證據(jù)

他汀類藥物主要通過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶還原酶，阻斷細胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，有效地減少或阻斷體內(nèi)膽固醇的合成，使血漿總膽固醇下降，同時刺激低密度脂蛋白（LDL）的肝攝取，降低LDL-C及極低密度脂蛋白。依折麥布作為小腸膽固醇吸收抑制劑，在降低總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油及載脂蛋白B的同時，可提升高密度脂蛋白膽固醇水平；此外，依折麥布尚有抗炎、抗動脈粥樣硬化等作用，可進一步降低心血管事件風險；且依折麥布在具有較高安全性的同時，不升高血清前蛋白轉化酶枯草溶菌素9的水平，故而不影響血清低密度脂蛋白膽固醇的代謝。依折麥布不通過CYP450酶系代謝，故與臨床上多類藥物無相互作用。由于其不影響三酸甘油（TG）、脂肪酸、膽汁酸、孕酮、乙炔雌二醇及脂溶性維生素A、D的吸收，大大提高了臨床應用的耐受性和安全性。研究表明依折麥布可降低血清總膽固醇水平13.5%、LDL-C水平18.6%、甘油三酯水平8%，升高HDL-C水平3%，且具有良好的耐受性。基于他汀與依折麥布的藥代動力學研究提示兩種藥物之間的藥代動力學無相互影響，可聯(lián)合應用抑制膽固醇的吸收與合成，兩藥聯(lián)合應用能加強降脂效果。依折麥布因其特殊代謝途徑而具有較高的安全性和耐受性，成為當前與他汀類藥物聯(lián)合治療策略的理想選擇。

一項基于歐洲及北美人群的大型試驗IMPROVE-IT試驗對依折麥布的心血管獲益觀察有了新的結果，該實驗主要評估2005-2010年的18144例確診為急性冠脈綜合征并且合并LDL-C升高的患者使用依折麥布/辛伐他汀組與辛伐他汀40mg組治療后的LDL-C水平與相應的心血管終點事件發(fā)生率，其觀察結果為心血管死亡率、非致死性心肌梗死發(fā)生率、非致命性腦卒中、不穩(wěn)定性心絞痛再入院率及冠脈血運重建率，實驗結果提示使用依折麥布/辛伐他汀組能更明顯地降低LDL-C的水平，與辛伐他汀+安慰劑組相比，辛伐他汀+依折麥布組的ASCVD風險降低6%。IMPROVE-IT試驗表明，心血管事件風險可隨LDL-C水平降低而成比例地降低，與他汀類藥物的多效性無關。同時其與單獨使用辛伐他汀的心血管獲益程度是相似的。目前已有很多國內(nèi)外試驗證實他汀聯(lián)合依折麥布治療高脂血癥是有效而安全的。加拿大和歐洲一項基于65歲以上人群的研究表明阿托伐他汀10mg+依折麥布比單用阿托伐他汀20mg更能使LDL-C、高密度脂蛋白（HDL）、載脂蛋白B（ApoB）達到目標值，試驗觀察12周后聯(lián)合組與單用阿托伐他汀組的降脂的比率為LDL-C 47%∶35%、HDL 63%∶53%、ApoB 47%∶38%，且具有較好的耐受性。GRAVITY研究也證實小劑量他汀聯(lián)合依折麥布比單獨使用大劑量他汀能獲得更好的降脂療效，同時降低了他汀的不良反應風險。國外一項集合了17項試驗，入組8667例受試者的薈萃分析提示他汀聯(lián)合依折麥布比單獨使用他汀更有效且安全，耐受性良好。

應用依折麥布的安全性如何

臨床實踐表明無論應用依折麥布單一治療，或與他汀類調(diào)脂藥物聯(lián)合降脂治療，均具有較高安全性。當依折麥布單一治療時，可能導致丙氨酸轉氨酶或天冬氨酸轉氨酶升高，升高的程度一般為轉氨酶正常值上限的3倍以內(nèi)，且與安慰劑對照組比較，這一影響差異并無統(tǒng)計學意義。而且，依折麥布和他汀類聯(lián)合降脂治療所導致的肝酶升高，與他汀類單獨降脂治療時所致肝酶升高相比，其差異并無統(tǒng)計學意義。國外一項薈萃分析了由14471個對象構成的18個他汀/依折麥布＋他汀/安慰劑的隨機對照試驗，結果顯示，肝酶升高的發(fā)生率在兩組間差異無統(tǒng)計學意義。致命性肝衰竭，無論單用依折麥布或是依折麥布聯(lián)合其他降脂藥物治療均罕見，僅有個別病例報道。伴或不伴肌炎的肌痛以及肌酸激酶的升高在他汀治療中相對常見。然而在他汀治療的基礎上聯(lián)合使用依折麥布，與單用他汀治療相比，并不會增加肌酸激酶升高的發(fā)生率。GRAVITY研究也證實小劑量他汀聯(lián)合依折麥布比單獨使用大劑量他汀能獲得更大的降脂療效，同時降低了他汀的不良反應的風險。

臨床什么情況應單用或聯(lián)合依折麥布調(diào)脂治療

臨床上凡遇到以下情況可應用依折麥布治療：①與常規(guī)劑量他汀聯(lián)合用于急性冠狀動脈綜合征患者或慢性腎臟疾病患者預防心血管事件；②經(jīng)常規(guī)劑量他汀治療后膽固醇水平仍不能達標者，可聯(lián)合應用依折麥布；③不適于或不能耐受他汀治療的患者，可應用依折麥布單藥治療；④以TG升高為主要表現(xiàn)的混合型血脂異常患者，可聯(lián)合應用非諾貝特與依折麥布；⑤接受特殊治療（如血漿置換療法）血脂仍未能達標的純合子型家族性高膽固醇血癥患者，可聯(lián)合應用依折麥布與他汀治療；⑥用于純合子型谷甾醇血癥（或植物甾醇血癥）患者的治療。這些建議為臨床醫(yī)生提供了更為明確的依據(jù)。依折麥布的推薦劑量為5-10mg/d，可以在每日任一時間段服用，食物不影響療效。不主張妊娠婦女及哺乳期婦女應用。