多發(fā)性骨髓瘤病人椎體壓縮性骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型構(gòu)建分析

孫輝 王碧薇 崔澤軍

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)由單克隆丙種球蛋白病(MGUS)演變而來[1]，MGUS作為惡性前期，沒有相關(guān)的骨髓浸潤(rùn)(<5%漿細(xì)胞)，也沒有骨骼事件，在80%的MM病人中發(fā)現(xiàn)彌漫性和(或)局灶性溶骨性破壞以及骨質(zhì)疏松，這些變化導(dǎo)致骨折的高發(fā)病率，其中椎體壓縮性骨折最常見[2-3]。預(yù)測(cè)即將發(fā)生椎體壓縮性骨折的風(fēng)險(xiǎn)，是決定是否進(jìn)行手術(shù)治療、化療等治療的關(guān)鍵。除年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等基礎(chǔ)資料外[4-5]，幾項(xiàng)研究提出了通過測(cè)量局灶性侵蝕的數(shù)量或范圍來預(yù)測(cè)骨折的方法，并表明雙能X線吸收法測(cè)定的骨密度可預(yù)測(cè)MM的股骨、髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)和治療反應(yīng)[6-7]，但這些因素是否能成為預(yù)測(cè)椎體壓縮性骨折的可用數(shù)據(jù)仍值得探究。本研究從病人基本特征和椎體特定因素出發(fā)，試圖構(gòu)建椎體壓縮性骨折風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型，為早期采取針對(duì)性處理措施提供理論依據(jù)。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

我院2017年4月～2021年1月收治的MM病人114例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合MM診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，經(jīng)組織活檢證明有漿細(xì)胞瘤或骨髓涂片檢查中漿細(xì)胞比例>30%，伴有形態(tài)改變；(2)肝、腎功能正常；(3)具有較完整的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他部位腫瘤；合并代謝性骨?。缓喜慰惯z傳?。缓喜⒐琴|(zhì)疏松；因創(chuàng)傷所致的椎體壓縮性骨折。專門人員收集病人一般資料，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行平行雙錄入。經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，病人及家屬均簽署知情同意書。

二、方法

1.預(yù)測(cè)模型構(gòu)建及驗(yàn)證：(1)建模：收集一般資料，對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)行單因素和多因素分析，篩選與骨折有關(guān)的因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析：將篩選后各獨(dú)立因素繪制風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的列線圖；(2)模型驗(yàn)證：采用Bootstrap抽樣法重復(fù)抽樣1 000次，繪制校準(zhǔn)曲線并計(jì)算C-index及95%置信區(qū)間。

2.治療方案：參考中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2015年版)予以治療，包括含蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)藥物、細(xì)胞毒藥物的誘導(dǎo)、鞏固和維持治療。以硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松(VCD)、來那度胺/硼替佐米/地塞米松(RVd)、硼替佐米/阿霉素/地塞米松(PAD)和硼替佐米/沙利度胺/地塞米松(VTD)為主。

3.資料采集：治療前收集病人一般資料如年齡、性別、病程、BMI、DS 分期、免疫分型(IgA、IgG、輕鏈型)、骨折節(jié)段(單節(jié)段、多節(jié)段)、骨折部位(胸段、腰段)、骨髓漿細(xì)胞比例及脊柱腫瘤脊椎不穩(wěn)評(píng)分(SINS)。

4.實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)資料：抽取空腹肘靜脈血5 ml，采用全自動(dòng)化血細(xì)胞分析儀(DxH 600型)檢測(cè)血紅蛋白(Hb)、血清白蛋白(ALB)；采用LB-CA-1 鈣離子測(cè)定儀測(cè)定血清鈣水平；采用邁瑞B(yǎng)S-280型生化分析儀檢測(cè)血清β2- 微球蛋白(β2-MG)、血肌酐(Scr)水平。采用全身螺旋CT掃描儀(西門子 Definition AS40CT)進(jìn)行軸位掃描，設(shè)置參數(shù)層厚5mm，增強(qiáng)掃描靜脈注射非離子型含碘對(duì)比劑，流速2.5 ml/s，基于最大可能感興趣區(qū)域測(cè)量Hounsfield單位(HU)的CT衰減。

5.隨訪及椎體壓縮性骨折診斷標(biāo)準(zhǔn)：隨訪觀察3個(gè)月，于門診定期復(fù)查，截止2021年5月1日，根據(jù)中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2015年版)，經(jīng)MRI、CT或X線片檢查，任何椎體高度損失20%定義為椎體壓縮性骨折。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)果

1.椎體壓縮性骨折發(fā)生情況：截止末次隨訪時(shí)間2021年5月1日，44例發(fā)生椎體壓縮性骨折，70例未發(fā)生椎體壓縮性骨折，椎體壓縮性骨折發(fā)生率為38.60%。

2.臨床資料比較：骨折組和未骨折組性別、年齡、病程、免疫分型、DS分期、化療方案、骨折節(jié)段、骨折部位比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，骨折組和未骨折組BMI、骨髓漿細(xì)胞比例、SINS評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組病人一般資料比較

3.實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)指標(biāo)對(duì)比：骨折組和未骨折組血清β2-MG、Scr、血清鈣、ALB、Hb比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，骨折組和未骨折組HU值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)急影像學(xué)指標(biāo)比較

4.椎體壓縮性骨折風(fēng)險(xiǎn)多因素Logistic回歸分析：以是否發(fā)生椎體壓縮性骨折作為因變量(骨折=1，未骨折=0)，將上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量作為自變量進(jìn)行Logistic回歸分析，變量篩選采用逐步法(α入=0.05，α出=0.1)；多因素Logistic分析顯示，高BMI(OR=0.464，95%CI 0.293～0.735)、高HU值(OR=0.966，95%CI 0.949～0.984)為骨折的保護(hù)因素，高SINS(OR=1.285，95%CI 1.111～1.487)、骨髓漿細(xì)胞比例大(OR=1.078，95%CI 1.025～1.133)為骨折的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表3～4。

表3 椎體壓縮性骨折風(fēng)險(xiǎn)Logistic分析的賦值表

表4 椎體壓縮性骨折風(fēng)險(xiǎn)多因素Logistic回歸分析

5.椎體壓縮性骨折風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型的構(gòu)建與評(píng)估：將影響MM病人椎體壓縮性骨折風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立相關(guān)因素納入列線圖模型，預(yù)測(cè)骨折相關(guān)因素的C-index為0.913(95%CI 0.863～0.963)，校正曲線顯示觀察與實(shí)際預(yù)測(cè)情況一致性好。見圖1～2。

圖1 椎體壓縮性骨折預(yù)測(cè)列線圖

圖2 椎體壓縮性骨折預(yù)測(cè)模型校正曲線

討論

MM在疾病進(jìn)展過程中會(huì)出現(xiàn)骨質(zhì)破壞，且骨質(zhì)破壞可發(fā)生在疾病的整個(gè)病程中，這種病理機(jī)制與破骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞造成的骨質(zhì)代謝失衡有關(guān)[9]。MM病人在發(fā)病過程易出現(xiàn)骨相關(guān)事件，其中以椎體壓縮性骨折較為常見[10]。椎體壓縮性骨折可引起嚴(yán)重背痛、脊柱不穩(wěn)、新骨折風(fēng)險(xiǎn)增加、神經(jīng)功能障礙和身體癥狀惡化。有研究證實(shí)，椎體壓縮性骨折的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與顯著死亡率相關(guān)[11]。目前的治療雖然能使病人獲益，但這些治療主要集中于緩解癥狀和防止骨折進(jìn)展，但在脊柱不穩(wěn)定的早期跡象開始時(shí)，獲得最佳的功能結(jié)果，可能有助于提高這些治療的成功率。預(yù)測(cè)MM骨折風(fēng)險(xiǎn)模型中，有研究多集中于對(duì)MM所致的長(zhǎng)骨骨折探討，并表明PET/CT影像學(xué)預(yù)測(cè)、較大的損傷尺寸及較長(zhǎng)的病變潛伏期等變量制定新的評(píng)分系統(tǒng)可有效預(yù)測(cè)[12]。少量研究對(duì)MM椎體壓縮性骨折進(jìn)行預(yù)測(cè)，認(rèn)為病人的特征，如年齡、性別、BMI是MM椎體壓縮性骨折的預(yù)測(cè)因子[12-13]。

和既往研究不同的是，我們并未發(fā)現(xiàn)在年齡、性別方面的差異，雖然并非所有研究都發(fā)現(xiàn)年齡、性別方面與骨折間的這種聯(lián)系，但普遍認(rèn)為，女性、年長(zhǎng)患有椎體壓縮性骨折的風(fēng)險(xiǎn)更高[14-15]。Zijlstra 等[16]研究發(fā)現(xiàn)，男性病人患椎體壓縮性骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，出現(xiàn)這一情況的原因可能在于該研究中男性病人占比70.99%，本研究納入男女占比較為均衡，故未出現(xiàn)這一情況。在年齡方面也未體現(xiàn)出差異，可能與樣本量少和觀察時(shí)間短有關(guān)。有研究指出，相較于高BMI者，低BMI者更容易發(fā)生骨折[17]；20 kg/m2的BMI者與25 kg/m2的BMI者相比在骨質(zhì)疏松或髖部骨折的發(fā)生率明顯增加[18]，也有文獻(xiàn)在報(bào)道，椎體骨折與BMI下降10個(gè)單位有關(guān)[19]。本研究中，BMI作為預(yù)測(cè)因素也被確定，但沒有明確機(jī)制解釋BMI與骨折發(fā)生間的關(guān)系，我們認(rèn)為，高BMI是骨量的保護(hù)因素，脂肪組織具有使雄激素芳香化為雌激素的作用，使外周脂肪組織中睪酮轉(zhuǎn)化為雌二醇、雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌酮，雌二醇和雌酮分泌則可刺激成骨細(xì)胞分泌IGF-1，刺激成骨細(xì)胞活性，增加骨密度，同時(shí)高BMI者骨所承受的機(jī)械負(fù)荷增加，可促進(jìn)骨形成，減少骨吸收，以降低椎體壓縮性骨折發(fā)生幾率。

MM起源于紅骨髓，其典型的病變特征為骨髓內(nèi)異常漿細(xì)胞的增生。漿細(xì)胞又稱之為效應(yīng)B細(xì)胞，是機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，承擔(dān)著應(yīng)答抗原刺激和合成、分泌抗體(免疫球蛋白)的重要功能。骨髓漿細(xì)胞比例已被證實(shí)為MM療效的評(píng)估和監(jiān)測(cè)指標(biāo)之一[20]。有研究顯示， 骨髓瘤漿細(xì)胞可通過產(chǎn)生脂肪酸和生長(zhǎng)因子，改變破骨細(xì)胞功能而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生[21]；有研究顯示，與骨髓漿細(xì)胞比例≥10%的MM病人比較，骨髓漿細(xì)胞比例小于10%的病人腫瘤負(fù)荷更低，中位生存期也顯著延長(zhǎng)[22]。本研究顯示，骨髓漿細(xì)胞比例可預(yù)測(cè)椎體壓縮性骨折發(fā)生，這與骨組織受到破壞有關(guān)。

脊柱的穩(wěn)定性是脊柱保持運(yùn)動(dòng)程度的能力，腫瘤導(dǎo)致的脊柱不穩(wěn)定性主要是骨結(jié)構(gòu)破壞，這與退行性、創(chuàng)傷性脊柱不穩(wěn)定有很大區(qū)別。一項(xiàng)薈萃分析顯示，SINS可預(yù)測(cè)椎骨切除術(shù)后惡性腫瘤的療效和生存率[23]；Amelot 等[24]研究證實(shí)，術(shù)前脊柱不穩(wěn)定性是MM術(shù)后生存的預(yù)測(cè)因素。本研究顯示，SINS評(píng)分對(duì)椎體壓縮骨折的預(yù)測(cè)具有一定價(jià)值。MM直接破壞骨質(zhì)導(dǎo)致脊柱剛性降低，加之MM一般為多節(jié)段受累，更有可能發(fā)生脊柱不穩(wěn)或者在原來存在脊柱退行性不穩(wěn)的基礎(chǔ)上又增加了腫瘤相關(guān)的不穩(wěn)定。

在影像學(xué)方面，多項(xiàng)研究利用CT的HU值評(píng)估骨密度及其在評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)中的效用，且被認(rèn)為是一種簡(jiǎn)單、實(shí)用和可靠的技術(shù)[25]。先前的一項(xiàng)研究報(bào)道了普通人群胸椎和腰椎的HU值，并表明HU值隨著年齡的增長(zhǎng)而降低，并且這種降低在更多的尾骨椎體中比例更大[26]；Muchtar 等[27]研究證實(shí)，低BMI或低HU值)與較高的骨折風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。本研究中，HU評(píng)分較低的椎體壓縮性骨折發(fā)生率更高，但風(fēng)險(xiǎn)比僅為0.966。與骨質(zhì)疏松癥病人比較，骨密度測(cè)定在評(píng)估MM病人骨折風(fēng)險(xiǎn)方面的診斷價(jià)值有限。因此，放射科醫(yī)生關(guān)于即將發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)的陳述對(duì)轉(zhuǎn)診臨床醫(yī)生特別重要，以便決定是否進(jìn)行額外的外科治療、椎體成形術(shù)、藥物干預(yù)或放射治療。另外，構(gòu)建的列線圖預(yù)測(cè)模型顯示，上述因素預(yù)測(cè)骨折的C-index為0.913(95%CI 0.863～0.963)，進(jìn)一步說明上述因素的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，由BMI、HU值、骨髓漿細(xì)胞比例、SINS因素構(gòu)建的MM病人椎體壓縮性骨折風(fēng)險(xiǎn)模型具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究也存在一定不足，在影像學(xué)方面，僅關(guān)注基于CT椎體壓縮性骨折預(yù)測(cè)因素，無法詳細(xì)獲取與MM病人溶骨病變的位置、大小和形狀以及周圍骨組織質(zhì)量相關(guān)的生物力學(xué)結(jié)構(gòu)變化，未來的前瞻性研究可通過對(duì)骨結(jié)構(gòu)和骨強(qiáng)度的復(fù)雜測(cè)量，如有限元分析技術(shù)，以多種方式改進(jìn)臨床評(píng)估，其次樣本量相對(duì)較少，未對(duì)椎體壓縮性骨折部位分別構(gòu)建預(yù)測(cè)明顯，可能導(dǎo)致研究結(jié)果出現(xiàn)一定的偏差，考慮到MM是一種異質(zhì)性疾病，如何通過研究將現(xiàn)有的骨折風(fēng)險(xiǎn)因素有機(jī)結(jié)合起來，準(zhǔn)確選擇個(gè)性化治療方案，仍是今后進(jìn)一步努力研究的方向。