乳腺癌新輔助化療后前哨淋巴結(jié)活檢的研究進(jìn)展

金成龍 張建國

乳腺癌已成為威脅女性健康的頭號殺手，2018年全球新發(fā)癌癥中，乳腺癌發(fā)病率居女性惡性腫瘤第一位(11.6%)[1]。腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)(axillary lymph node dissection，ALND)在早期的乳腺癌手術(shù)中具有重要地位，為乳腺癌病人的術(shù)后分期及治療提供指導(dǎo)[2]。經(jīng)過一個多世紀(jì)的不斷發(fā)展，乳腺癌的手術(shù)切除范圍由大到小，前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)(sentinel lymph node biopsy，SLNB)的出現(xiàn)便是繼改良根治術(shù)和保乳術(shù)后的又一創(chuàng)舉。淋巴轉(zhuǎn)移是乳腺癌最主要的轉(zhuǎn)移方式，前哨淋巴結(jié)(sentinel lymph node，SLN)即原發(fā)腫瘤可通過淋巴管到達(dá)特定淋巴引流區(qū)域的第一個或第一站淋巴結(jié)[3]。米蘭試驗和NSABP B-32等試驗發(fā)現(xiàn)，早期可手術(shù)臨床淋巴結(jié)陰性(clinically node-negative，cN0)的乳腺癌病人，僅行SLNB不行ALND，對比行SLNB+ALND的病人在總生存、無病生存期及局部控制率上無顯著差異[4-5]?；诖藘身棿笮驮囼灱捌渌恍┰囼灥慕Y(jié)果，cN0病人SLNB代替ALND成為標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，進(jìn)入美國臨床腫瘤學(xué)會(ASCO)、美國國立綜合網(wǎng)絡(luò)(NCCN)、St.Gallen共識以及中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范(2019年版)等，成為臨床Ⅰ類推薦證據(jù)[6-9]。SLNB在乳腺癌的成功應(yīng)用，使60%左右的病人減少了ALND所帶來的上肢腫脹、感覺異常以及肩關(guān)節(jié)活動障礙等不適癥狀[10-11]。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)原是局部晚期乳腺癌的一種無奈之舉，現(xiàn)越來越多地應(yīng)用到了早期乳腺癌當(dāng)中。NAC的目的有三個：(1)將不可手術(shù)的乳腺癌降期為可手術(shù)乳腺癌；(2)將不可保乳的乳腺癌降期為可保乳的乳腺癌；(3)獲得體內(nèi)藥物敏感性的相關(guān)信息，從而指導(dǎo)后續(xù)治療以期改善病人預(yù)后[12]。NAC會造成淋巴結(jié)的壞死及纖維化，或使得淋巴管堵塞，那么就有可能導(dǎo)致淋巴引流途徑的改變。而化療導(dǎo)致的腫瘤退縮模式不一致也許使之前確定轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中的腫瘤細(xì)胞被完全清除，但在其他淋巴結(jié)中依然存在。若在NAC后行SLNB依舊可以準(zhǔn)確地預(yù)測腋窩淋巴結(jié)(axillary lymph node，ALN)的病理學(xué)狀態(tài)，那么這部分病人就可以避免不必要的ALND，從而提高生存質(zhì)量。隨著乳腺癌SLNB研究的不斷深入，越來越多的相對禁忌證已逐漸轉(zhuǎn)化為適應(yīng)證。目前認(rèn)為，可手術(shù)乳腺癌病人SLNB的禁忌證僅包括炎性乳癌、淋巴結(jié)穿刺證實為轉(zhuǎn)移且未接受新輔助治療及淋巴結(jié)陽性新輔助治療后仍為陽性的病人[9]。在個體化醫(yī)療時代，實現(xiàn)創(chuàng)傷最小、病人獲益最大是臨床實踐的最終目的，在NAC后淋巴結(jié)的處理問題上如何實現(xiàn)這一目標(biāo)仍存在較多爭議。

一、cN0病人NAC后行SLNB

NSABP B-27試驗的一項計劃外分析指出，在2 411例參與到NSABP B-27試驗的病人中，有428例病人在NAC結(jié)束后接受了SLNB，其中有363例成功檢出，檢出率(identification rate，IR)84.8%。示蹤劑的選擇上：放射性膠體14.7%、藍(lán)染料29.9%、兩者聯(lián)合使用54.7%。當(dāng)使用放射性膠體時IR為88.9%，聯(lián)合使用時87.6%，使用藍(lán)染料時78.1% 。該試驗假陰性率(false-negative rate，F(xiàn)NR)為10.7%[13]。Hunt 等[14]發(fā)布的一組回顧性分析入組了3746例cN0病人，其中有575例在NAC后接受手術(shù)治療，3 171例未行NAC而先行手術(shù)治療。在NAC組有84例病人完成了SLNB+ALND，其IR為97.4%，F(xiàn)NR 5.9%。先行手術(shù)治療組有542例病人完成了SLNB+ALND。其IR為98.7%，F(xiàn)NR 4.1%。結(jié)論發(fā)現(xiàn)，cN0的病人在NAC前后具有相似的IR及FNR。

結(jié)合以上兩項及其他幾項試驗發(fā)現(xiàn)，初始cN0病人NAC后行SLNB的IR和FNR與早期可手術(shù)乳腺癌病人的IR及FNR相似，也就是說，對于cN0病人在NAC后行SLNB是可行的，這就使一些并非因為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移才接受NAC的病人也獲得了保留腋窩的機會，避免了過度腋清，從而提高了生存質(zhì)量。故cN0病人NAC后行SLNB也被各大指南推薦[6-9]。

二、臨床淋巴結(jié)陽性(clinically node-positive，cN+)病人NAC后行SLNB

初始cN+病人在NAC后至少有40%可降期達(dá)到病理完全緩解(pathological complete response，pCR)，而在三陰型或HER-2擴增型病人，pCR率甚至可以達(dá)到50%以上[15-16]。如何使這部分病人避免ALND是一個現(xiàn)階段飽受爭議的話題。

SENTINA試驗將計劃接受NAC的病人分為四組，其中1 022例病人在NAC前進(jìn)行SLNB，陰性為A組；陽性為B組，B組在NAC后再次行SLNB；NAC前cN+，NAC后cN0的病人，行SLNB+ALND(C組)；NAC后未達(dá)到cN0的病人，僅行ALND(D組)[17]。其試驗主要終點為C組的FNR。在1 974例接受了SLNB病人中示蹤劑的選擇上，1 207例單獨使用放射性膠體，670例使用的是放射性膠體聯(lián)合藍(lán)染料，只有19例單獨使用藍(lán)染料。試驗結(jié)果證實，C組IR為80.1%，F(xiàn)NR14.2%。對C組進(jìn)行多元分析后顯示：當(dāng)檢出的SLN≥3枚時，F(xiàn)NR明顯降至10%以下，甚至達(dá)到試驗預(yù)設(shè)的7%左右。聯(lián)合兩種示蹤方法也能較單示蹤法把FNR從16.0%降到8.6%。Z1071試驗招募了756例受試者，試驗設(shè)計為NAC前cN+，NAC后降期為cN0的病人，行SLNB+ALND[15]。示蹤劑使用藍(lán)染料聯(lián)合放射性膠體。研究旨在評估NAC后行SLNB切除至少2個SLN時的FNR。最終有687例完成了SLNB+ALND，525例切除了兩個以上的淋巴結(jié)，F(xiàn)NR為12.6%。多因素分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)聯(lián)合使用藍(lán)染料和放射性膠體進(jìn)行示蹤時，F(xiàn)NR顯著低于單示蹤劑(10.8%vs20.3%)；當(dāng)檢出1枚SLN時FNR為31.5%，2枚時為21.1%，≥3枚時，F(xiàn)NR降至9.1%。多變量邏輯模型表明，一旦考慮了SLN的數(shù)量(≥3枚)，再沒有其他重要因素影響FNR[18]。與IR唯一相關(guān)的因素就是示蹤劑的使用，當(dāng)單獨使用藍(lán)染料時IR為78.6%，單獨使用放射性膠體時IR 91.4%，聯(lián)合使用兩種示蹤劑時IR 93.8%。雙示蹤劑法IR明顯高于單示蹤劑(93.8%vs88.9%)[19]。SN FNAC試驗的入組人群是淋巴結(jié)經(jīng)穿刺證實轉(zhuǎn)移且計劃接受NAC的病人，NAC結(jié)束后行SLNB+ALND[20]。該試驗定義任何大小的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移都為陽性，包括孤立腫瘤細(xì)胞(isolated tumor cells，ITC)。淋巴結(jié)免疫組化(Immunohistochemistry，IHC)是本試驗的一大特色。試驗預(yù)期，IR≥90%，F(xiàn)NR≤10%。試驗設(shè)計在示蹤劑的選擇上必須使用放射性同位素，可以選擇加或不加藍(lán)染料。所有檢出的SLN行HE染色，如果陰性，則加做IHC。IHC的使用增加了對小的SLN轉(zhuǎn)移的檢出率：本試驗通過IHC檢測到了63%的微轉(zhuǎn)移和100%的ITC。如果僅檢出1個SLN，則FNR為18.2%，在≥2個的情況下，F(xiàn)NR降至4.9%。使用雙示蹤劑時FNR為5.2%，而單獨使用放射性同位素的FNR為16.0%。該試驗結(jié)論：IR 87.6%，F(xiàn)NR 8.4%。如果ITC被定義為陰性，則FNR將增加到13.3%。GANEA2試驗中957例病人被分為兩組[21]。NAC前淋巴穿刺活檢陽性的為pN1組，其余為cN0組。NAC后，pN1組病人行SLNB+ALND，cN0組僅在SLNB失敗或SLN陽性的情況下才接受ALND。試驗設(shè)計主要終點是pN1組的FNR。GANEA2試驗與SN FNAC一樣，如SLN未檢測出有轉(zhuǎn)移，則行IHC進(jìn)一步檢測。pN1組最終納入分析的307例病人中，IR 79.5%，F(xiàn)NR11.9%。但當(dāng)切除兩個或兩個以上的SLN時，其FNR為7.8%。該試驗的示蹤方法為結(jié)合了藍(lán)染料和放射性膠體。

SENTINA試驗的設(shè)計不足在于NAC前的SLN陽性僅通過臨床觸診及超聲評估，沒有病理學(xué)支持，但臨床觸診及超聲因存在主觀因素使試驗數(shù)據(jù)產(chǎn)生誤差的可能性較大。而在Z1071試驗中這種情況得到改善，全部通過細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)定性，提高了試驗的準(zhǔn)確性。SN FNAC試驗則在SLNB時加入了IHC，從而進(jìn)一步降低了FNR。GANEA2試驗結(jié)合了以上幾個試驗的優(yōu)點，NAC前的淋巴結(jié)狀態(tài)必須經(jīng)穿刺確診，同時術(shù)后的SLN也引入了IHC以降低FNR。綜合以上幾項試驗我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)檢出的淋巴結(jié)數(shù)目<2個時，F(xiàn)NR普遍較高，隨著檢出數(shù)量的增多，F(xiàn)NR隨之下降；我們還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用放射性膠體及藍(lán)染料對比單染料法不僅提高了IR，而且降低了FNR。以上四項試驗還有一個不足之處就是：對于入組病人并沒有基于病理分子分型而進(jìn)一步分析，未能探索出在NAC后行SLNB的最佳獲益人群。也就是前文所提到的對化療敏感的三陰型乳腺癌病人或?qū)熉?lián)合靶向治療敏感的HER-2擴增型病人，在達(dá)到了pCR后是否這部分人群的IR更高，F(xiàn)NR更低，我們暫時還不得而知。雖然對初始cN+，NAC后降期為cN0的病人行SLNB尚未能達(dá)到一個讓人滿意的結(jié)果，但我們也看到一些實際操作的可行性。中國抗癌協(xié)會乳腺癌診療指南與規(guī)范(2019年版)指出，如需施行，經(jīng)與病人充分溝通后，滿足以下幾個條件時可行SLNB：(1)cT1-3N1期；(2)采用雙示蹤劑法；(3)至少檢出3個SLN；(4)NAC前放置標(biāo)記夾(CLIP)并于術(shù)中檢出[9]。

三、NAC后SLNB時新示蹤方式的探索

事實上，我們并不能確定術(shù)前超聲檢查或穿刺活檢證實轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)就一定是SLN。實際操作中就有可能出現(xiàn)SLNB時檢出的淋巴結(jié)沒有轉(zhuǎn)移，而之前證實轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)不在SLN內(nèi)造成漏檢導(dǎo)致的高FNR。那么除了上述制定的在NAC后行SLNB的指導(dǎo)方法外，對于在NAC前可疑或確診的淋巴結(jié)先定位，在手術(shù)時一并切除送檢可以進(jìn)一步降低FNR。

Z1071試驗中，NAC前淋巴結(jié)活檢時放置CLIP可顯著降低FNR[22]。在所有參與試驗的病人中有203例放置了CLIP，NAC完成后于cN1組170例病人中切除了至少2個SLN，經(jīng)檢查在141例病人中確認(rèn)了CLIP位置。其中107例CLIP在SLN內(nèi)找到，F(xiàn)NR為6.8%。MARI[marking the axillary lymph node with radioactive iodine(I125) seeds]技術(shù)的使用，使得NAC后的FNR得到明顯改善[23]。在NAC前，使用I125標(biāo)記穿刺活檢證實陽性的淋巴結(jié)，命名為MARI淋巴結(jié)，NAC后行MARI淋巴結(jié)活檢+ALND。完成治療的100例病人中有97例成功實施了MARI淋巴結(jié)活檢，IR 97.0%。95例病人在MARI淋巴結(jié)活檢后實施了ALND，其中通過NAC降期達(dá)到cN0的30例病人中，有5例ALN陽性，F(xiàn)NR 7.0%。MD Anderson的一項回顧性研究介紹了靶向腋窩淋巴結(jié)清掃(targeted axillary dissection，TAD)可進(jìn)一步降低FNR[24]。其試驗設(shè)計是在NAC前穿刺證實轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)中放置CLIP，NAC完成后手術(shù)時取出帶有CLIP的淋巴結(jié)，看能否降低FNR。其對FNR的評價通過4種方式：第1種是單獨通過CLIP的檢出來計算；第2種是通過傳統(tǒng)的SLNB+ALND方式來計算；第3種是通過前兩種相結(jié)合的方式；第4種是結(jié)合所有示蹤方式顯影的淋巴結(jié)來計算，也就是TAD。在NAC完成后手術(shù)之前，所有放置CLIP的淋巴結(jié)中注入I125粒子，在手術(shù)前或手術(shù)時注射包括放射性同位素和(或)藍(lán)染料。將所有示蹤方式可顯示的淋巴結(jié)全部標(biāo)記出來。對于檢出的淋巴結(jié)行IHC檢查，任何大小的轉(zhuǎn)移灶(包括ITC和微轉(zhuǎn)移)均視為陽性。入組的208例病人中有191例完成了ALND。120例ALN陽性的病人中，有115例是通過帶有CLIP的淋巴結(jié)檢出的，其FNR4.2%(第1種評價方式)。在118例完成了SLNB+ALND的病人中，PCR44例，5例SLNB失敗，剩余的69例病人中，7例假陰性事件發(fā)生，F(xiàn)NR 10.1%(第2種評價方式)。按照第3種評價方式，7例假陰性事件中有6例可以通過CLIP的方式檢測出來，那么對比單純的SLNB，可使FNR從10.1%降至1.4%。最后就是通過TAD來評價FNR，共有96例入組病人進(jìn)行TAD分析，其中85例也進(jìn)行了ALND。在85例病人中有50例的ALN陽性，只有1例假陰性事件的發(fā)生，F(xiàn)NR為2.0%。

以TAD為代表的淋巴結(jié)標(biāo)記技術(shù)提升了NAC后SLNB的可行性，使部分NAC后降期的病人能夠避免ALND，從而提高生存質(zhì)量。事實上，不管是CLIP的放置還是I125的注射都為我們提供了新的思路，在未來的研究中，能否聯(lián)合既有的熒光染料法或新興的超順磁性氧化鐵技術(shù)來進(jìn)一步降低FNR，讓我們拭目以待。

四、SLN陽性，不行ALND的替代療法

初始cN+，NAC后降期為cN0的病人行SLNB的目的就是減少ALND術(shù)式的使用，從而給病人減輕痛苦。在早期可手術(shù)乳腺癌病人SLNB后發(fā)現(xiàn)SLN陽性，但未行ALND而是加強局部治療和系統(tǒng)治療的試驗已經(jīng)給我們提供了一些思路。

23-01試驗和AATRM 048試驗表明SLN僅有微轉(zhuǎn)移的病人，可以不行ALND，對生存沒有不利影響[25-26]。Z0011試驗則告訴我們對于低危的SLN陽性病人，放療在減少ALND所帶來的手術(shù)并發(fā)癥的同時，同樣可以達(dá)到很好的局部控制和遠(yuǎn)期生存[27]。AMAROS試驗認(rèn)為，對于早期可手術(shù)的乳腺癌病人，SLN陽性不行ALND，而是通過加強術(shù)后的局部治療和系統(tǒng)治療，可以達(dá)到一個比較理想的治療效果[28]。

上述試驗結(jié)果表明，部分早期病人即使存在陽性SLN仍可以通過其他治療方式來避免ALND，而不影響其生存質(zhì)量。那么在NAC后行SLNB發(fā)現(xiàn)SLN陽性時，是否可以通過其他治療方式來豁免ALND呢，現(xiàn)正在進(jìn)行的NSABP B-51試驗正在探索NAC后降期為cN0的病人，區(qū)域淋巴結(jié)放療是否會降低復(fù)發(fā)率[29]。而另一項進(jìn)行中的Alliance A11202試驗則探討NAC后cN+病人不行ALND，僅行放療，是否能獲得不劣于ALND+放療的治療效果[30]。

五、總結(jié)與展望

早期可手術(shù)乳腺癌行ALND的主要目的是疾病分期，其次是局部治療[31]。隨著大量臨床實踐發(fā)現(xiàn)SLNB已取代ALND成為早期可手術(shù)cN0病人的標(biāo)準(zhǔn)處理方式。預(yù)計接受NAC的cN0病人在NAC結(jié)束后行SLNB，也已寫入各大指南。NAC前cN+,完成NAC后降期為cN0的病人，中國抗癌協(xié)會乳腺癌診療指南與規(guī)范(2019年版)也給我們制訂了行SLNB的必要條件[9]。早期乳腺癌cN+，腫瘤負(fù)荷小和(或)計劃保乳的病人，可在系統(tǒng)治療前僅行SLNB(陽性SLN≤2枚的情況下)，但術(shù)后必須嚴(yán)格完成輔助治療。NAC后cN+病人是否可僅行SLNB不行ALND，還期待大樣本前瞻性試驗提供答案，以期在精準(zhǔn)化醫(yī)療時代，讓更多的病人受益。