36例小腦轉移瘤外科治療及預后因素分析

周長帥，楊越超，崔歡歡，陳 磊，陳 鑫，郝 斌，童 彤，曹依群

1.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)外科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032；2.復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院放射診斷科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

小腦轉移瘤占腦轉移瘤的15% ～ 20%［1-2］，因后顱窩體積小，小腦轉移瘤可導致梗阻性腦積水而危及患者生命，預后較幕上轉移瘤更差。外科手術切除腫瘤可有效解除顱內(nèi)高壓，預防腦積水，并為后續(xù)的綜合治療創(chuàng)造條件，從而延長患者的生存期。為探索小腦轉移瘤患者術后影響生存的相關因素，本研究回顧性分析了2016年1月—2020年10月于復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)外科住院的36例小腦轉移瘤患者的臨床資料和病理學特點。

1 材料和方法

1.1 病例資料

收集2016年1月—2020年10月，在復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)外科住院接受手術治療，且手術后經(jīng)病理學檢查證實為腦轉移瘤的患者共287例，其中行小腦轉移瘤切除手術的患者共計41例。排除5例（小腦囊性病灶行歐瑪亞囊植入2例，病理學診斷結果為壞死1例，失訪2例），共36例小腦轉移瘤的患者納入本研究。收集分析患者的年齡、性別、臨床癥狀、功能狀態(tài)（Karnofsky Performance Status，KPS）評分、顱外轉移情況、腫瘤大小、腫瘤個數(shù)、腫瘤周圍水腫、病理學診斷結果及術前、術后的治療情況。

1.2 影像學資料

收集患者術前1周內(nèi)顱腦磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）平掃+增強資料，由一名放射診斷科?？漆t(yī)師和1名神經(jīng)外科副主任醫(yī)師共同讀片，評估腫瘤的個數(shù)、直徑、瘤周水腫。使用水腫指數(shù)（edema index，EI）值評估瘤周的水腫情況，EI值是指T1增強相位上水腫與腫瘤冠狀位、矢狀位、軸位的最長徑的乘積的比值。其中EI值1.0 ～ 1.5認定為輕度水腫，EI值1.5 ～ 2.0不伴有腦積水為中度水腫，EI值2.0以上伴有腦積水為重度水腫［3］。患者術前2周內(nèi)完善肺部增強CT、全身骨掃描、腹部增強CT、腹部B超或全身正電子發(fā)射計算機體層成像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）檢查，評估患者全身轉移情況。局限于原發(fā)臟器或周圍淋巴結的認定為無顱外轉移，合并器官遠處淋巴結或腦以外的其他臟器轉移認定為顱外轉移。術后72 h內(nèi)采用顱腦增強MRI評估腫瘤切除程度。

1.3 納入及排除標準

手術指征：① 單發(fā)的小腦轉移瘤，有無癥狀，預期手術可獲益。② 多發(fā)病灶，但小腦病灶體積大或有明顯腦水腫，導致臨床癥狀。③ 巨大囊性病灶的小腦轉移瘤，放射治療效果差。④ 合并小腦轉移瘤出血。排除指征：① 彌漫多發(fā)且無明顯占位效應的小腦轉移瘤。 ② 小腦轉移瘤位置深在，累及腦干。③ 無明顯占位效應，且術前病理學檢查證實的小細胞肺癌或其他放化療敏感腫瘤。④ 僅做了歐馬亞囊植入，無病理學檢查結果，或病理學檢查結果提示為壞死。⑤ 失訪患者。

1.4 隨訪

術后每1 ～ 2個月進行隨訪，隨訪方式為電話隨訪結合門診隨訪。末次隨訪時間為2021年10月30日，中位隨訪時間為14個月。經(jīng)病理學檢查確診為小腦轉移瘤患者共38例，其中失訪患者2例，失訪率為5.26%。生存時間是從手術之日（若兩次手術則按照第一次手術的日期）至最后一次隨訪評估的日期或死亡日期。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用R語言軟件進行統(tǒng)計分析作圖，采用Kaplan-Meier法對每個臨床因素的不同水平進行生存分析。對單因素生存分析有統(tǒng)計學意義的變量，采用Cox風險比例模型進行多因素生存分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 一般資料

本組患者中，男性20例（55.56%），女性16例（44.44%），年齡（58.75±8.99）歲。中位生存期為（14.25±9.64）個月，均在訪；死亡患者22例。原發(fā)腫瘤與腦轉移瘤同時發(fā)現(xiàn)14例（38.89%），原發(fā)腫瘤治療后進展22例（61.11%）。臨床癥狀上表現(xiàn)為頭痛、頭暈17例（47.22%），惡心13例（36.11%），伴嘔吐11例（30.56%），術前伴有行路不穩(wěn)等 11 例（30.56%），無癥狀查體發(fā)現(xiàn)5例（13.89%）。

結合術后病理學檢查結果及臨床資料，36例患者中肺癌腦轉移19例：肺腺癌13例，小細胞肺癌6例，其中間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）陽性2例，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）陽性6例；乳腺癌轉移7例，其中人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性4例，三陰性2例，雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性1例；腸癌轉移4例，惡性黑色素瘤轉移2例，胰腺癌轉移1例，腎癌轉移1例，卵巢癌轉移1例，輸卵管癌轉移1例（表 1）。

表1 36例小腦轉移瘤患者臨床病理學特征Tab.1 Clinicopathological features of 36 patients with cerebellar metastases

2.2 影像學特點

患者術前1周內(nèi)顱腦增強MRI提示：36例患者中僅小腦有單發(fā)病灶18例，顱內(nèi)2個病灶10例（1例為幕下兩個病灶，9例為幕上和幕下各一個病灶），顱內(nèi)3個及以上病灶的8例。局限于幕下19例，合并幕上17例。腫瘤出血4例。腫瘤大小：24例腫瘤直徑≥3 cm，12例腫瘤直徑＜3 cm。根據(jù)EI值結合腦積水情況分析，瘤周輕度水腫16例，中度水腫11例，重度水腫9例。

2.3 治療方式及術后并發(fā)癥

36例腦轉移瘤患者中，局限于小腦的單發(fā)病灶有18例患者，其中16例采取小腦腫瘤全切（圖1），2例采取部分切除；含兩個病灶的10例患者中，5例患者分次手術切除幕上、幕下病灶，1例患者一次切除小腦兩個病灶，其余4例患者僅全切小腦責任病灶；3個病灶及以上的患者僅全切小腦的責任病灶。瘤周中度、重度水腫的20例患者切除小腦腫瘤后均給予去除骨瓣減壓。術后腦部放療20例，術后靶向治療18例，其中抗EGFR治療6例，抗ALK治療2例，抗HER2治療4例，抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）治療5例，其他1例。術后皮下積液1例，術后顱內(nèi)感染1例，余未見其他并發(fā)癥。

圖1 左側小腦轉移瘤 Fig.1 Left cerebellar metastasis

2.4 術后生存期及影響因素

36例小腦轉移瘤患者外科手術后的中位生存期為（14.25±9.64）個月。19例肺癌小腦轉移患者術后的中位生存期為（14.3±11.4）個月，其中小細胞肺癌平均生存期為8.5個月，肺腺癌平均生存期為17.0個月；7例乳腺癌小腦轉移患者平均生存期為15.4個月；腸癌小腦轉移瘤平均生存期為15.3個月；黑色素瘤小腦轉移患者2例，平均生存期為4.5個月；卵巢癌小腦轉移患者1例，隨訪12.0個月，存活；輸卵管癌小腦轉移患者1例，隨訪23.0個月，存活。胰腺癌小腦轉移患者1例，生存期13.0個月，死亡。腎癌小腦轉移患者1例，隨訪15.0個月，存活（表1）。

單因素Cox回歸分析提示，對于小腦轉移瘤術后預后影響的因素有：病灶≥3個（P=0.008），術后輔助放療（P=0.004），術后靶向治療（P=0.022），Ki-67增殖指數(shù)≥50%（P=0.017）。其中病灶≥3個、Ki-67增殖指數(shù)≥50%提示小腦轉移瘤患者術后預后較差，術后輔助放療、術后靶向治療有助于延長患者的術后生存期。多因素Cox分析提示Ki-67增殖指數(shù)≥50%是小腦轉移瘤術后的獨立危險因素（P=0.039）；而術后靶向治療（P=0.006）、術后輔助放療（P＜0.001）是小腦轉移瘤切除手術后的獨立的保護性因素（表2，圖2）。小腦轉移瘤的瘤周水腫程度的Kaplan-Meier生存分析見圖 3。

圖2 小腦轉移瘤術后預后因素的Kaplan-Meier生存分析 Fig.2 Kaplan-Meier survival analysis of prognostic factors after cerebellar metastases resection

圖3 小腦轉移瘤的瘤周水腫程度的Kaplan-Meier生存分析Fig.3 Kaplan-Meier survival analysis of peritumoral edema of cerebellar metastases

表2 36例小腦轉移瘤預后因素的單因素及多因素Cox回歸分析Tab.2 Univariate and multivariate Cox regression analysis of 36 cases of cerebellar metastases

3 討 論

臨床上，小腦轉移瘤有發(fā)病急、進展快、預后差等特點，尤其是轉移瘤周圍水腫加重或卒中，可導致急性梗阻性腦積水，誘發(fā)腦疝危及患者生命。外科手術切除小腦轉移瘤，可快速緩解顱內(nèi)高壓，挽救患者生命及提高患者的生活質量。本研究中，5例患者術后的KPS評分較術前明顯提高，顯著改善了患者生活質量。臨床癥狀上，與幕上轉移瘤相比，頭痛等顱內(nèi)高壓癥狀和行走不穩(wěn)等共濟失調的癥狀發(fā)生率較幕上轉移瘤高，而癲癇的發(fā)生率較幕上的轉移瘤低［1，4］。本研究的36例小腦轉移瘤患者中，頭痛、頭暈等非特異性癥狀以及行走不穩(wěn)等共濟失調癥狀發(fā)生率分別為47.22%和30.56%。

腦轉移瘤患者術后的影響因素對手術適應證的選擇非常重要。而腦轉移瘤的預后評價體系，隨著對腦轉移瘤的認識和診療技術的提高，也在不斷變化［5］。腦轉移瘤患者中遞歸劃分分級（recursive partitioning analysis，RPA）Ⅰ級（KPS評分≥70分，＜65歲，原發(fā)腫瘤控制良好，無顱外轉移）的患者中位生存期為7個月，分級預后評估（Graded Prognostic Assessment，GPA）評分3.5 ～ 4.0分（KPS評分90 ～ 100分、＜50歲、腦轉移瘤個數(shù)1個、無顱外轉移）患者的中位生存期為14.8個月，而在肺腺癌腦轉移的GPA 評分3.5 ～ 4.0分（KPS評分90 ～ 100分、無顱外轉移、EGFR或ALK陽性）患者的中位生存期可達 46.8個月［6-8］。

而關于小腦轉移瘤術后影響因素的臨床研究相對較少。Chaichana等［4］在一項140例小腦轉移瘤的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，小腦轉移瘤術后患者的中位生存期為較幕上腦轉移瘤患者術后生存期稍短，但差異無統(tǒng)計學意義（8.2個月vs9.9個月，P=0.11），顱內(nèi)腫瘤病灶數(shù)目（≤3個）、腫瘤體積（直徑≤3 cm）、術后放療是小腦轉移瘤切除術后的獨立保護性因素。李建峰等［9］在一項37例小腦轉移瘤切除術后的研究中發(fā)現(xiàn)，術前顱外轉移是小腦轉移瘤術后的獨立危險因素，而術后輔助放化療是獨立的保護性因素。本研究結果顯示，腫瘤個數(shù)≥3個是預后不良因素（P=0.019），術后放療、靶向治療治療有助于延長患者的生存期（P=0.016，P=0.002），腫瘤直徑≥3 cm無明顯的預后提示意義，這可能與入組的患者中大部分給予腫瘤全切有關。本研究結果顯示，3個或以上的腫瘤切除預后相較于單發(fā)腫瘤的手術預后明顯較差，可能與顱內(nèi)腫瘤無法全切有關。

多發(fā)腦轉移瘤是否建議手術治療存在一定的爭議。Schacker等［10］在一項127例的多發(fā)腦轉移瘤外科手術研究發(fā)現(xiàn)，腦轉移瘤腫瘤數(shù)目＜4個、腫瘤全切、術后全腦放療是患者預后好的獨立預測因素。而在本研究中，含兩個轉移灶的10例患者中，有6例患者進行了一期或者分期手術給予顱內(nèi)轉移瘤全切。而生存分析提示單發(fā)病灶與兩個病灶的患者預后明顯優(yōu)于≥3個病灶患者的預后（P=0.019）。周先申等［11］在一項31例多發(fā)腦轉移瘤切除手術的研究發(fā)現(xiàn)，年齡＜60歲、腫瘤數(shù)目2 ～ 3個、術前 KPS 評分＞70分的患者可積極考慮手術，術后行輔助治療可提高多發(fā)腦轉移瘤的預后。對于KPS評分高的腦內(nèi)寡轉移患者，可考慮給予單個或多個轉移瘤病灶的全切除。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)高Ki-67增殖指數(shù)組（≥50%）的患者預后較低Ki-67增殖指數(shù)組的患者差（P=0.011），與既往研究［12］報道一致，高Ki-67增殖指數(shù)組的乳腺癌腦轉移患者的預后較差。而肺癌中Ki-67增殖指數(shù)≥30%被認為是發(fā)生腦轉移的高危風險因素之一［13］，Ki-67增殖指數(shù)＞40%是非小細胞肺癌腦轉移瘤患者預后不良的獨立預測因素［14］。因此，對于高Ki-67增殖指數(shù)的腦轉移瘤患者需要更加密切的隨訪，盡早行術后輔助治療。

嚴重的腦水腫被認為可能是腦轉移瘤預后不良的因素之一［15］，但本研究中，輕、中、重度瘤周水腫患者的預后差異無統(tǒng)計學意義（P=0.52）。原因可能一方面與手術方式有關，對于中、重度水腫的20例小腦轉移瘤，我們在切除小腦腫瘤后，給予去除骨瓣減壓并打開枕骨大孔，以預防嚴重的術后并發(fā)癥。另一方面，在重度水腫的9例患者中，有5例患者術后給予安羅替尼、貝伐珠單抗緩解水腫治療，有效地緩解術區(qū)的水腫。

術后放療、靶向治療可以改善小腦轉移瘤患者手術后的生存期。術后放療可以延長患者的生存期，并延長顱內(nèi)病灶的復發(fā)時間，但全腦放療會增加認知損傷［16］。故對于顱腦寡轉移的患者，立體定向放射治療可以提高顱內(nèi)腫瘤控制率，也可降低認知損傷的發(fā)生率［17］。而對于彌漫多發(fā)的腦轉移瘤，更加推薦全腦的放療。

靶向治療已逐漸成為驅動基因陽性的腦轉移性腫瘤的主要治療方式。其中肺腺癌EGFR、ALK陽性的患者，靶向藥物對于顱內(nèi)轉移病灶有一定的治療效果，而對于K-ras突變的肺癌腦轉移尚無有效的靶向藥物［1，18-19］。對于EGFR陽性的腦轉移瘤患者，三代藥物奧西替尼已經(jīng)成為一線治療的藥物。而對于ALK陽性的患者，阿來替尼也有優(yōu)于克唑替尼的顱內(nèi)腫瘤控制率及更長的生存獲益［20-21］。對于乳腺癌腦轉移患者來說，曲妥珠單抗因相對分子量大、透過血腦屏障能力差等原因，對于乳腺癌腦轉移瘤的治療效果不佳。而鞘內(nèi)注射曲妥珠單抗治療HER2陽性乳腺癌腦轉移瘤較靜脈用藥有更好的顱內(nèi)腫瘤控制率，曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物（T-DM1）治療HER2陽性乳腺癌腦轉移是一種可以嘗試的治療方法［22-23］。而對于三陰性乳腺癌腦轉移目前仍無明顯有效的治療方法［24］。此外，對于水腫較重的腦轉移瘤，抗VEGF的靶向治療也可以明顯改善患者的生活質量［25-26］。對于存在EGFR、ALK基因突變的肺腺癌腦轉移瘤的術后靶向治療和放療的選擇時機，仍存在一定的爭議。而對于EGFR陽性的肺癌腦轉移瘤，靶向治療聯(lián)合放療的患者較單純靶向治療可獲得更長的生存期。

本研究存在一定的局限性，本研究為單中心回顧性研究，具有一定的選擇性偏倚。此外，此次研究樣本量有限，未能按照原發(fā)腫瘤等進行更詳細的亞組分析，可能存在混雜因素，進而影響統(tǒng)計分析結果，需要更大樣本的研究進一步證實。

總之，小腦轉移瘤行外科手術切除后，可以解除占位效應，獲得術后病理學檢查結果，指導下一步的綜合治療。術后病理學檢查結果顯示，Ki-67增殖指數(shù)≥50%的患者，需密切隨訪，盡早開展術后的輔助治療，術后腦部放療和靶向治療有助于延長小腦轉移瘤患者的生存期。