隨機對照臨床試驗設(shè)計要點和規(guī)范

王瑞平 肇輝 李斌

摘 要 隨機對照臨床試驗（randomized controlled clinical trial， RCT）是獲取高級別循證醫(yī)學證據(jù)的重要研究類別。為提高RCT研究的質(zhì)量，研究者應(yīng)在前期根據(jù)研究目的規(guī)范開展RCT研究設(shè)計，并從患者招募、樣本量、隨機化分組、盲法設(shè)置、干預(yù)措施實施、療效評估、質(zhì)量控制和統(tǒng)計學分析等方面進行綜合考量。本文介紹了臨床研究PICO（patients， intervention， comparisons， outcomes）原則和隨機對照試驗報告統(tǒng)一標準（consolidated standards of reporting trials， CONSORT）聲明，詳細闡述了RCT設(shè)計要點，為醫(yī)務(wù)人員開展規(guī)范的臨床研究設(shè)計提供參考。

關(guān)鍵詞 隨機對照臨床試驗 臨床試驗 研究設(shè)計 規(guī)范

中圖分類號：R-3 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2022）07-0072-06

引用本文 王瑞平， 肇暉， 李斌. 隨機對照臨床試驗設(shè)計要點和規(guī)范[J]. 上海醫(yī)藥， 2022， 43（7）： 72-77.

Critical points and standards of randomized controlled clinical trial design

WANG Ruiping1， ZHAO Hui2， LI Bin1（1. Clinical Research & Innovation Center， Shanghai Skin Disease Hospital， Shanghai 200443， China； 2. Shanghai Pharmaceutical Profession Association， Shanghai 200003， China）

ABSTRACT Randomized controlled clinical trial （RCT） is critical for obtaining high-level evidence-based medical evidence. In order to improve the quality of RCT study， researchers should standardize the design of the RCT study according to the purpose of the study and comprehensively consideration should be made in terms of patient recruitment， sample size， randomization grouping， blind method setting， intervention implementation， curative effect evaluation， quality control and statistical analysis. This article introduces the PICO （patients， interventions， comparisons， outcomes） principles and the consolidated standards of reporting trials （CONSORT） statement and elaborates the critical points of RCT design so as to provide a reference for medical professionals to conduct standardized clinical research design.

KEy wORDS RCT； clinical trials； research design； standard

臨床試驗是指以患者為研究對象，以個體為單位進行隨機化分組，給予不同干預(yù)措施后，評價某種新藥物或新療法對疾病的療效和安全性的研究[1]。臨床試驗研究是臨床研究的重要組成部分，其核心內(nèi)容為臨床研究的設(shè)計（design）、測量（measurement）和評價（evaluation）[2]。近年來，隨著醫(yī)學學科發(fā)展和科研政策導向，臨床研究工作越來越受到醫(yī)務(wù)人員的重視與青睞。然而，許多醫(yī)務(wù)人員在實際開展臨床研究時遇到各種類型問題，歸根到底是因前期的臨床研究設(shè)計不規(guī)范所致。本文基于臨床研究PICO（patients， intervention， comparisons， outcomes）原則和隨機對照試驗報告統(tǒng)一標準（consolidated standards of reporting trials， CONSORT）聲明[3-5]，從患者招募、樣本量、分組、隨機化、盲法設(shè)置、干預(yù)措施實施、療效評估、質(zhì)量控制和統(tǒng)計學分析等方面詳細闡述隨機對照臨床試驗（randomized controlled clinical trial， RCT）設(shè)計的要點，為醫(yī)務(wù)人員今后開展規(guī)范的RCT研究設(shè)計提供參考。

1 RCT研究設(shè)計指導思想

規(guī)范的RCT研究設(shè)計應(yīng)體現(xiàn)研究的代表性、真實性、可比性和顯著性，進而才能做到研究的科學性、創(chuàng)新性和可行性。①“代表性”是保證研究結(jié)果科學性的基礎(chǔ)和前提，若研究的代表性不強，不能被其他研究者重復(fù)，其研究結(jié)果將失去科學性。為提高RCT研究的代表性，研究者首先應(yīng)根據(jù)研究目的，制定嚴格的研究對象診斷、納入和排除標準，在選擇研究對象時盡可能采取“隨機化”抽樣，使樣本的具備良好代表性；其次，研究者應(yīng)管理好入選的研究對象，與其保持緊密溝通，提高其依從性，并定期隨訪，降低失訪率。②“真實性”是反映客觀事物的正確程度，是科學性的核心要素。在RCT研究設(shè)計時，應(yīng)全面考慮研究過程各環(huán)節(jié)的真實性，即如何真實無偏地采集和記錄研究對象的人口學特征、身體測量指標、癥狀體征、臨床表現(xiàn)、治療效果等信息，如何平衡多中心RCT研究中不同中心的儀器測量、實驗室檢測一致性問題等。這些均須研究者認真思考，做到研究全過程預(yù)防和控制選擇性偏倚、信息偏倚和混雜偏倚。③“可比性”是科學性的表現(xiàn)。事物之間有比較才有鑒別，在RCT臨床研究中一定要設(shè)置對照組，同時在研究過程中要重視試驗組和對照對象以及同一種對象之間在納入和排除標準、數(shù)據(jù)采集、實驗室檢測、療效評價等方面的可比性。④“顯著性”是科學性的條件，經(jīng)統(tǒng)計學檢驗得出顯著性差異的結(jié)果才能體現(xiàn)研究的科學性。RCT研究設(shè)計時，研究者須在樣本量計算和統(tǒng)計學分析部分體現(xiàn)“顯著性”，通常以檢驗水準α代表“顯著性”，α的常規(guī)取值為0.05或0.01，研究者可以根據(jù)具體情況靈活應(yīng)用。

2 RCT研究設(shè)計的內(nèi)容和要點

2.1 研究對象選擇

研究對象是臨床研究的靈魂，也是決定臨床研究成敗的關(guān)鍵因素。選擇研究對象時，研究者應(yīng)注意研究對象的選擇標準、代表性、依從性和倫理符合性等問題。首先，RCT研究應(yīng)根據(jù)研究目標確定研究對象的診斷標準，一般依據(jù)教科書、臨床診療指南和規(guī)范制定，或依據(jù)科學共同體制定的標準制定。其次，研究者須制定研究的納入標準和排除標準，要強調(diào)的是：排除標準不是納入標準的互斥條件，而是在研究對象符合納入標準的基礎(chǔ)上具有一些特殊情況時應(yīng)排除的條件，比如妊娠、治療禁忌證等，故實際入組人群=符合診斷和納入標準人群-符合納入與排除標準人群。最后，對于一些少見病或因納入標準嚴格導致研究對象來源困難時，研究者應(yīng)權(quán)衡利弊，制定合適的標準，既保證研究的科學性，又照顧研究的實際可操作性。

2.2 樣本量

樣本量估算是RCT研究設(shè)計的重要內(nèi)容之一。樣本量過小不能保證得研究結(jié)論的可靠性；而樣本量過大則會造成不必要的人力、物力和財力等浪費，同時增加研究難度。在樣本量估算時，須明確幾個參數(shù)：①Ⅰ類錯誤概率α，一般取0.01或0.05，α越小樣本量越大。②把握度β，一般取0.1或0.2，β越小樣本量越大。③允許誤差δ，δ越小樣本量越大。④干預(yù)的有效率（P1和P0）或療效評價結(jié)果均值差值（D）和標準差（SD），P1和P0的差異越大，樣本量越?。籗D與D的比值越大，樣本量越大。研究者可以根據(jù)實際情況，通過調(diào)整參數(shù)的選擇確定合適的樣本量。此外，由于臨床研究的類型不同，研究的主要療效結(jié)局指標不同，故樣本量計算公式也不相同。樣本量計算問題將在后續(xù)文章中以專題形式講解，本文僅舉例說明兩組平行設(shè)計的臨床試驗研究的樣本量估算[6]。

根據(jù)上述計算，得出每組需要23例研究對象，考慮10%脫落率，則每組須招募研究對象26例，兩組共計52例。

根據(jù)上述計算，每組需要48例研究對象，考慮20%脫落率，每組須招募研究對象60例，兩組共計120例。

2.3 設(shè)置對照組

上述“可比性”指導思想中已指出，兩事物之間有比較才能鑒別，故“比較”為各種科學研究的基本方法。臨床試驗研究中，研究者可以根據(jù)研究目的和設(shè)計，選擇隨機對照、自身對照、交叉對照、非隨機對照和歷史對照。

隨機對照是目前科學性最好、論證強度最高的一種對照方式，是指將研究對象按照不同的隨機分配方案分為試驗組和對照組，試驗組給予待研究的干預(yù)因素，對照組給予現(xiàn)有的治療措施、標準療法或安慰劑。須注意的是，在隨機對照中選擇安慰劑對照或空白對照時，應(yīng)注意倫理學問題。

自身對照是指以受試者本身作為對照，可以是受試者本身治療前后對比，也可以是選擇同一個受試者的不同受試部位進行同期對照（如皮膚、眼睛、口腔等）。對于腫瘤等慢性無自愈傾向的疾病，可以選自身前后對照進行療效評估，但對于有自愈傾向的疾?。ㄈ缟虾粑栏腥尽⑤p癥肺炎等），不建議用自身對照。

交叉對照是指將研究對象隨機分為試驗組和對照組，整個研究包括2個階段，第1階段為試驗組的受試者在第2階段作為對照組，第1階段為對照組的受試者在第2階段作為試驗組。須注意的是，交叉對照設(shè)計應(yīng)在第1階段結(jié)束后和第2階段開始前設(shè)置間歇期（即洗脫期，一般不超過2周），同時在第2階段開始前，試驗組和對照組的基本情況應(yīng)與第一階段開始時完全一致（不能脫落病例），否則無法實施。

非隨機對照是指研究對象未能隨機分組的情況。由于未進行隨機化分組，兩組受試者在人口學特征、疾病嚴重程度等方面都可能存在差異，影響研究結(jié)果的評價，故不推薦使用。

歷史對照是指在臨床試驗中僅設(shè)置試驗組，而將以往治療的一組同類疾病患者作為對照組進行比較。歷史對照因未進行隨機分組，同樣具有一定的局限性。

2.4 隨機化方案

RCT研究中，隨機化分組是保證試驗組和對照組除干預(yù)因素以外，其他因素在兩組之間均衡可比的重要措施，也是控制研究偏倚的重要方法。臨床研究中，常用的隨機化方法包括：簡單隨機化、簡單排序隨機化、系統(tǒng)隨機化、分層隨機化、區(qū)組隨機化、整群隨機化、動態(tài)隨機化和中央隨機化系統(tǒng)。本文僅介紹常用的簡單隨機化、簡單排序隨機化和區(qū)組隨機化3種分組方案。

簡單隨機化分組方案適合于小規(guī)模研究的隨機化分組，通常是為獲得期望的統(tǒng)計把握度則對患者的數(shù)量（組間分配比例）無特殊要求，對隨機化序列不強加任何限制的隨機化過程。這種方法操作簡單，但會存在分組后組間樣本量不等的局限性。

例如一項臨床研究擬將18例患者進行隨機分組為2組，采用簡單隨機化分組方案，從圖1隨機數(shù)字表[2]中第4行第1列開始選取18個1位數(shù)的隨機數(shù)字，然后按照“0～4為A組，5～9為B組”規(guī)定即可將18例患者隨機分為兩組，其分組結(jié)果如表1所示，A組11例，B組7例。

為解決簡單隨機化分組方案導致的組間樣本例數(shù)不相等的問題，可采用簡單排序隨機化分組方案。該方案通過選取大小不等的隨機數(shù)字進行排序，可保證各組例數(shù)相等，提高檢驗效能。同樣以上述研究為例，擬將18例患者隨機分為2組，要求兩組樣本量相等。采用簡單排序隨機化分組方案，從圖1隨機數(shù)字表中第七行第一列開始選取18個大小不等的2位數(shù)隨機數(shù)字，如遇到相同隨機數(shù)字則舍棄（本案例中為92和79），共得到18個隨機數(shù)字，從小到大排序，規(guī)定排序序號1～9為A組，10～18為B組。如表2所示，18例患者隨機分為2組，其中A組9例，B組9例。

盡管通過簡單排序隨機化法可以將研究對象隨機分為病例數(shù)一樣的兩組，但如果研究者入組的順序受沒有特征的影響（如經(jīng)濟狀況、疾病嚴重程度等），采用簡單排序隨機化法將可能導致兩組之間不均衡，研究對象之間不可比。如表2中的1～6號病例，隨機化分組后，A組2例，B組4例，如果1～6號病例恰巧全部是重癥病例，就會出現(xiàn)A組重癥病例少，B組重癥病例多的情況，影響療效評估。為解決這個問題，可采用區(qū)組隨機化分組方案進行分組。

區(qū)組隨機化分組方案是先根據(jù)患者的某些特征（年齡/疾病嚴重程度等）進行排序，并劃分為相同或不同間距的區(qū)組，然后在區(qū)組內(nèi)應(yīng)用簡單排序隨機化法方案進行分組，保證各組例數(shù)相等，提高組間均衡性，改善檢驗效能。同樣以上述研究為例，擬將18例患者隨機分為2組，要求兩組樣本量相等，同時考慮排除經(jīng)濟狀況可能的影響。采用區(qū)組隨機化分組方案，從圖1隨機數(shù)字表中第7行第1列開始選取18個大小不等的2位數(shù)隨機數(shù)字，如遇到相同隨機數(shù)字舍棄（本案例中為92和79），共得到18個隨機數(shù)字。然后，將18個受試者編號換分為區(qū)組長度為4/6/4/4的4個區(qū)組（表3），每個區(qū)組內(nèi)部按照簡單排序隨機化方案進行分組，可以將18個研究對象分為樣本量相等的兩組，同時也排除了經(jīng)濟情況的潛在影響。

RCT研究中，無論采取何種隨機化方法以及研究方案是否設(shè)盲，為保證隨機分配方案在執(zhí)行過程中不受人為因素干擾，須采取隨機化分配隱藏。隨機化分配隱藏是指采取某些技術(shù)措施使參與研究的所有人員，包括研究人員、醫(yī)生與研究對象均不知道隨機化分配的順序，常用的方法為編號的、不透明密封信封或藥品容器。有條件的情況下可以使用中央隨機化系統(tǒng)。研究者要注意的是，分配隱藏和盲法的作用不同，前者主要控制選擇性偏倚，后者除控制選擇性偏倚外，還可以控制信息偏倚。

2.5 盲法

RCT研究中，為避免研究人員、研究對象或統(tǒng)計分析人員等的主觀心理作用造成的不真實結(jié)果，應(yīng)在臨床研究過程中使用盲法。常用的盲法包括單盲、雙盲和三盲。研究者應(yīng)根據(jù)研究的設(shè)計、干預(yù)措施的屬性等方面綜合考慮，合理選擇盲法設(shè)置。

單盲是指受試者不清楚給予措施的性質(zhì)，不知道自己被分配在試驗組或?qū)φ战M，而醫(yī)生或研究者知道受試者分組的情況。

雙盲是指受試者和研究人員（醫(yī)生）均不知道受試者的具體分組情況，僅研究制定的人員知道受試者分組的情況。

三盲是指受試者、研究人員和統(tǒng)計分析人員均不知道受試者分組情況，僅研究者委托人員掌握隨機分組號，直至試驗結(jié)束，得到統(tǒng)計分析結(jié)果，統(tǒng)計學分析報告初稿撰寫完成后才揭曉的情況。

2.6 研究因素

臨床試驗研究中，明確細化研究因素的衡量標準是確定研究因素的基本原則。應(yīng)制定細致、全面、可行的標準明確研究因素與研究對象接觸、暴露的方式和劑量等，保證所有研究對象接觸或暴露于同質(zhì)的研究因素，相互可比，不引入偏倚。

臨床試驗中，研究因素為藥物、非藥物治療措施或其他治療方案等干預(yù)措施。首先，研究者要明確干預(yù)措施的具體內(nèi)容，給出明確詳細的定義或規(guī)定。例如，干預(yù)措施為藥物時，應(yīng)給出藥物通用名、商品名、生產(chǎn)廠家、批號；若使用安慰劑，須注明制備方法、安慰劑材料和劑量、外觀形狀等內(nèi)容。其次，要給出干預(yù)措施的具體操作方法。例如，開展針刺干預(yù)女性壓力性尿失禁臨床研究時，研究因素部分要明確針刺的穴位、進針方式（是否捻轉(zhuǎn)）、進針深度、留針時間、每周治療頻次、整體療程等信息。

既往開展科研項目評閱時，研究者往往對研究因素撰寫的重視程度不夠，多數(shù)情況下研究者選擇概括性描述，內(nèi)容不夠詳實，影響專家對研究項目的質(zhì)量評價。研究者須注意，RCT研究中，“研究因素”是核心內(nèi)容，是整個臨床試驗的靈魂，因此一定要重視臨床試驗的研究因素，詳細描述試驗組和對照組研究對象所接受的干預(yù)措施的每一個細節(jié)內(nèi)容，做到課題組外的其他人員根據(jù)描述可以實施完全一樣的干預(yù)措施，保證研究因素的可復(fù)制性。

2.7 療效評價指標

臨床研究療效指標的選擇應(yīng)把握其真實性和可靠性。真實性即要重視靈敏度和特異度，可靠性即要重點考慮指標的可重復(fù)性。RCT研究在療效評估指標選擇時，首先應(yīng)優(yōu)先選擇真實性和可靠性均好的指標，提高研究效果評估的證據(jù)等級；其次，療效評估指標一定要區(qū)分主要與次要，主要療效評估指標一般只設(shè)置1個，用于臨床研究療效或安全性評價，同時也是計算樣本量的參考指標；再次，療效指標選擇時還應(yīng)該重視指標的科學性，指標不宜過多，應(yīng)與課題組或研究團隊的人力、物力相匹配，與實驗室的檢測能力和課題經(jīng)費匹配；最后，除療效評估指標外，研究者可以適當添加心理學、社會學和行為學指標，增加評價指標的豐度，但不宜過多。關(guān)于臨床研究療效評價指標更詳細內(nèi)容，可參考發(fā)表于《上海醫(yī)院》雜志“臨床研究規(guī)范”欄目的第2期內(nèi)容“臨床研究規(guī)范設(shè)計PICO原則”[7]。

2.8 質(zhì)量控制

為保障臨床試驗研究的順利開展，須在研究設(shè)計、項目啟動、項目實施和數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析等階段開展全流程的質(zhì)量控制。臨床研究質(zhì)量控制的核心內(nèi)容是采取措施來避免或降低研究過程中可能會出現(xiàn)的偏倚，即研究者通過臨床研究所取得的結(jié)果與真實的客觀結(jié)果之間的系統(tǒng)誤差，包括選擇性偏倚（選擇的研究對象不能代表目標人群）、信息偏倚（收集資料和測量指標的數(shù)據(jù)與信息不準確）和混雜偏倚（混雜因素的存在導致偏倚）。對于偏倚的定義、屬性、分類及控制策略，后續(xù)將設(shè)置專題詳細講解，或參考《流行病學》等教科書自行學習。

2.9 統(tǒng)計學分析

臨床研究特別是RCT的統(tǒng)計學分析首先要考慮數(shù)據(jù)集，統(tǒng)計分析集的選擇是否正確將直接影響分析結(jié)果的可靠性。臨床研究數(shù)據(jù)分析一般遵從意向性分析（intention to treat， ITT）原則。ITT原則是指主要分析應(yīng)包括所有隨機化的受試者，按其所分到的組別進行隨訪、評價和分析而不管其是否依從計劃完成試驗過程。ITT原則保證了原始的隨機化分組，可避免由于破壞隨機化而造成的偏倚。然而，在臨床研究實踐中，由于可能存在受試者脫落、改變治療方案等情況，ITT原則貫徹困難。因此，臨床研究數(shù)據(jù)一般按照ITT原則將數(shù)據(jù)集分為全分析集（full analysis set， FAS）和符合方案集（per protocol set， PPS）及安全集（safety set， SS）。其中FAS是指盡可能按照ITT原則，所有隨機化的受試者以合理的方法盡可能少地排除受試者（排除不符合納入與排除標準的入組者、未服藥者、無任何數(shù)據(jù)者），部分受試者由于退出或剔除導致的數(shù)據(jù)缺失，可以通過末次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)法（last observation carried forward， LOCF）進行數(shù)據(jù)填補并在數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析中說明。PPS是FAS的一個子集，是更加符合研究方案的受試者數(shù)據(jù)集合，一般由完成了預(yù)先確定的治療量、主要變量可測定、無重大方案違背的受試者組成。SS應(yīng)包括所有隨機化后至少接受一次治療的受試者，用于安全性分析。

數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析應(yīng)優(yōu)先使用FAS，特別是對于采用優(yōu)效性設(shè)計的臨床研究，應(yīng)用FAS的分析結(jié)果更加保守和穩(wěn)健。在統(tǒng)計學分析中，應(yīng)明確4個方面的內(nèi)容：①進行統(tǒng)計學分析的軟件，一般為SAS、Epi info、SPSS和R軟件等；②統(tǒng)計學描述；③統(tǒng)計學推斷；④檢驗水準，一般設(shè)置α為0.05或0.01，并明確是單側(cè)檢驗還是雙側(cè)檢驗。統(tǒng)計學分析這部分的詳細內(nèi)容請參考《上海醫(yī)院》雜志“臨床研究規(guī)范”欄目的第1期內(nèi)容[8-10]。

3 RCT研究設(shè)計注意事項

開展臨床研究設(shè)計時，研究者應(yīng)按照上述第2部分中的9個方面進行考慮并執(zhí)行，由此可基本保證方案設(shè)計的完整性、科學性和規(guī)范性。此外，研究者在開展臨床研究設(shè)計時還要注意以下幾個方面的問題：①在臨床研究設(shè)計階段，建議研究者邀請流行病學和統(tǒng)計學專家參與研究方案討論，提高方案的規(guī)范性和可操作性。②臨床研究設(shè)計要遵從PICO原則，并在“代表性”“真實性”“可比性”和“顯著性”的中心思想指導下開展。③樣本量估算時，要給出樣本量計算公式中主要療效指標參考值的來源，建議優(yōu)先選擇課題組的預(yù)實驗結(jié)果，其次是通過類似研究的參考文獻獲取。但須強調(diào)的是，試驗組和對照組的參考值要來源于同一篇文獻。此外，樣本量計算時選擇的主要療效指標應(yīng)與研究方案的“療效評價指標”中的主要療效指標一致。④選擇對照時，優(yōu)先使用同期平行對照，便于隨機化實施，提高研究對象的可比性進而提升研究證據(jù)循證醫(yī)學等級。⑤無論臨床研究選擇開放性試驗還是設(shè)置盲法，均要設(shè)置隨機化分配隱藏，保障隨機分配方案在執(zhí)行過程中不受人為因素干擾。⑥研究者應(yīng)避免對“單盲”的錯誤認識，“單盲”是指僅受試者不知道研究分組的情況，而評估人員不清楚受試者分組的情況不是單盲，是開放性試驗。⑦研究因素是臨床研究的核心內(nèi)容，研究者要詳細描述試驗組和對照組研究對象所接受的干預(yù)措施的每個細節(jié)，保證“研究因素”的可復(fù)制性。⑧臨床研究一般僅設(shè)置1個主要療效評價指標，研究者應(yīng)避免設(shè)置多個主要療效評價指標，以防多個指標最終的指向性不一致，導致臨床試驗的結(jié)果無法給出評價，同時要盡可能選擇客觀指標。⑨在描述統(tǒng)計學分析部分時，要注意區(qū)分定量變量和定性變量在統(tǒng)計學描述和統(tǒng)計學推斷的選擇指標不同；此外，要注意P值結(jié)果解讀的規(guī)范性，一般將“P<0.05（或0.01）”描述為差異有統(tǒng)計學意義，不可寫成“差異有統(tǒng)計學顯著性”；其次，也不能寫成“P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義，P<0.01為差異有顯著性的統(tǒng)計學意義”，兩者之間沒有統(tǒng)計學差異的遞進關(guān)系，研究者須避免。

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