糖尿病合并心律失常的研究進(jìn)展

王婧安 馮超

摘 要 糖尿病是一種常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，其發(fā)病率高，并發(fā)癥多，須終身治療，給醫(yī)療系統(tǒng)帶來(lái)了沉重負(fù)擔(dān)。近期越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，心律失常也與糖尿病密切相關(guān)，并且也是糖尿病患者的重要死因之一。糖尿病合并心律失常的類(lèi)型多樣，其危險(xiǎn)因素也尚未有定論。本文對(duì)糖尿病合并心房顫動(dòng)、室性心動(dòng)過(guò)速的機(jī)制展開(kāi)闡述，同時(shí)對(duì)糖尿病合并心律失常的治療進(jìn)行進(jìn)一步研究及討論。

關(guān)鍵詞 糖尿病 心律失常 房顫 室性心動(dòng)過(guò)速

中圖分類(lèi)號(hào)：R587.1； R541.7 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2022）07-0066-06

引用本文 王婧安， 馮超. 糖尿病合并心律失常的研究進(jìn)展[J]. 上海醫(yī)藥， 2022， 43（7）： 66-71.

Research progress in diabetes complicated with arrhythmia

WANG Jing’an， FENG Chao（1. Department of Cardiovascular Medicine， the Traditional Chinese Medicine Hospital of Yiwu， Yiwu 322000， China； 2. Department of Cardiovascular Medicine， the Fourth Hospital affiliated to Medical College of Zhejiang University， Yiwu 322000， China）

ABSTRACT Diabetes is a common endocrine system disease with high morbidity and complications， requiring lifelong treatment and bringing a heavy burden to the medical system. More and more recent studies have found that arrhythmia is closely related to diabetes and is also one of the important causes of death in patients with diabetes. There are various types of diabetes mellitus with arrhythmia， and its risk factors have not yet been determined. The mechanism of diabetes complicated with atrial fibrillation and ventricular tachycardia is expounded and the treatment of diabetes with arrhythmia is further studied and discussed.

KEy wORDS diabetes； arrhythmia； atrial fibrillation； ventricular tachycardia

糖尿病是一種常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，其發(fā)病率高，并發(fā)癥多，需終身治療，給醫(yī)療系統(tǒng)帶來(lái)了沉重負(fù)擔(dān)[1]。糖尿病可以導(dǎo)致多個(gè)系統(tǒng)的并發(fā)癥，比如動(dòng)脈粥樣硬化、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、腎臟病變等，其中動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)心腦血管病是糖尿病患者的最主要死因，因而最受到重視[2]。不過(guò)近期越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，心律失常也與糖尿病密切相關(guān)，并且也是糖尿病患者的重要死因之一，但既往未受重視。本文擬重點(diǎn)就糖尿病合并心律失常的類(lèi)型、相關(guān)發(fā)病機(jī)制及治療等進(jìn)行綜述。

1 糖尿病合并心律失常的類(lèi)型及危險(xiǎn)因素

糖尿病合并心律失常的類(lèi)型多樣，不過(guò)對(duì)于其具體類(lèi)型及各自發(fā)病率，不同研究所報(bào)道的結(jié)果差別較大。嚴(yán)穎等[3]的研究顯示，住院2型糖尿病確診患者中，發(fā)生心律失常的類(lèi)型依次是房性期前收縮（25.9%）、竇性心動(dòng)過(guò)速（24.1%）、室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯（17.8%）及心房顫動(dòng)（16.1%）；曲曉燕等[4]的研究顯示，2型糖尿病合并心律失常多以室上性期前收縮為主；而蘇志強(qiáng)[5]的報(bào)道則以心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)為主。國(guó)外的相關(guān)報(bào)道中，Agarwal等[6]的研究示2型糖尿病最常合并心律失常類(lèi)型是竇性心動(dòng)過(guò)速；還有研究表明，室上性心動(dòng)過(guò)速是新發(fā)1型糖尿病尤其是青少年嚴(yán)重糖尿病酮癥酸中毒的常見(jiàn)并發(fā)癥[7]。

有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并心律失常的發(fā)生與年齡、糖尿病病程、收縮壓、合并基礎(chǔ)疾?。ㄓ绕涫歉哐獕汉凸谛牟。?、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c， HbA1c）、胰島素抵抗指數(shù)相關(guān)[3]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的病程越長(zhǎng)、血糖控制越差，發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)越高，最多可提高40%[8]。Krahn等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，男性糖尿病患者心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)的增加可能受到缺血性心臟病、高血壓或心力衰竭的影響。

如上所述，目前對(duì)于糖尿病合并心律失常的類(lèi)型結(jié)論并不一致，且研究樣本量差異較大、樣本納入標(biāo)準(zhǔn)不同則可能是以上差異的主要原因，且糖尿病合并不同類(lèi)型心律失常如室性心律失常和房性心律失常是否有不同的高危因素目前也尚不明確[3]，尚需更大規(guī)模的臨床研究方能獲得更準(zhǔn)確的糖尿病合并心律失常相關(guān)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。

2 糖尿病合并心律失常的機(jī)制

糖尿病合并心律失常的類(lèi)型眾多，不同類(lèi)型心律失常機(jī)制并不完全相同，以下就房顫以及室性心律失常兩種主要類(lèi)型的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行闡述。

2.1 心房顫動(dòng)

在糖尿病相關(guān)的各種類(lèi)型心律失常中，房顫是研究最多的類(lèi)型。對(duì)于糖尿病相關(guān)房顫的機(jī)制，目前已有較多研究[10-18]涉及，其結(jié)果可歸納為以下幾點(diǎn)：

1）糖尿病心肌病以及心房纖維化 與糖尿病相關(guān)的心肌（心房肌和心室?。┙Y(jié)構(gòu)和功能改變被稱(chēng)為糖尿病性心肌病，心房纖維化已被認(rèn)為是糖尿病心肌病的關(guān)鍵機(jī)制之一[19]。Bohne等[10]的一項(xiàng)臨床研究表明心房纖維化是造成房顫的重要原因。成纖維細(xì)胞的激活使心房膠原蛋白沉積增加，與心房纖維化密切相關(guān)，而成纖維細(xì)胞激活的原因可能與高血糖所致血管緊張素Ⅱ分泌增多，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子b（transforming growth factor-b， TGF-b）信號(hào)傳導(dǎo)通路激活和活性氧產(chǎn)生增加有關(guān)。上述因子均為機(jī)制較明確的促纖維化信號(hào)分子，他們?cè)鰪?qiáng)了心臟成纖維細(xì)胞的膠原蛋白合成和分泌，可能促進(jìn)了心房纖維化并增加糖尿病患者房顫風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，血糖水平的升高會(huì)刺激晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end-products， AGEs）的產(chǎn)生，從而通過(guò)在膠原蛋白和層黏連蛋白之間形成交聯(lián)來(lái)增強(qiáng)間質(zhì)纖維化。AGEs發(fā)揮功能是通過(guò)激活其位于心臟成纖維細(xì)胞表面的晚期糖基化終產(chǎn)物受體（the receptor of advanced glycation endproducts， RAGE），從而上調(diào)結(jié)締組織生長(zhǎng)因子表達(dá)來(lái)刺激成纖維細(xì)胞增殖，這被稱(chēng)為AGE-RAGE系統(tǒng)，是糖尿病中促心房纖維化信號(hào)通路的另一個(gè)重要介體。脂肪因子的影響也有可能導(dǎo)致心房纖維化以及房顫。在糖尿病尤其2型糖尿病患者中，脂肪因子的表達(dá)升高，脂肪因子如瘦素和脂聯(lián)素已被確認(rèn)與心房纖維化有關(guān)[10]。

2）線粒體損傷 心肌細(xì)胞因需要維持心輸出存在恒定的高三磷酸腺苷（adenosine triphosphate， ATP）需求，其中90%以上由線粒體氧化磷酸化過(guò)程提供，線粒體超復(fù)合物在這一過(guò)程中扮演了重要角色。有研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者發(fā)生房顫的機(jī)制與心肌細(xì)胞中超復(fù)合體進(jìn)入呼吸鏈的減少以及氧化損傷增加，從而使心肌線粒體氧化磷酸化受影響有關(guān)[11]。Kanaan等[11]利用高分辨率呼吸測(cè)定系統(tǒng)進(jìn)行臨床研究，表明糖尿病并發(fā)房顫與線粒體功能受損有關(guān)，包括線粒體腫脹、結(jié)構(gòu)重塑等病理生理過(guò)程。

3）心房葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的改變 Maria等[12]進(jìn)行的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，心肌細(xì)胞表面的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（glucose transporter-4， GLUT-4）和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白8（GLUT-8）對(duì)胰島素刺激高度敏感，后者可刺激GLUT-4和GLUT-8的表達(dá)并移位至細(xì)胞表面，胰島素缺乏的1型糖尿病患者心房細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體減少可能會(huì)干擾能量的正常產(chǎn)生和供給，在此代謝基礎(chǔ)上誘發(fā)心房顫動(dòng)。

4）自主神經(jīng)功能障礙 Rizzo等[13]的臨床對(duì)照研究提示糖尿病引起的自主神經(jīng)功能障礙可導(dǎo)致房顫頻繁、反復(fù)發(fā)生。有學(xué)者觀察到糖尿病伴自主神經(jīng)病變的患者相較非糖尿病患者或糖尿病不伴自主神經(jīng)病變者的P波持續(xù)時(shí)間和間隔時(shí)間明顯延長(zhǎng)，陣發(fā)性房顫的復(fù)發(fā)比例也更高。

5）氧化應(yīng)激 Yi等[14]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表明，小電導(dǎo)鈣激活鉀離子（the small conductance Ca2+-activated K+， SK）通道與心房顫動(dòng)息息相關(guān)，糖尿病中氧化應(yīng)激的增加會(huì)導(dǎo)致心房與SK通道相關(guān)的電重構(gòu)，早期去極化后的傾向性增加并觸發(fā)了活動(dòng)的發(fā)展，SK2和SK3通道表達(dá)的下調(diào)導(dǎo)致心房動(dòng)作電位延長(zhǎng)，從而使心律不齊的發(fā)生率增加。

6）高血糖/低血糖影響 在糖尿病大鼠模型中，血糖波動(dòng)增強(qiáng)心臟纖維化從而增加房顫的發(fā)生率。有學(xué)者表示，硫氧還蛋白相互作用蛋白表達(dá)上調(diào)引起的活性氧（reactive oxygen species， ROS）水平升高可能是葡萄糖波動(dòng)引起纖維化的一種機(jī)制[15]。也有研究表示，HbA1c水平持續(xù)性升高可以增加房顫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[16]。然而Fatemi等[17]發(fā)現(xiàn)加強(qiáng)血糖控制不會(huì)影響新發(fā)房顫的發(fā)生率，Gu等[18]的研究也證明HbA1c水平也與2 型糖尿病患者的新發(fā)房顫無(wú)關(guān)。但是有研究提出，糖尿病患者的房顫發(fā)作是由低血糖引起的[19]，低血糖時(shí)，心房顫動(dòng)敏感性以及持續(xù)性心房顫動(dòng)的傾向性高，低血糖下左心房的不應(yīng)期最短，而正常血糖或高血糖下右心房的不應(yīng)期最長(zhǎng)。

7）冠心病以及心肌缺血 陳文韜等[20]的研究表明，糖尿病非常容易導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化，造成冠心病或者非阻塞性冠狀動(dòng)脈病變，而冠心病則是房顫的重要病因之一，其主要機(jī)制在于加重患者心肌缺血，引起心肌細(xì)胞的心電活動(dòng)處于不穩(wěn)定狀態(tài)，易誘發(fā)房顫等心律失常。Liang等[21]的一項(xiàng)臨床研究表明，冠心病和房顫之間存在很強(qiáng)的相關(guān)性，冠心病可以通過(guò)折返形成、局灶性異位活動(dòng)和神經(jīng)重構(gòu)直接促進(jìn)房顫的發(fā)生；而房顫可以通過(guò)粥樣動(dòng)脈硬化、供氧量不足和血栓形成這3方面來(lái)促進(jìn)冠心病，兩者相互加重，形成了惡性循環(huán)。

2.2 室性心律失常

糖尿病合并室性心律失常相關(guān)研究較少，但是目前已有的研究也提出了多種機(jī)制與其相關(guān)。

1）炎癥反應(yīng) Monnerat等[22]研究發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠心臟巨噬細(xì)胞Toll 受體2和含NLR家族PYRIN域蛋白3（NLRP3）炎癥小體的激活介導(dǎo)了白介素-1b（interleukin-1b， IL-1b）的產(chǎn)生，后者可導(dǎo)致心肌細(xì)胞的鉀流入減少，鈣釋放增加，從而使動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，誘導(dǎo)室性心律失常的發(fā)生。

2）血糖波動(dòng) 高血糖除會(huì)增加房顫發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，也可能增加室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，Yu等[2]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)揭示了高血糖會(huì)促進(jìn)鈉離子電位通道Nav1.5的過(guò)度O-乙酰氨基葡萄糖修飾，降低Nav1.5和Nedd4-2/SAP-97之間的親和性，從而導(dǎo)致Nav1.5的異常表達(dá)和分布，使離子通道功能喪失、PR/QT間期延長(zhǎng)，進(jìn)一步促成心律失常的發(fā)展。有研究指出高血糖可使心臟植物神經(jīng)、血管、心肌受損，并認(rèn)為其可作為心律失常的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。同時(shí)，低血糖也可增加心律失常的風(fēng)險(xiǎn)[23-25]。

3）細(xì)胞內(nèi)鈣循環(huán)受損 動(dòng)物研究表明，鈣離子磷酸化/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ蛋白表達(dá)增加、心肌雷諾丁受體（ryanodine receptor， RyR）蛋白表達(dá)降低、鈣離子處理蛋白表達(dá)的改變，可能是2型糖尿病小鼠發(fā)生室性心律失常的分子機(jī)制基礎(chǔ)[26]。Rho相關(guān)卷曲蛋白激酶2（Rho-associated coiled-coil-forming protein kinase 2， ROCK2）基因表達(dá)可促進(jìn)糖尿病心肌細(xì)胞中的RyR磷酸化和心律失常的鈣釋放，部分通過(guò)促進(jìn)包括鈣離子/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶介導(dǎo)的RyR磷酸化來(lái)促進(jìn)由糖尿病引起的心臟Ca2+穩(wěn)態(tài)受損[27]。

4）自主神經(jīng)功能障礙 在糖尿病大鼠模型中心臟自主神經(jīng)病變的分布呈節(jié)段性，其中心臟交感神經(jīng)病變?cè)诳臻g上自左心室近端向遠(yuǎn)端進(jìn)展，最早的交感神經(jīng)病變往往發(fā)生在左心室側(cè)壁遠(yuǎn)端，繼而累及左心室前壁、下壁[28]。心臟自主神經(jīng)本身分布也不均，局部交感神經(jīng)高分布以及兒茶酚胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)局部堆積現(xiàn)象，會(huì)引起腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)釋放不均衡，進(jìn)一步引起心臟電生理的不穩(wěn)定性，在心電圖上表現(xiàn)為QT間期延長(zhǎng)[29]。糖尿病心臟自主神經(jīng)病變還引起交感和迷走神經(jīng)的失衡，使心臟電生理的不穩(wěn)定性增加，室性心律失常發(fā)生率隨之增加。

5）加速心室肥厚 糖代謝異?？杉铀倩颊咦笮氖曳屎?，而左心室肥厚的患者由于心功能下降，可代償性的引起心率加快，最終引起心動(dòng)過(guò)速性心肌病發(fā)生[29]。

3 糖尿病合并心律失常的治療

3.1 藥物治療

藥物治療是糖尿病合并心律失常的最主要干預(yù)措施，常規(guī)抗心律失常藥物如b受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑類(lèi)藥物、Ⅰc類(lèi)藥物或Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥物均可用于糖尿病合并心律失常[30]。其藥物選用原則以及劑量等與不伴糖尿病的心律失常并無(wú)明顯區(qū)別。而除了常規(guī)抗心律失常藥物之外，部分降糖藥物也有一定的抗心律失常作用，并適用于糖尿病合并心律失常的患者。

1）二肽基肽酶-4抑制劑（dipeptidyl peptidase-4 inhibitor， DPP-4） Zhang等[31]的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，DPP-4抑制劑阿洛格列汀能減輕糖尿病誘導(dǎo)的心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，改善心房線粒體腫脹，保留線粒體膜電位，使糖尿病兔線粒體ROS生成減少，可有效阻止心房有效不應(yīng)期分散、心房間傳導(dǎo)時(shí)間增加等電重塑，逆轉(zhuǎn)電生理異常、改善線粒體功能和促進(jìn)線粒體生物發(fā)生來(lái)預(yù)防心房顫動(dòng)。

2）二甲雙胍 作為使用最廣泛的降糖藥物之一，二甲雙胍已被多個(gè)研究證實(shí)其心血管獲益。在心律失常方面，在Fu等[32]的動(dòng)物研究中，用二甲雙胍治療的2型糖尿病模型（Goto-Kakizaki， GK）大鼠心房肌絲不規(guī)則程度較輕，心電圖表現(xiàn)為竇性心律和相對(duì)規(guī)則的P波，且血糖水平較GK大鼠有明顯下降，同時(shí)二甲雙胍可阻斷糖尿病引起的心房SK通道表達(dá)的改變，表示使用二甲雙胍治療可顯著緩解糖尿病大鼠的心臟纖維化并減輕心律不齊，SK通道參與了心律失常的發(fā)展，二甲雙胍可恢復(fù)GK大鼠心房中SK通道的正常傳導(dǎo)。

3）a-葡萄糖苷酶抑制劑 Eguchi等[33]的一項(xiàng)臨床研究表示，a-葡萄糖苷酶抑制劑（如米格列醇）可通過(guò)減少患有2型糖尿病的心臟病患者的血糖波動(dòng)來(lái)減少心電圖中的T波交替（發(fā)生致命性心律失常事件的標(biāo)志物）。

4）噻唑烷二酮（thiazolidinedione， TZD） 類(lèi) Karam等[34]的一項(xiàng)動(dòng)物研究顯示，TZD類(lèi)藥物可通過(guò)抑制TGF-b1、腫瘤壞死因子a和磷酸化細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶的水平來(lái)調(diào)節(jié)促炎和肥大信號(hào)通路來(lái)抑制房顫，此外，還可使線粒體內(nèi)膜去極化，減少ROS的產(chǎn)生，改善心房的電和結(jié)構(gòu)重塑。

5）胰島素 Polina等[35]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，胰島素可有效降低房顫持續(xù)時(shí)間，通過(guò)選擇性地作用于電壓門(mén)控鈉通道，進(jìn)而影響1型糖尿病對(duì)房顫的易感性[36] 。

6）磺脲類(lèi) Leonard等[37]的動(dòng)物研究證實(shí)，磺脲類(lèi)藥物可抗心律失常，主要作用是通過(guò)阻斷位于胰腺b細(xì)胞膜上的三磷酸腺苷敏感性鉀通道。

3.2 非藥物治療

1）導(dǎo)管消融 糖尿病合并房顫同時(shí)可采取導(dǎo)管消融，房顫導(dǎo)管消融術(shù)比抗心律失常藥獲益更高[36]，且消融前血糖控制的趨勢(shì)與消融后心律失常的復(fù)發(fā)率息息相關(guān)[38]。但也有研究表明糖尿病患者在合并房撲消融后表現(xiàn)出更多的合并癥和持續(xù)的死亡率增加[39]，葡萄糖代謝異常導(dǎo)致消融后心房傳導(dǎo)延遲、電壓降低和復(fù)發(fā)率更高[40]。

2）間充質(zhì)干細(xì)胞療法 有研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞療法可改善糖尿病性心臟自主神經(jīng)病，并降低室性心律失常的誘導(dǎo)性[41]。

3）心臟康復(fù) 特別是在未經(jīng)胰島素治療的患者中，心臟康復(fù)為2型糖尿病和2型糖尿病合并冠心病患者的大多數(shù)心室復(fù)極化指數(shù)提供了改善，降低了心律不齊的發(fā)生率[42]。

4 討論

糖尿病并發(fā)癥眾多，而心律失常作為糖尿病相關(guān)心臟病的重要類(lèi)型之一也逐漸引起重視。心律失常機(jī)制復(fù)雜，高血糖、低血糖或血糖波動(dòng)、糖尿病所致心肌重構(gòu)以及植物神經(jīng)功能紊亂，均可能誘發(fā)或促進(jìn)心律失常的發(fā)生與發(fā)展[43]。在糖尿病合并心律失常的多種類(lèi)型中，房顫無(wú)疑是研究最多的類(lèi)型，而室性心律失常目前研究較少，需要更多關(guān)注。糖尿病合并心律失常的治療目前與不伴糖尿病的心律失常治療原則并無(wú)明顯差異，部分降糖藥物的抗心律失常作用目前已引起重視，但其個(gè)體化治療仍需更多基礎(chǔ)與臨床研究探索。

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