感染性眼內(nèi)炎的診斷和治療

張瑜 袁曉玲 馬懿辰 陸肇曾

摘 要 感染性眼內(nèi)炎是病原體侵入眼內(nèi)組織并在眼組織內(nèi)生長、繁殖所引起的炎性反應(yīng)，可累及和破壞眼內(nèi)多種組織，嚴(yán)重?fù)p害患者的視功能。感染性眼內(nèi)炎依感染源可分為內(nèi)源性和外源性兩類，依病原體可分為細(xì)菌性、病毒性和真菌性等亞類。本文根據(jù)感染性眼內(nèi)炎的研究現(xiàn)狀，就其發(fā)病率、病因?qū)W、病原學(xué)、診斷、病原學(xué)檢測和治療原則等作一概要介紹，以提高同人對此疾病的認(rèn)識，為相關(guān)臨床實踐提供參考。

關(guān)鍵詞 眼內(nèi)炎 白內(nèi)障手術(shù) 玻璃體切割術(shù)

中圖分類號：R77 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2022）07-0007-06

引用本文 張瑜， 袁曉玲， 馬懿辰， 等. 感染性眼內(nèi)炎的診斷和治療[J]. 上海醫(yī)藥， 2022， 43（7）： 7-12； 19.

Diagnosis and treatment of infectious endophthalmitis

ZHANG Yu， YUAN Xiaoling， MA Yichen， LU Zhaozeng

（Department of Ophthalmology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）

ABSTRACT Infectious endophthalmitis is an inflammatory reaction caused by pathogens invading the ocular tissue and growing and reproducing in the ocular tissue and can involve and destroy a variety of ocular tissues and seriously damage the visual function of patients. Infectious endophthalmitis can be divided into two types： endogenous and exogenous according to the source of infection and bacterial， viral and fungal subtypes according to the pathogen. Based on the current research situation， this article briefly introduces the incidence， etiology， diagnosis， pathogenic detection and treatment principles of infectious endophthalmitis， so as to improve the understanding of the disease and provide a reference for clinical practice.

KEy wORDS infectious endophthalmitis； cataract surgery； pars plana vitrectomy

眼內(nèi)炎（endophthalmitis）是指致炎物質(zhì)進(jìn)入眼內(nèi)引起的眼部炎性反應(yīng)，根據(jù)病因分為感染性和非感染性兩大類。其中，感染性眼內(nèi)炎與病原體感染相關(guān)，而非感染性眼內(nèi)炎則是由機體免疫系統(tǒng)紊亂導(dǎo)致的機體對自身抗原的免疫應(yīng)答所引起的眼部炎性反應(yīng)。感染性眼內(nèi)炎因病原體侵入眼內(nèi)組織并在眼組織內(nèi)迅速生長、繁殖，可累及和破壞眼內(nèi)多種組織，甚至發(fā)展為眼球周圍炎，常導(dǎo)致患者視力損害甚至喪失。鑒于感染性眼內(nèi)炎病情發(fā)展迅速，預(yù)后較差，是嚴(yán)重的致盲性眼病，故臨床上所言眼內(nèi)炎一般都指感染性眼內(nèi)炎，本文下述部分亦將如此。

眼內(nèi)炎可分為外源性和內(nèi)源性兩類。外源性眼內(nèi)炎是在眼球壁出現(xiàn)破口后病原體侵入而發(fā)生的，主要有手術(shù)后和外傷后兩型。內(nèi)源性眼內(nèi)炎則由體內(nèi)其他部位的病原體擴散至眼內(nèi)引起。眼內(nèi)炎的最常見病原體是細(xì)菌，但其也可由真菌、寄生蟲和病毒引起。

眼內(nèi)炎發(fā)展迅速，對患者視功能影響嚴(yán)重，臨床醫(yī)生及時診斷非常重要：首先要確定眼內(nèi)炎的性質(zhì)，其次須確定其病原體是細(xì)菌、真菌、病毒還是其他。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展，眼內(nèi)炎的治愈率逐年提高，但眼內(nèi)炎仍是一種嚴(yán)重的致盲性眼病。了解眼內(nèi)炎的病因?qū)W、病原學(xué)特征和診斷方法、治療原則，對于提高眼內(nèi)炎診治水平和促進(jìn)臨床防盲致盲工作具有重要的意義。

1 發(fā)病率

對于外源性眼內(nèi)炎，有研究報告，內(nèi)眼手術(shù)后的急性眼內(nèi)炎發(fā)病率為0.036% ～ 0.36%[1-3]，其中美國的白內(nèi)障術(shù)后眼內(nèi)炎發(fā)病率為0.04%[2]。目前，不同國家的白內(nèi)障術(shù)后眼內(nèi)炎發(fā)病率為0.012% ～ 1.3%[3]。青光眼術(shù)后濾過泡相關(guān)性感染引起的眼內(nèi)炎發(fā)病率為0.45% ～ 1.7%[4]。隨著玻璃體切割術(shù)（pars plana vitrectomy， PPV）的應(yīng)用趨廣，PPV后眼內(nèi)炎患者也漸漸增多。一項對148 643例玻璃體手術(shù)后患者的系統(tǒng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，玻璃體切除術(shù)后眼內(nèi)炎發(fā)病率為0.046%[5]。由于抗血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）和糖皮質(zhì)激素等藥物在眼科的大量應(yīng)用，玻璃體腔注射后眼內(nèi)炎患者亦有增多趨勢[6-8]。這種眼內(nèi)炎的發(fā)病率與注射眼數(shù)相關(guān)，而與總注射次數(shù)無關(guān)，即每次注射后發(fā)生眼內(nèi)炎的概率非常低?；仡櫺匝芯匡@示，玻璃體腔注射抗VEGF藥物患者的眼內(nèi)炎發(fā)病率通?！?.05%[9-10]。不過，玻璃體腔注射曲安奈徳后的眼內(nèi)炎發(fā)病率較高（0.87%）[11]。開放性眼外傷后的眼內(nèi)炎發(fā)病率為6.8%[12]，另有研究發(fā)現(xiàn)可高達(dá) 15% ～ 30%[13]。

內(nèi)源性眼內(nèi)炎的發(fā)病率為0.04% ～ 0.4%，通常發(fā)生在系統(tǒng)性疾病或免疫功能低下并伴有相關(guān)危險因素患者中[14]，危險因素包括靜脈注射毒品使用（intravenous drug use， IVDU）、糖尿病、免疫抑制、惡性腫瘤、長期住院和深靜脈置管等。

2 病因?qū)W、病原學(xué)

外源性眼內(nèi)炎的病因可根據(jù)疾病的臨床特征和患者的既往史來推測[15-17]（表1）。萬磊等[18]分析了531例化膿性眼內(nèi)炎患者的致病因素和病原學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)眼外傷（60.1%）是眼內(nèi)炎的主要致病因素，其次為內(nèi)眼手術(shù)（19.0%）和感染性角膜炎（17.1%）。革蘭陽性菌（54.0%）是導(dǎo)致化膿性眼內(nèi)炎的主要病原體，其中以表皮葡萄球菌（25.0%）最常見；其他病原體主要為真菌（29.5%），其中以曲霉和鐮刀菌較常見。近年來由玻璃體腔注射引起的眼內(nèi)炎患者增多，可能與現(xiàn)今眼科廣泛應(yīng)用抗VEGF等藥物及其玻璃體腔注射頻次增高有關(guān)。這種眼內(nèi)炎通常由凝固酶陰性的葡萄球菌引起[19-20]。青光眼術(shù)后眼內(nèi)炎與患者較為年輕、濾過泡薄而無血管、濾過泡炎，以及手術(shù)期間使用抗代謝藥物和長期使用抗菌藥物滴眼液有關(guān)，最常見的病原體是凝固酶陰性的葡萄球菌和鏈球菌[21]。有部分眼內(nèi)炎與角膜炎相關(guān)，而角膜炎的主要病原體有革蘭陰性菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌和各種真菌等[22]。鐮刀菌性角膜炎的發(fā)生與佩戴軟性隱形眼鏡有關(guān)[23]。有研究顯示與鐮刀菌性角膜炎相關(guān)的眼內(nèi)炎漸多[24]。外傷性眼內(nèi)炎通常由毒力較強的病原體引起，如蠟樣芽孢桿菌等[25]。

內(nèi)源性眼內(nèi)炎的病原體多為細(xì)菌或真菌[26]，其中最常見的致病細(xì)菌是克雷伯菌和鏈球菌[27-28]，最常見的致病真菌是白色假絲酵母和曲霉[26]。近年來，泰國的肺炎克雷伯菌性眼內(nèi)炎發(fā)病率明顯增高[29]。我們在臨床實踐中也發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌性眼內(nèi)炎，尤其是肺炎克雷伯菌所致眼內(nèi)炎，在眼內(nèi)炎中的占比較高。內(nèi)源性眼內(nèi)炎與IVDU相關(guān)的報告亦越來越多[14]。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在與IVDU相關(guān)的30例眼內(nèi)炎患者（32只眼）中，59%患眼的病原體為真菌，16%患眼的病原體為細(xì)菌[30]。

在臨床上，細(xì)菌性和真菌性眼內(nèi)炎主要表現(xiàn)為化膿性眼內(nèi)炎。另外，有些視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎、視網(wǎng)膜血管炎和急性視網(wǎng)膜壞死綜合征，甚至青光眼睫狀體炎綜合征，還有人類免疫缺陷病毒感染患者的巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎，在患者眼內(nèi)液（房水或玻璃體液）中均可檢測到病毒的存在[31-32]，它們雖然沒有被診斷為眼內(nèi)炎，但實際上應(yīng)該歸屬于病毒性眼內(nèi)炎。應(yīng)用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction， PCR）和二代測序技術(shù)（next-generation sequencing， NGS）方法對眼內(nèi)液進(jìn)行檢測，可提高這些病毒性眼內(nèi)炎的診斷率。

3 鑒別診斷

眼內(nèi)炎，特別是白內(nèi)障術(shù)后眼內(nèi)炎的診斷，須與中毒性眼前節(jié)綜合征（toxic anterior segment syndrome， TASS）、晶狀體碎片殘留、葡萄膜炎、曲安奈徳微粒和陳舊玻璃體積血等相鑒別。無菌性炎性反應(yīng)可能繼發(fā)于殘留的晶狀體碎片或手術(shù)中引入的異物。殘留皮質(zhì)碎片可能較殘留核塊碎片引起更嚴(yán)重的炎性反應(yīng)，偶可導(dǎo)致前房積膿[33]。TASS是一種中重度無菌性炎性反應(yīng)，通常發(fā)生在內(nèi)眼手術(shù)后12 ～ 48 h內(nèi)，典型癥狀包括角膜水腫、前房積膿、瞳孔光反射消失和眼壓增高[34]，可能由術(shù)中或術(shù)后接觸外來物質(zhì)引起，包括人工晶狀體、藥物軟膏等[35]。在某些患者中，TASS可能很難與感染性眼內(nèi)炎相鑒別。通常，TASS出現(xiàn)的時間要早于感染性眼內(nèi)炎，體征也僅限于眼前節(jié)。TASS患者的角膜水腫程度可能與炎性反應(yīng)程度不成比例。

前房內(nèi)的非感染性物質(zhì)也可能與眼內(nèi)炎的表現(xiàn)類似。例如，曲安奈德微粒可向前房遷移，從而形成假性前房積膿[36]。陳舊的眼內(nèi)積血易與感染性物質(zhì)混淆[37]。玻璃體腔注射可能與不明原因引起的無菌性眼內(nèi)炎性反應(yīng)相關(guān)[38]。多項病例報告顯示，無菌性眼內(nèi)炎性反應(yīng)常發(fā)生在使用同一批次玻璃體腔注射藥物治療的患者中[39-40]。另有研究發(fā)現(xiàn)，與使用雷珠單抗治療相比，使用貝伐珠單抗治療的無菌性眼內(nèi)炎性反應(yīng)發(fā)生率更高[41]。

4 病原學(xué)檢測

病原學(xué)檢測有利于明確眼內(nèi)炎的性質(zhì)，對治療藥物的選擇具有重要指導(dǎo)意義。因此，對于眼內(nèi)炎患者，眼內(nèi)液的獲取和檢測至關(guān)重要。

1）眼內(nèi)液的獲取

要進(jìn)行眼內(nèi)炎病原學(xué)檢測，需先獲取眼內(nèi)液樣本。研究發(fā)現(xiàn)，與房水樣本相比，玻璃體液樣本更可能產(chǎn)生陽性結(jié)果[42]。玻璃體液樣本可通過針刺活檢（玻璃體穿刺抽液）或在PPV過程中獲得。

2）眼內(nèi)液的檢測

（1）涂片染色、病原體培養(yǎng)和藥敏試驗

對眼內(nèi)液樣本進(jìn)行涂片染色、病原體培養(yǎng)和藥敏試驗，這對于高度疑為眼內(nèi)炎或結(jié)核性葡萄膜炎患者的診斷具有十分重要的意義。對高度疑為內(nèi)源性眼內(nèi)炎患者，需對其眼內(nèi)液樣本進(jìn)行革蘭染色、細(xì)菌/真菌培養(yǎng)和藥敏試驗，藥敏試驗的結(jié)果可指導(dǎo)臨床選擇合適的抗感染藥物對患者進(jìn)行治療。病原體培養(yǎng)的陽性率高于涂片染色檢查，但涂片染色檢查能迅速獲得結(jié)果，且可用于與晶狀體蛋白過敏等非感染性眼內(nèi)炎的鑒別診斷。不過，涂片染色檢查和病原體培養(yǎng)不能用于診斷病毒所致眼內(nèi)感染。

根據(jù)獲取的樣本量和患者臨床情況（如急診還是門診等），選擇相應(yīng)的病原體培養(yǎng)方法[43]。其中，傳統(tǒng)方法是直接將樣本接種于培養(yǎng)基上。培養(yǎng)基可含有5%的血瓊脂，以培養(yǎng)最常見的細(xì)菌和真菌。巧克力瓊脂用于培養(yǎng)淋球菌和流感嗜血桿菌等；Sabouraud瓊脂用于培養(yǎng)真菌；巰基乙酸肉湯用于培養(yǎng)厭氧菌。另外，急診情況下也可將樣本注入血培養(yǎng)瓶中[44]。對于高度疑為眼內(nèi)結(jié)核桿菌感染的患者，還需進(jìn)行結(jié)核桿菌抗酸染色及培養(yǎng)。Davis[45]的研究顯示，與最終的臨床診斷相比，依據(jù)眼內(nèi)液細(xì)菌/真菌培養(yǎng)結(jié)果診斷的正確率達(dá)96%。因此，病原體培養(yǎng)已被視為眼內(nèi)感染診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但需注意的是，由于病原體培養(yǎng)所需時間長，樣本轉(zhuǎn)運過程（如轉(zhuǎn)運時間、樣本儲存條件等）對培養(yǎng)結(jié)果的影響較大。

（2）PCR法

眼內(nèi)炎臨床診斷率的提高與檢測技術(shù)的發(fā)展密切相關(guān)。多項研究顯示，使用PCR法檢測疑為細(xì)菌性或真菌性眼內(nèi)炎患者玻璃體液樣本的結(jié)果與病原體培養(yǎng)結(jié)果的一致性接近100%，而PCR法檢測的靈敏度更高[46-48]。有研究者推測，PCR法檢測最終將替代病原體培養(yǎng)和藥敏試驗（通過擴增已知位點來確定對抗生素的耐藥性）法[49]，且其能夠檢測出未被懷疑或未知的病原體[50-51]。但PCR法檢測也有缺陷，其檢測每一種病原體及其亞型都需要有針對性的PCR探針，實際應(yīng)用受限于PCR探針是否已開發(fā)成功或有懷疑傾向的病原體，用于不明原因感染的病原體檢測則無異于大海撈針。PCR法目前多用于病毒性感染病原體如巨細(xì)胞病毒、皰疹病毒等的檢測。

一些研究分析了病原體培養(yǎng)陰性（主要是病毒性和原蟲性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎）患者房水或玻璃體液樣本的PCR法檢測情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用房水樣本就可進(jìn)行眼內(nèi)液的PCR法檢測[52-54]。結(jié)核性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎也可通過PCR法檢測得到證實[55]。Mantoux和干擾素-γ釋放試驗有助于結(jié)核性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎的診斷。房水中亦可檢測到眼內(nèi)梅毒抗體[56]，而血清學(xué)試驗有助于梅毒的診斷。Davis[45]總結(jié)了可用于診斷感染性后葡萄膜炎的首選眼內(nèi)液檢測方法（表2）。

（3）視網(wǎng)膜活檢等

某些情況下需對患者進(jìn)行進(jìn)一步的視網(wǎng)膜活檢，以明確診斷。若活檢見巨細(xì)胞性包涵體或弓形蟲速殖子，可確診為弓形蟲視網(wǎng)膜炎。如疑為單純性皰疹或水痘-帶狀皰疹病毒眼內(nèi)感染，建議進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢查予以確認(rèn)。若能獲得活檢組織，則可用載玻片進(jìn)行選擇性抗體染色或通過原位雜交技術(shù)進(jìn)行處理[57]。肽核酸-熒光原位雜交法是一種較有前途的眼內(nèi)炎診斷方法[58]，但目前尚未用于臨床實踐。

（4）NGS法

新技術(shù)的發(fā)展使臨床醫(yī)生能夠通過檢測眼內(nèi)液來獲知眼內(nèi)炎的病原體，如細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲、螺旋體等。使用基因芯片或測序方法可以檢測出包括上述病原體在內(nèi)的大多數(shù)病原體。目前，二代高通量測序技術(shù)對眼內(nèi)液病原體的檢測范圍非常廣泛，包括7 000余種病毒、3 000余種細(xì)菌、200余種真菌、150余種寄生蟲、80余種分枝桿菌和70余種的支原體、衣原體，其能通過智能計算和數(shù)據(jù)分析，報告疑似病原體的種屬信息，具有靈敏度高、特異性強和檢測速度快（最快僅需4 ～ 6 h）等優(yōu)點[59-61]，可為臨床診斷提供更精準(zhǔn)和全面的參考。我院就曾通過NGS法協(xié)助診斷豬皰疹病毒引起的人類眼內(nèi)炎[62]，為對患者進(jìn)一步治療提供了精準(zhǔn)的方向。但NGS法檢測亦有其缺陷，即不能進(jìn)行進(jìn)一步的藥敏試驗。

5 治療原則

一旦確診為眼內(nèi)炎，即須盡早進(jìn)行手術(shù)及抗感染治療。若暫無條件施行手術(shù)，可先進(jìn)行玻璃體腔注射藥物治療。應(yīng)根據(jù)病原體的種屬如細(xì)菌、真菌或病毒等給予患者有效的抗感染治療。聚維酮碘術(shù)前消毒、玻璃體腔注射藥物、PPV、硅油和新型抗菌藥物的應(yīng)用能使眼內(nèi)炎患者獲得更好的預(yù)后。玻璃體腔注射藥物治療細(xì)菌性眼內(nèi)炎時，可選擇萬古霉素（1.0 mg/0.1 mL）-頭孢他啶（2.25 mg/0.1 mL）或阿米卡星（0.4 mg/0.1 mL）；治療真菌性眼內(nèi)炎時，可選擇兩性霉素B（0.005 mg/0.1 mL）或伏立康唑（0.1 mg/0.2 mL）[63]；治療病毒性眼內(nèi)炎如巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎時，可選擇更昔洛韋（3 mg/0.1 mL）和/或膦甲酸鈉（2.4 mg/0.1 mL）[31-32]。需指出的是，對于病毒引起的眼內(nèi)感染治療的藥物劑量及療程，目前尚無國際共識，有待進(jìn)一步的臨床探索。

在進(jìn)行眼部手術(shù)和玻璃體腔注射藥物治療的同時，對患者及時給予全身抗感染治療也非常重要。對細(xì)菌性眼內(nèi)炎，特別是白內(nèi)障術(shù)后嚴(yán)重急性化膿性眼內(nèi)炎患者，應(yīng)全身使用與玻璃體腔注射的抗菌藥物相同的抗菌藥物治療，如萬古霉素、頭孢他啶或阿米卡星；對真菌性眼內(nèi)炎患者，也需同時給予全身抗真菌治療，一般推薦使用兩性霉素B、伏立康唑或氟胞嘧啶等治療6 ～ 8周[64]。注意根據(jù)藥敏試驗結(jié)果調(diào)整所用抗菌藥物。對病毒性眼內(nèi)炎患者，建議使用更昔洛韋或伐昔洛韋等進(jìn)行治療，治療時間可能需2 ～ 3個月。急性細(xì)菌性或真菌性化膿性眼內(nèi)炎的病情兇險緊急，延遲治療會嚴(yán)重影響預(yù)后，故須盡早對患者進(jìn)行手術(shù)、玻璃體腔注射和全身用藥治療。開始時給予上述經(jīng)驗治療，再根據(jù)藥敏試驗結(jié)果調(diào)整所用抗菌藥物。對病毒性眼內(nèi)炎的治療，通常在獲知眼內(nèi)液檢測結(jié)果后再決定治療用藥。

6 結(jié)語

綜上所述，眼內(nèi)炎的病因多樣，表現(xiàn)各異，臨床醫(yī)生需有足夠的知識和經(jīng)驗才能診斷和治療。病原學(xué)檢測是眼內(nèi)炎診斷的非常重要的依據(jù)。眼內(nèi)液檢測不僅能夠輔助臨床醫(yī)生診斷，且還可為臨床醫(yī)生制定個體化的治療方案提供精準(zhǔn)的依據(jù)，從而迅速挽救患者的視功能。

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