與IgG4相關(guān)眼病相鑒別的雙眼眶Castleman病1例

高雪 高偉 羅琳 劉夫玲

作者單位：1 濰坊醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，濰坊 261053；2 青島市市立醫(yī)院眼科中心，青島 266011

患者，女，50 歲，因“雙眼眼瞼逐漸腫脹15 年”于2020年9月11日至青島市市立醫(yī)院就診。患者15年前無明顯誘因下出現(xiàn)雙眼眼瞼腫脹，右眼明顯(見圖1），伴有眼脹，流淚，無復(fù)視，無眼痛，無明顯視力下降。患者曾于外院就診，給予口服激素治療，自述效果有所好轉(zhuǎn)。既往史：半年前因慢性鼻竇炎在鼻內(nèi)窺鏡下行手術(shù)治療；3年前因闌尾炎于外院行闌尾切除術(shù)；4年前因左腮腺腫物于外院行左邊頜下腺年良性腫瘤切除術(shù)，病理報(bào)告示良性淋巴上皮病變；8年前因?qū)m頸中分化鱗狀細(xì)胞癌于外院多次行宮頸癌放化療。眼科檢查：右眼視力為0.15，-2.0×85=0.6，左眼為0.8，-1.25×90=1.0；右眼眼壓17 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），左眼21 mmHg。雙眼淚腺區(qū)捫及腫物，質(zhì)韌，邊界不清，無壓痛。淚道沖洗通暢，雙眼瞼腫脹明顯，上方近穹隆處可見球結(jié)膜肥厚隆起，血運(yùn)豐富，球結(jié)膜輕度充血。余眼前節(jié)及眼底未見異常。33 cm角膜映光：雙眼正位。眼球運(yùn)動(dòng)：右眼內(nèi)轉(zhuǎn)受限，余各方向運(yùn)動(dòng)到位，左眼下轉(zhuǎn)受限。眼球突出度：右眼22 mm,左眼20 mm，眶距100 mm，眶壓T+2。

影像學(xué)檢查：眼眶CT示：雙眼眶外上側(cè)可見團(tuán)塊樣軟組織密度影，邊界欠清，密度較均勻，與上直肌、外直肌分界不清；視神經(jīng)外形及輪廓基本正常；雙側(cè)上頜竇、蝶竇、篩竇、額竇內(nèi)密度增高（見圖2）。眼眶核磁共振平掃+增強(qiáng)示：雙側(cè)淚腺腫大，眼眶外上不規(guī)則腫物，右眼3.8 cm×2.5 cm×1.0 cm，左眼2.8 cm×2.3 cm×1.0 cm，邊界不清，并向眶錐內(nèi)蔓延，右側(cè)為著，呈稍長T1信號，T2WI壓脂呈稍高信號，增強(qiáng)掃描病灶呈明顯均勻強(qiáng)化；肌錐外側(cè)受壓內(nèi)移，右側(cè)外直肌及上直肌增粗；雙側(cè)視神經(jīng)變形內(nèi)移，右側(cè)著；眶壁骨質(zhì)未見明顯破壞征象；雙側(cè)上頜竇、篩竇、蝶竇、額竇黏膜增厚（見圖3）。球后血管彩色多普勒超聲檢查示：雙眼眶外上方囊實(shí)性占位，均可見混合回聲區(qū)，右側(cè)范圍約4.0 cm×2.4 cm，左側(cè)范圍約3.1 cm×2.6 cm，邊界尚清，內(nèi)回聲呈蜂窩狀，可見條狀血流信號。胸部CT平掃示：雙肺間質(zhì)性肺炎，縱隔及肺門多發(fā)腫大淋巴結(jié)，雙下肺大泡，主動(dòng)脈硬化。實(shí)驗(yàn)室檢查示：血常規(guī)+C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）：淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)3.24×109/L，C反應(yīng)蛋白正常。肝腎功能檢查示：總蛋白91.89g/L、白蛋白25.62g/L、球蛋白66.27g/L，白球比0.39。血沉(Erythrocyte sedimentation rate,ESR)：紅細(xì)胞沉降率87.00 mm/h。免疫球蛋白、免疫球蛋白IgG4檢測示：免疫球蛋白G 49.30g/L，免疫球蛋白M 0.50g/L，免疫球蛋白A 1.16g/L，免疫球蛋白IgG4 45500.00g/L，抗心磷脂抗體IgG4/IgG92.29%。ANA譜、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)、尿常規(guī)、甲狀腺功能等檢查未見異常。

患者入院后完善術(shù)前檢查，于2020年9月15日在全身麻醉下行“右眼眼眶腫物切除術(shù)+淚腺腫物切除術(shù)”。術(shù)中見右眼淚腺區(qū)灰白色腫物，并沿眶外側(cè)壁向后延伸，大小約2.8 cm×1.5 cm×0.7 cm，與外直肌粘連明顯，質(zhì)韌，與周圍正常組織粘連緊密，切除大部分腫物組織（見圖4）。病理檢查：HE染色可見腫瘤組織淋巴濾泡形成，內(nèi)見血管增生明顯伴玻璃樣變，部分生發(fā)中心玻璃樣變性，濾泡周圍可見同心圓排列的淋巴細(xì)胞，形成洋蔥皮樣外觀（見圖5）。免疫組織化學(xué)示：CD3(40%+)，CD20(50%+)，CD23(濾泡樹突細(xì)胞+)，CD21(濾泡樹突細(xì)胞+)，Ki67(3%+)，CD10(10%+)，BCL6(生發(fā)中心+)，IgG（-）,IgG4（-）（見圖6）。病理診斷為右眼眶Castleman?。ㄍ该餮苄停?。

討論：

Castleman病（Castleman disease，CD）是一種以淋巴結(jié)腫大為特征的慢性多克隆性淋巴組織增生性疾病，又稱血管濾泡淋巴結(jié)增生或巨大淋巴結(jié)增生。CD的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，有研究發(fā)現(xiàn)它的發(fā)生與白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）調(diào)節(jié)異常、人類免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus,HIV）、人類皰疹病毒8（Human herpes virus 8，HHV-8）等病毒感染有關(guān)。臨床上根據(jù)腫大淋巴結(jié)分布和器官受累情況分為單中心型（Unicentric CD,UCD）和多中心型（(Multicentric CD,MCD）兩類，根據(jù)病理表現(xiàn)可以分為透明血管型（HV型）、漿細(xì)胞型（PC型）和混合型（Mix型）三類，病理診斷在Castleman病的確診中至關(guān)重要。HV型是眼眶 CD最主要的類型，多見于UCD患者，鏡下主要呈“洋蔥皮樣”結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為濾泡發(fā)育不成熟、生發(fā)中心退變、淋巴竇消失或纖維化、外套區(qū)增寬等；另一特征呈現(xiàn)“棒棒糖樣”外觀，表現(xiàn)為濾泡間區(qū)內(nèi)高內(nèi)皮血管增生伴透明樣變，可穿入生發(fā)中心。PC型表現(xiàn)為纖維組織內(nèi)大量淋巴組織增生及濾泡間大量成熟漿細(xì)胞彌漫增殖，無明顯的玻璃樣變性和“洋蔥皮”樣改變。Mix型的組織學(xué)特征介于二型之間，包含上述2種特征。CD多發(fā)生于淋巴結(jié)豐富的部位如縱隔、腋窩、盆腔及腹膜后等部位的淋巴結(jié)，在淋巴組織較為缺乏的部位如腦和眼眶等較少發(fā)生。影像表現(xiàn)無明顯特異性，比較典型的表現(xiàn)是軟組織腫塊影可呈類圓形或不規(guī)則形，密度較為一致，可見邊緣較光滑，包膜完整，呈膨脹性生長，可對鄰近器官產(chǎn)生壓力，導(dǎo)致其變形或移位，鄰近結(jié)構(gòu)的浸潤、破壞及轉(zhuǎn)移征象較為少見。

圖1.雙眼眶Castleman病患者眼部外觀A：正面觀；B：側(cè)面觀。雙眼瞼腫脹，眼球突出明顯，球結(jié)膜肥厚隆起Figure 1.The appearance of the eyes in a patient with bilateral orbital Castleman.A:Anterior view.B:Side view.The patient has eyelid swelling,eyeball proptosis,and bulbar conjunctiva hypertrophy in both eyes.

圖2.雙眼眶Castleman病患者眼眶CT檢查雙眼眶外上側(cè)可見團(tuán)塊樣軟組織密度影，邊界欠清，密度較均勻，與上直肌、外直肌分界不清Figure 2.CT examination of orbit in a patient with bilateral orbital Castleman.The CT shows a mass of soft tissue in the upper and outer sides of the orbitals,with an ill-defined boundary and uniform density.The boundary between the superior rectus muscle and the external rectus muscle was not clear.

圖3.雙眼眶Castleman病患者眼眶MRI檢查雙側(cè)淚腺腫大，眼眶外上不規(guī)則腫物，邊界不清，右側(cè)為著，呈稍長T1信號，T2WI壓脂呈稍高信號，增強(qiáng)掃描病灶呈明顯均勻強(qiáng)化Figure 3.MRI examination of orbit in a patient with bilateral orbital Castleman.The MRI shows the lacrimal glands are enlarged,and the mass above the orbit is irregular and ill-defined.The right eye is more obvious.It shows a slightly longer T1 signal,a slightly higher T2WI fat-inhibiting sequence signal and a significantly homogeneous enhancement of the lesion on contrastive scan.

圖4.手術(shù)切除的右眼眶灰白色腫物組織標(biāo)本圖腫物肉眼檢視大小約2.8 cm ×1.5 cm×0.7cm，灰白色，質(zhì)韌，無包膜Figure 4.General view of a mass tissue specimen after excision of right orbitaland lacrimal gland mass.The mass is about 2.8 cm×1.5 cm×0.7 cm in size.It is grayish-white in color and tough in texture,without amicula.

圖5.雙眼眶Castleman病患者腫物組織蘇木精-伊紅染色A：×100；B：×200。淋巴濾泡形成，內(nèi)見血管增生明顯伴玻璃樣變，濾泡周圍可見同心圓排列的淋巴細(xì)胞，形成洋蔥皮樣外觀Figure 5.Hematoxylin-eosin staining of mass tissue from patients with bilateral orbital Castleman.A:×100;B:×200.Lymphatic follicles are formed,with obvious vascular hyperplasia and hyaline degeneration.Concentric circles of lymphocytes are seen around the follicles,forming an onion skin like appearance.

圖6.雙眼眶Castleman病患者腫物組織免疫組織化學(xué)染色圖 （×100）A:淋巴濾泡區(qū)細(xì)胞CD20呈陽性；B:生發(fā)中心內(nèi)的濾泡樹突狀細(xì)胞CD21呈陽性；C:生發(fā)中心細(xì)胞Ki67呈陽性Figure 6.Immunostaining of mass tissue from patients with bilateral orbital Castleman (×100).A:Immunostaining of CD20 is positive in lymphatic follicular region;B:Immunostaining of CD21 is positive in follicular dendritic cells of the germinal center;C:Immunostaining of Ki67 is positive in germinal center cells.

眼眶CD比較少見，其主要表現(xiàn)為眶周腫脹或眶內(nèi)腫物、淚腺腫大，進(jìn)行性無痛眼瞼腫脹是最常見的表現(xiàn)，其他眼部病癥可能有眼球突出、復(fù)視、運(yùn)動(dòng)受限、上瞼下垂、視力下降及色盲等。由于其臨床表現(xiàn)、發(fā)病特點(diǎn)、影像學(xué)檢查缺乏特異性，眼眶CD與眼眶炎性假瘤、IgG4 相關(guān)疾?。↖gG4-RD）和淋巴組織增生性病等相鑒別具有一定的困難。IgG4-RD不僅在好發(fā)人群、臨床表現(xiàn)，甚至是病理組織學(xué)方面都與CD有相似之處，如沒有相應(yīng)免疫組化和血清學(xué)結(jié)果輔助，僅依靠傳統(tǒng)病理檢查很難將CD與IgG4-RD鑒別。在以往病例的研究中發(fā)現(xiàn)CD患者也會存在大量IgG4 陽性細(xì)胞和血清IgG4 水平升高，這更增加了鑒別難度。本例患者盡管術(shù)前免疫球蛋白IgG4增高明顯，且患者患有頜下腺良性腫瘤史，術(shù)前很難與IgG4相關(guān)眼病鑒別開來。但胸部CT提示縱隔及肺門多發(fā)腫大淋巴結(jié)，血沉增高，白球比倒置等檢查結(jié)果，與IgG4-RD臨床特點(diǎn)有所不同，而且患者術(shù)后的組織病理檢查進(jìn)一步明確了CD診斷。

CD的治療方法和預(yù)后很大程度上取決于臨床分型。對于臨床分型為UCD者，預(yù)后較好，完整切除淋巴結(jié)及其周圍淋巴結(jié)可達(dá)到手術(shù)治療的目的，不能全切的情況下，部分切除可以降低復(fù)發(fā)率。而對于MCD分型，目前缺乏滿意的治療方法，多采用手術(shù)、化療、放療及生物治療等多種方法聯(lián)合應(yīng)用。本例患者接受右眼眼眶腫物切除術(shù)，全身激素抗炎治療后于我院風(fēng)濕免疫科就診，進(jìn)一步完善相關(guān)檢查，除胸部外未見身體其它部位腫大淋巴結(jié)，給予潑尼松、嗎替麥考酚酯治療?；颊咧委?個(gè)月后，復(fù)查眼部病灶未見明顯復(fù)發(fā)，需繼續(xù)隨訪該患者預(yù)后情況。

CD發(fā)病機(jī)制至今沒有明確，臨床表現(xiàn)、影像學(xué)無特異性，因而在臨床診療過程中易被忽略，臨床醫(yī)師應(yīng)加深對該疾病的認(rèn)識和了解，從而提高其診斷的準(zhǔn)確率，避免漏診，為患者提供更好的相關(guān)診療。

利益沖突申明

本研究無任何利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

高雪：收集數(shù)據(jù)，參與選題及資料的分析和解釋；撰寫論文；對編輯部的修改意見進(jìn)行修改。高偉：參與設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)收集。羅琳：參與選題和修改論文的結(jié)果結(jié)論。劉夫玲：參與選題資料的分析和解釋，修改論文中關(guān)鍵性結(jié)果、結(jié)論，根據(jù)編輯部的修改意見進(jìn)行核修