程序性死亡受體配體1抑制劑輔助化療治療非小細(xì)胞肺癌的臨床療效分析

丁權(quán)，朱燊，黃濤

駐馬店市第一人民醫(yī)院1腫瘤內(nèi)科，2腫瘤放療科，3普外科，河南 駐馬店 463000

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌最常見的類型，約占肺癌的85%。由于早期缺乏特異性癥狀，多數(shù)患者確診時已經(jīng)處于晚期，腫瘤細(xì)胞已發(fā)生擴散、轉(zhuǎn)移，無法獲得根治性手術(shù)治療效果，需采用化療、放療等輔助治療[1]。以含鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案是NSCLC患者的一線化療方案，但仍有部分患者療效欠佳，且不良反應(yīng)明顯。多西他賽是一種M期周期特異性藥物，在前期化療失敗的晚期NSCLC治療中具有一定的效果，但療效并不十分理想[2]。T細(xì)胞表面的程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）是近年來治療惡性腫瘤的新靶點，程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）抑制劑可與PD-1結(jié)合而阻斷其與PD-L1、PD-L2的相互作用，阻斷PD-1通路介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長、增殖[3]。納武利尤單抗是一種PD-L1抑制劑類藥物，本研究探討其輔助化療治療NSCLC的臨床效果，以供臨床參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年2月至2019年1月駐馬店市第一人民醫(yī)院收治的NSCLC患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參考診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]確診為NSCLC；②TNM分期為Ⅰ～Ⅲ期；③年齡19～79歲；④術(shù)前均接受輔助化療；⑤美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分＜2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②合并肺結(jié)核；③既往手術(shù)后復(fù)發(fā)；④合并其他部位的惡性腫瘤；⑤對化療藥物嚴(yán)重不耐受。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入96例術(shù)前輔助化療的NSCLC患者，按治療方法不同分為觀察組40例和對照組56例。觀察組中，男23例，女17例；年齡47～76歲，平均（62.0±7.3）歲；TNM分期：Ⅰ期6例，Ⅱ期25例，Ⅲ期9例；病灶平均直徑（3.31±1.30）cm；分化程度：高分化16例，中分化14例，低分化10例；ECOG評分：0分11例，1分29例。對照組中，男36例，女20例；年齡51～79歲，平均（63.2±6.6）歲；TNM分期：Ⅰ期8例，Ⅱ期29例，Ⅲ期19例；病灶平均直徑（3.50±1.27）cm；分化程度：高分化18例，中分化30例，低分化8例；ECOG評分：0分24例，1分32例。兩組患者各臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 輔助化療方法

對照組患者術(shù)前采用多西他賽實施輔助化療，靜脈滴注多西他賽75 mg/m2，至少1 h，第1天，21天為1個療程。觀察組患者術(shù)前采用納武利尤單抗實施輔助化療，靜脈注射納武利尤單抗每次200 mg，第1天，21天為1個療程。兩組患者均連續(xù)治療3個療程以上。

1.3 觀察指標(biāo)

輔助化療的效果評價依據(jù)CT檢查的實體病灶變化，參照療效評價標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD），有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%[5]。

分別于化療前、化療3個療程后清晨抽取患者空腹靜脈血5 ml，以轉(zhuǎn)速4000 r/min離心10 min，取血清，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測患者血清中癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）、細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）水平。

不良反應(yīng)評估參考WHO不良反應(yīng)5級分級標(biāo)準(zhǔn)：0級，無不良反應(yīng)；1級，輕度反應(yīng)；2級，中度不良反應(yīng)；3級，重度不良反應(yīng)；4級，有嚴(yán)重的并發(fā)癥[6]；0級和1級為未發(fā)生，≥2級為發(fā)生。

對所有患者進(jìn)行為期24個月的隨訪，方式為電話、電子郵件等，每3個月患者到門診接受相關(guān)檢查，主要隨訪患者的死亡及疾病復(fù)發(fā)等情況，并做好相關(guān)記錄。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效的比較

觀察組患者有效率為67.50%（27/40），高于對照組的44.64%（25/56），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.910，P＜0.05）。（表1）

2.2 化療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

化療前，兩組患者血清CEA、CA125、NSE、CYFRA21-1水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；化療后，觀察組患者血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平均明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。（表2）

表2 化療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

2.3 化療不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

化療過程中，觀察組患者惡心嘔吐、腹瀉、骨髓抑制發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者血小板減少、皮疹、肝腎損傷發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者化療不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

2.4 預(yù)后的比較

隨訪2年，觀察組患者生存率為72.50%（29/40），與對照組的57.14%（32/56）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.375，P＞0.05）。觀察組患者生存時間長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.417，P＜0.05）。（圖1）

圖1 觀察組（n=40）與對照組（n=56）患者的生存曲線

3 討論

NSCLC具有高發(fā)病率、高病死率等特點，患者的5年生存率低于20%?！?018年肺癌臨床研究進(jìn)展》指出，肺癌位居中國居民惡性腫瘤發(fā)病率首位，每年新發(fā)病例約為78.1萬。術(shù)前輔助化療可在一定程度上縮小腫瘤體積，降低手術(shù)難度[7]。目前臨床治療NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案是含鉑類的兩藥聯(lián)合化療，但其易產(chǎn)生耐藥，二、三線化療方案療效并不理想[8]。靶向藥物雖然可在一定程度上延長患者的生存期，但后期均會獲得耐藥。因此急需探索安全、有效的治療方案為患者帶來生存獲益[9]。

腫瘤負(fù)性免疫治療是近年來新興的一種新的抗腫瘤治療方法，目前在胃腸道腫瘤、肺癌、肝癌、黑色素瘤等多種惡性腫瘤治療領(lǐng)域廣泛應(yīng)用[10]。PD-1是腫瘤免疫治療的重要靶點，PD-1抑制劑于2015年首次獲批在美國上市，適用于表皮生長因子受體基因突變陰性、間變性淋巴瘤激酶陰性、既往接受過含鉑方案化療無效的NSCLC患者[11]。目前臨床應(yīng)用較多的PD-1抑制劑包括尼伏單抗、替雷利珠單抗、阿替珠單抗、度伐利尤單抗、阿維單抗等，潘立珠單抗正在研發(fā)過程中[12]。納武利尤單抗是一種具有創(chuàng)新性的PD-1抑制劑，適用于經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、肝癌、食管癌、肺癌、鼻咽癌、黑色素瘤等多種惡性腫瘤[13]。

本研究發(fā)現(xiàn)，采用納武利尤單抗治療患者化療后的有效率高于采用多西他賽治療患者；化療后血清CEA、NSE、CYFRA21-1水平均明顯低于采用多西他賽治療患者。這一結(jié)果提示，納武利尤單抗輔助化療治療NSCLC患者較多西他賽具有更好的效果，可有效抑制腫瘤細(xì)胞的復(fù)制活性，控制病情進(jìn)展。正常情況下T細(xì)胞表達(dá)的PD-1受體與其配體PD-L1、PD-L2結(jié)合，抑制T細(xì)胞增殖。而腫瘤細(xì)胞的PD-1配體上調(diào)，可抑制活化的T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的免疫監(jiān)視，有利于惡性腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。納武利尤單抗通過與PD-1受體結(jié)合，阻斷其與PD-L1、PD-L2的相互作用，從而阻斷PD-1通路介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)而抑制腫瘤生長[14]。

化療的不良反應(yīng)是評估化療安全性的重要方面，嚴(yán)重的不良反應(yīng)不僅增加患者的痛苦、影響治療依從性，還可引起免疫功能下降而發(fā)生腫瘤逃逸，增加復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的風(fēng)險[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，采用納武利尤單抗治療患者在化療過程中的惡心嘔吐、腹瀉、骨髓抑制發(fā)生率均低于采用多西他賽治療患者；兩組患者血小板減少、皮疹、肝腎損傷發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。這一結(jié)果提示，納武利尤單抗輔助化療治療NSCLC的化療不良反應(yīng)較多西他賽小，胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制嚴(yán)重程度更輕微。

隨訪2年發(fā)現(xiàn)，采用納武利尤單抗治療患者的生存時間長于采用多西他賽治療患者，這一結(jié)果提示，納武利尤單抗可在一定程度上延長NSCLC患者的生存時間。采用納武利尤單抗治療患者的2年生存率雖然在數(shù)值上高于采用多西他賽治療患者，但兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這可能與本研究樣本量較少有關(guān)，今后應(yīng)積累大樣本研究進(jìn)一步探討納武利尤單抗與多西他賽治療NSCLC患者在2年生存率方面是否存在差異。

NSCLC患者的預(yù)后較差，積極的化療可在一定程度上阻止病情進(jìn)展，延長生存時間。納武利尤單抗是一種新型的PD-L1抑制劑，本研究將其與NSCLC化療常用藥物多西他賽進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)納武利尤單抗在有效性和安全性方面均具有更好的效果，值得臨床推廣應(yīng)用。

綜上所述，PD-L1抑制劑輔助化療治療NSCLC患者較多西他賽具有更好的效果，對于延長患者的生存時間有一定價值。