食管鱗狀細(xì)胞癌的治療現(xiàn)狀和進(jìn)展

佘明金

武警安徽省總隊(duì)醫(yī)院腫瘤科，合肥 230041

食管癌是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率各國(guó)差異很大。中國(guó)食管癌發(fā)病率和病死率約占全球的一半[1]，2018年的中國(guó)癌癥報(bào)告顯示，中國(guó)食管癌發(fā)病率和病死率分別居全國(guó)第六位和第四位，每年新發(fā)病例25.8萬(wàn)例，病死19.3萬(wàn)例[2]。食管癌的組織學(xué)類型也有明顯的地域差異，歐美以食管腺癌為主，占50%以上，亞洲、非洲以鱗狀細(xì)胞癌為主，超過(guò)90%的中國(guó)食管癌患者為食管鱗狀細(xì)胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）[3]。中國(guó)與西方國(guó)家在食管癌的病因、病理類型及治療方法上亦存在明顯差異[4]。研究顯示，ESCC的cyclin D1、性別決定Y區(qū)域轉(zhuǎn)錄因子2（SRY-box transcription factor 2，SOX2）、TP63基因的擴(kuò)增頻率較高，而在食管腺癌中，erb-b2受體酪氨酸激酶 2（erb-b2 receptor tyrosine kinase 2，ERBB2）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）、GATA 結(jié)合蛋白 4（GATA binding protein 4，GATA4）和GATA6基因擴(kuò)增更為常見(jiàn)[5-6]。因此，ESCC與食管腺癌是兩種不同的腫瘤，具有不同的病原學(xué)、流行病學(xué)、腫瘤生物學(xué)和預(yù)后，需要不同的治療策略[7]。本文就ESCC的診斷和治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 早期ESCC的治療

食管癌早期主要包括Tis、Ⅰa和Ⅰb期。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南指出，內(nèi)鏡下切除術(shù)適用于早期食管癌（pTis期、pT1a期、選定的淺表性pT1b期、無(wú)淋巴管浸潤(rùn)、組織學(xué)分化良好）患者[8]。日本食管癌指南建議，內(nèi)鏡下切除術(shù)僅適用于T1a期ESCC的治療[9-10]。pT1a期患者上皮/黏膜固有層（m1/m2）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移非常罕見(jiàn)，但約9%的pT1a期患者可能發(fā)生黏膜肌層（m3）轉(zhuǎn)移[11]。Tis、T1a期患者的淋巴結(jié)受累率較低，治療時(shí)首選內(nèi)鏡切除術(shù)，而理想狀態(tài)下，病灶應(yīng)為孤立的小病灶（即＜2 cm），更利于R0切除。與 Tis、T1a期患者相比，T1b期患者的淋巴結(jié)受累率較高，為8%～67%[12]，認(rèn)為T1b期患者不適用于內(nèi)鏡治療[13]，應(yīng)給予食管切除術(shù)，且最好在大的腫瘤中心進(jìn)行。對(duì)于不適合手術(shù)切除的ESCC患者，可以考慮內(nèi)鏡下切除術(shù)，若這些患者表現(xiàn)出預(yù)后不良的特征（如淋巴血管侵犯、低分化、邊緣陽(yáng)性或大小＞2 cm），也應(yīng)考慮內(nèi)鏡下切除術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助放化療[14]。有研究比較根治性放化療和手術(shù)治療T1bN0M0期ESCC的療效，結(jié)果顯示，兩組患者的總生存率無(wú)明顯差異，且放化療組患者的5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率明顯低于手術(shù)組（62.7%vs 91.1%，HR=3.976，95%CI：1.076～14.696，P=0.039），這表明根治性放化療可能成為一種有希望的替代治療方法[15]。

2 局部進(jìn)展期ESCC的治療

2.1 新輔助放化療

Earlam和Cunha-Melo[16]回顧84 000例ESCC患者的外科治療結(jié)果，結(jié)果顯示，患者的5年生存率僅為4%，表明單純手術(shù)治療食管癌的預(yù)后并不理想。局部晚期ESCC患者對(duì)放化療非常敏感，腫瘤完全消退率更高、腫瘤局部控制更好，但尚不清楚生存率是否高于食管腺癌患者[9]。CROSS研究結(jié)果顯示，新輔助放化療組患者的R0切除率高于單純手術(shù)組（92%vs 69%）；中位隨訪84.1個(gè)月后，術(shù)前放化療組患者的中位總生存期（overall survival，OS）明顯長(zhǎng)于單純手術(shù)組（48.6個(gè)月vs 24.0個(gè)月，HR=0.68，95%CI：0.53～0.88，P=0.003）；術(shù)前放療組ESCC患者的中位OS明顯長(zhǎng)于單純手術(shù)組（81.6個(gè)月vs 21.1個(gè)月，P=0.008）；術(shù)前放療組腺癌患者的中位OS長(zhǎng)于單純手術(shù)組（43.2個(gè)月vs 27.1個(gè)月，P=0.038）；主要不良事件：171例新輔助治療的患者中，發(fā)生3級(jí)或更嚴(yán)重的血液學(xué)毒性13例、3級(jí)及以上非血液學(xué)不良事件18例，最常見(jiàn)的3級(jí)及以上不良事件為白細(xì)胞減少11例、厭食9例、疲勞5例[17]。

中國(guó)的一項(xiàng)Ⅲ期NEOCRTEC5010臨床試驗(yàn)比較術(shù)前放化療組[n=224，給予長(zhǎng)春瑞濱+順鉑+放療+手術(shù)]和單純手術(shù)組（n=227，給予單純手術(shù)治療）局部晚期ESCC患者的預(yù)后，結(jié)果顯示，術(shù)前放化療組患者的R0切除率高于單純手術(shù)組（98.4%vs 91.2%，P=0.002）、中位OS長(zhǎng)于單純手術(shù)組（100.1個(gè)月 vs 66.5個(gè)月，HR=0.71，95%CI：0.53～0.96，P=0.025）、中位無(wú)病生存期（disease-free survival，DFS）長(zhǎng)于單純手術(shù)組（100.1個(gè)月vs 41.7個(gè)月，HR=0.58，95%CI：0.43～0.78，P＜0.01），且兩組患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況無(wú)明顯差異，發(fā)生的主要不良事件包括3～4級(jí)非血液學(xué)毒性16例；3～4級(jí)血液學(xué)毒性121例，其中以白細(xì)胞減少和中性粒細(xì)胞減少最常見(jiàn)：3～4級(jí)白細(xì)胞減少109例，3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少102例[18]。NEOCRTEC5010研究解決了局部晚期ESCC綜合治療的難點(diǎn)，奠定了ESCC術(shù)前放化療聯(lián)合手術(shù)治療的一線優(yōu)勢(shì)地位。

一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)和歐洲的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，術(shù)前同步放化療可使局部晚期ESCC患者的腫瘤降期，甚至達(dá)到完全緩解，在此基礎(chǔ)上行手術(shù)治療可顯著改善患者的預(yù)后，成為局部中晚期可切除食管癌患者的首選治療方案。同步放化療可引起食管床局部水腫、粘連和瘢痕增生，增加了手術(shù)難度，并可導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，甚至提高了病死率[19]。因此，單純放化療也是治療ESCC的一種可接受選擇。同時(shí)為減輕放化療的不良反應(yīng)，手術(shù)選擇在末次放療結(jié)束后6～8周進(jìn)行，既可以減輕局部水腫情況，又能避免局部過(guò)度瘢痕纖維增生導(dǎo)致的手術(shù)困難[20]。

FFCD 9102試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)化療有反應(yīng)的ESCC患者繼續(xù)進(jìn)行放化療相比，聯(lián)合手術(shù)治療并不能使患者獲得生存獲益，同步放化療組患者的2年OS率與新輔助同步放化療聯(lián)合手術(shù)組患者無(wú)明顯差異（40%vs 34%，HR=0.90，P=0.49）[21]，表明術(shù)前化療也是ESCC的一種治療選擇。OEO2試驗(yàn)結(jié)果顯示，圍手術(shù)期化療組（2個(gè)周期的順鉑+5-氟尿嘧啶）患者的5年OS率優(yōu)于單純手術(shù)組（23%vs 17%，HR=0.84，95%CI：0.72～0.98，P=0.03），但該研究中的ESCC患者的比例僅為34%[22-23]。JCOG 9907試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受術(shù)前化療（2個(gè)周期的順鉑+5-氟尿嘧啶）的Ⅱ～Ⅲ期ESCC患者的OS優(yōu)于術(shù)后化療（2個(gè)周期的順鉑+氟尿嘧啶），但該研究的局限在于pN0期患者術(shù)后不接受化療[24]。

2.2 新輔助化療

目前，日本將新輔助化療確定為Ⅱ～Ⅲ期ESCC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。幾項(xiàng)隨機(jī)新輔助化療試驗(yàn)顯示，新輔助化療治療食管癌的療效尚沒(méi)有決定性證據(jù)[25]，甚至也有相反的結(jié)論，如Zheng等[26]對(duì)6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（包括JCOG 9907研究）進(jìn)行的Meta分析也未能顯示出新輔助化療的任何生存獲益。既往研究表明，新輔助化療后完全切除率明顯提高，但對(duì)于新輔助化療的策略，手術(shù)僅用于局部控制，低完全切除率可能是評(píng)估新輔助化療療效的混雜因素，并可能影響新輔助化療患者的生存效益。目前，中國(guó)正在進(jìn)行一項(xiàng)Ⅲ期多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較紫杉醇聯(lián)合順鉑新輔助化療與單純手術(shù)治療對(duì)ⅡA～ⅢB期ESCC患者的生存獲益[27]。目前，中國(guó)與日本外科醫(yī)師的食管切除技術(shù)已經(jīng)非常成熟，手術(shù)的局部控制效果較好，單純新輔助化療已經(jīng)足夠；但對(duì)于西方國(guó)家來(lái)講，新輔助放化療是非常有必要的，而中國(guó)與日本的區(qū)別在于，中國(guó)有較多的局部晚期包括cT3～4期患者，這些患者采用新輔助放化療的效果可能更佳[28]。目前臨床實(shí)際工作中，順鉑+5-氟尿嘧啶兩藥新輔助化療、多西他賽+順鉑+5-氟尿嘧啶三藥新輔助化療方案均正在應(yīng)用中，兩種方案的療效幾乎沒(méi)有差別，期待JCOG1109試驗(yàn)結(jié)果的公布，以確定新輔助化療與新輔助放化療的優(yōu)劣[29]。

2.3 根治性放化療

既往研究表明，在放化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合手術(shù)治療可以改善ESCC的控制率，但不能提高局部晚期ESCC患者的生存率[21,30]。Teoh等[31]比較放化療與根治性手術(shù)治療胸中下段ESCC患者的療效，旨在探討放化療能否代替手術(shù)，特別是對(duì)于存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，該研究共納入81例可切除的胸中下段ESCC患者，其中45例給予食管切除術(shù)，36例給予確定性放化療治療，結(jié)果顯示，根治性手術(shù)患者的5年OS率與確定性放化療患者無(wú)明顯差異（29.4%vs 50.0%，P=0.147），接受放化療治療的淋巴結(jié)陽(yáng)性患者5年OS率有提高的趨勢(shì)（P=0.061），5年無(wú)病生存率也明顯傾向于放化療（P=0.068），特別是淋巴結(jié)陽(yáng)性患者（P=0.017）；此外，ESCC患者接受根治性手術(shù)與放化療的長(zhǎng)期生存率相當(dāng)，疾病分期和白蛋白水平是病死率和無(wú)病生存率的重要預(yù)測(cè)因素。目前，根治性放化療被認(rèn)為是ESCC的一種治療選擇，特別是對(duì)于那些不適合手術(shù)的患者[32]。

不可切除的局部晚期ESCC被定義為T4b和（或）區(qū)域淋巴結(jié)以外的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，如鎖骨上淋巴結(jié)或腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（M1）。Ochi等[33]長(zhǎng)期隨訪了80例不可切除的局部晚期ESCC患者，旨在評(píng)估確定性放化療治療不可切除的局部晚期ESCC的長(zhǎng)期療效，結(jié)果顯示，患者的5年OS率、腫瘤特異性生存（cancer-specific survival，CSS）率和無(wú)進(jìn)展生 存（progression-free survival，PFS）率 分 別 為20.2%、25.7%和18.4%，但仍需要制訂新的治療策略。

2.4 新輔助治療的選擇

食管癌術(shù)前的首選治療方法是單用化療還是聯(lián)合化放療，目前還存在爭(zhēng)議[34]。食管癌術(shù)前化療與術(shù)前放化療的治療策略在全球不同地區(qū)也存在差異。術(shù)前順鉑+5-氟尿嘧啶化療是日本目前局部晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，而術(shù)前順鉑+5-氟尿嘧啶放化療是西方國(guó)家的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。術(shù)前放化療與術(shù)前化療均能改善食管癌患者的生存獲益，但療效及預(yù)后的優(yōu)劣尚不清楚。Pucher等[35]采用傾向評(píng)分加權(quán)法回顧性分析術(shù)前化療、放療與術(shù)前放化療的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)前化療與術(shù)前放療對(duì)食管腺癌患者無(wú)明顯差異，但術(shù)前放化療可明顯提高ESCC患者的病理學(xué)完全緩解（pathological complete response，pCR）率（46.1%vs 7.2%），且ESCC的OS和DFS更長(zhǎng)（P＜0.05）。Sun等[36]正在進(jìn)行的HCHTOG1903研究計(jì)劃納入456例cT2～4aN+M0、cT3～4aN0M0期ESCC患者，比較術(shù)前紫杉醇+順鉑（紫杉醇175 mg/m2+順鉑75 mg/m2，21天為 1個(gè)周期，2個(gè)周期）與術(shù)前紫杉醇+卡鉑[紫杉醇50 mg/m2+卡鉑曲線下面積（area under the curve，AUC）=2，每周1次，5次]+同步放療（41.4 Gy/23 f，超過(guò)5周）的療效，旨在探討新輔助化療與新輔助放化療對(duì)可切除的局部晚期食管癌患者OS的影響，結(jié)果值得期待。目前，術(shù)前新輔助放化療是中國(guó)和西方國(guó)家可切除的局部晚期ESCC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[37]，而日本可切除的局部晚期ESCC患者術(shù)前僅使用新輔助化療[38]。從目前現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)看，術(shù)前放化療治療ESCC的療效優(yōu)于術(shù)前化療[39-40]。程良等[41]系統(tǒng)評(píng)價(jià)了新輔助放化療+手術(shù)與新輔助化療+手術(shù)治療進(jìn)展期ESCC的療效和安全性，結(jié)果顯示，與新輔助化療+手術(shù)相比，新輔助放化療+手術(shù)治療進(jìn)展期ESCC有更高的R0切除率、pCR率，且不會(huì)明顯增加圍手術(shù)期并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)，明顯改善ESCC患者的遠(yuǎn)期生存。由此可見(jiàn)，目前，術(shù)前放化療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)更加充分，術(shù)前放化療仍然是ESCC的一線選擇。

3 晚期轉(zhuǎn)移性ESCC

3.1 化療

與食管腺癌相同，氟尿嘧啶（5-氟尿嘧啶或卡培他濱）+奧沙利鉑/順鉑是晚期食管癌最常用的一線治療方案，但迄今為止，尚沒(méi)有一種靶向療法證明對(duì)晚期食管癌有效[42]。紫杉醇或伊立替康單藥化療是晚期食管癌的二線治療選擇[43-45]，但二線化療治療ESCC的療效不如食管腺癌。

3.2 靶向治療

目前，尚沒(méi)有Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)分子靶向藥物能夠延長(zhǎng)ESCC患者的生存期，考慮到目前ESCC治療的迫切需求和精準(zhǔn)治療靶點(diǎn)的匱乏，靶向治療的效果有待進(jìn)一步研究[46]。Sawada等[47]通過(guò)全外顯子組測(cè)序和拷貝數(shù)變異圖譜，對(duì)從日本人群中獲得的144例ESCC標(biāo)本進(jìn)行了遺傳學(xué)特征分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，常見(jiàn)的包括：①突變基因，如TP53（93.1%）、NOTCH1（18.6%）、MLL2（18.6%）、NFE2L2（16.7%）和ZNF750（16.7%）；②拷貝數(shù)的改變，如CDKN2A/2B缺失（47.9%）、cyclin D1擴(kuò)增（46.5%）、TERT擴(kuò)增（22.9%）、LRP2B缺失（20.8%）和PCDH擴(kuò)增（13.2%）。國(guó)內(nèi)研究顯示，安羅替尼和阿帕替尼作為中國(guó)自主研發(fā)的新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI），在ESCC中有一定的療效[48-49]。2021年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南指出，中國(guó)ESCC二線治療中分別給予安羅替尼（2A類）和阿帕替尼（3類）Ⅱ級(jí)推薦?？偟膩?lái)講，分子靶向治療對(duì)ESCC有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，但仍有待于進(jìn)一步深入研究。

3.3 免疫治療

免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被批準(zhǔn)作為晚期ESCC的二線或后續(xù)治療。帕博利珠單抗（pembrolizumab）也被認(rèn)為是晚期ESCC的二線治療方案，綜合陽(yáng)性分?jǐn)?shù)（combined positive score，CPS）檢測(cè)其程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱 PD-L1）的表達(dá)水平＞10。一項(xiàng)Ⅲ期KEYNOTE-181試驗(yàn)比較帕博利珠單抗與二線治療（由研究者選擇的化療，藥物主要為多西他賽、紫杉醇或伊立替康）628例晚期食管癌患者的療效，結(jié)果顯示，與化療相比，帕博利珠單抗明顯改善了CPS檢測(cè)的PD-L1＞10患者的中位OS（9.3個(gè)月vs 6.7個(gè)月，HR=0.69，95%CI：0.52～0.93，P=0.0074）和12個(gè)月OS率（43%vs 20%）[50]。

基于ATTRACTION-3試驗(yàn)的結(jié)果，納武單抗（nivolumab）已被日本批準(zhǔn)用于ESCC的二線治療。該研究共納入419例既往接受過(guò)ESCC治療的患者并將其隨機(jī)分為納武單抗組（n=210）和化療組（n=209），結(jié)果顯示，納武單抗組患者的OS明顯改善（10.9個(gè)月 vs 8.4個(gè)月，HR=0.77，95%CI：0.62～0.96，P=0.019）[51]。KEYNOTE-180 試驗(yàn)評(píng)估了 121例既往接受過(guò)兩種及以上治療后進(jìn)展的食管癌患者（其中63例ESCC、58例食管腺癌）。帕博利珠單抗單藥治療ESCC患者的客觀緩解率高于食管腺癌患者（14.3%vs 5.2%），且PD-L1陽(yáng)性患者的客觀緩解率較高（13.8%vs 6.3%）[52]。上述研究證實(shí)了帕博利珠單抗作為PD-L1高表達(dá)的既往治療過(guò)的ESCC患者的三線或后續(xù)治療方案的有效性和耐受性。

4 小結(jié)與展望

在中國(guó)，ESCC的外科綜合傳統(tǒng)療法已得到廣泛采用。新輔助化療或新輔助放化療后再行食管切除術(shù)是目前可切除的晚期ESCC的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。同時(shí)，靶向療法和免疫療法等新興療法也越來(lái)越多地被應(yīng)用于臨床。2021年CSCO食管癌診療指南指出，ESCC的診斷和治療將更加規(guī)范和個(gè)性化。研究表明，絕大多數(shù)初次確診為ESCC的患者已經(jīng)處于中晚期，這也是造成中國(guó)食管癌患者生存率低和預(yù)后差的主要原因。雖然食管癌前病變的絕對(duì)患病率低、資源投入大、侵襲性篩查技術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)不可忽視，但應(yīng)加強(qiáng)對(duì)高危人群的篩查，盡可能做到早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療。近年來(lái)，以程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱PD-1）/PD-L1抑制劑為代表的免疫治療逐漸為ESCC的治療帶來(lái)了新的契機(jī)，已在ESCC中展現(xiàn)出令人鼓舞的療效和前景。相信隨著靶向治療和免疫治療研究的深入，將為廣大ESCC患者帶來(lái)新的希望。