沙庫巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合卡維地洛治療慢性心力衰竭合并腎功能不全療效及安全性

祖雪芹，丁書梅，李卉卉，張澍

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是一種臨床上常見的心血管疾病，具有發(fā)病率高、病死率高的特點，嚴重威脅患者的生命健康[1]。相關(guān)研究指出[2-3]，心腎共病的現(xiàn)象臨床較為常見，CHF合并慢性腎功能不全的患者預后通常較差，病死率上升1%左右。臨床多采用卡維地洛等藥物治療慢性心力衰竭，可改善患者的心力衰竭癥狀及左心室功能，但單一治療藥物療效仍不甚理想[4]。相關(guān)研究指出[5-6]，慢性腎功能不全可引起利尿劑抵抗，進一步惡化腎功能，從而造成心力衰竭容量負荷顯著增高，加重CHF患者病情。相關(guān)研究指出[7]，沙庫巴曲纈沙坦鈉可顯著降低心力衰竭患者心血管死亡風險，改善腎功能不全患者的腎功能。然而，目前國內(nèi)有關(guān)沙庫巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合卡維地洛治療CHF合并腎功能不全療效及安全性的研究尚少，鑒于此，本研究探討兩藥聯(lián)合治療CHF合并腎功能不全患者的效果，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年2月—2021年1月安徽醫(yī)科大學附屬宿州醫(yī)院心內(nèi)科收治CHF合并腎功能不全患者82例，依據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組與研究組，各41例。2組的基線資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(2018-KL025)，患者或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 對照組與研究組患者臨床資料比較

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準：患者均符合慢性心力衰竭的診斷標準[8]和腎功能不全的診斷標準[9]；年齡≥18歲，且血肌酐(SCr)>110 μmol/L，尿素氮(BUN)>7.5 μmol/L；N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)≥900 ng/ml；紐約心臟病協(xié)會(NYHA)[10]心功能分級為Ⅲ～Ⅳ級；左心室射血分數(shù)(LVEF)<50%。(2)排除標準：近3個月內(nèi)發(fā)生急性血栓事件；合并惡性腫瘤者；肝功能嚴重損害者；收縮壓<95 mmHg；雙側(cè)腎動脈嚴重狹窄者；對本研究治療藥物過敏者或既往使用本藥物治療者；血管神經(jīng)性水腫者；既往用藥影響腎功能者；妊娠期或哺乳期女性。

1.3 治療方法 2組患者均給予強心劑、醛酮類受體拮抗劑、利尿劑等常規(guī)治療。對照組另予卡維地洛(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司)，初始劑量為3.125 mg/次，口服，每天2次，若患者耐受，每2～4周可增加一次劑量，最大耐受劑量為25 mg/次。研究組在對照組治療的基礎上另予沙庫巴曲纈沙坦鈉片(北京諾華制藥有限公司)，初始劑量為50 mg/次，口服，每天2次，若患者耐受，每2～4周可增加一次劑量，最大耐受劑量為200 mg/次。2組均持續(xù)治療24周。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 心功能指標檢測：治療前1 d、治療24周后采用EPIQ5C型彩色多普勒超聲心動儀(美國飛利浦公司)觀測患者左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、LVEF。治療前1 d、治療24周后指導患者于平直走廊中盡快步行，測量6 min步行距離(6MWD)。

1.4.2 腎功能指標檢測：治療前1 d、治療24周后采集患者空腹肘靜脈血4 ml，采用全自動生化分析儀檢測患者SCr、BUN水平；治療前1 d、治療24周后采集患者中段尿液，通過化學發(fā)光法檢測患者尿蛋白排泄率(UAER)。

1.4.3 血清Gal-3、sICAM-1水平：治療前1 d、治療24周后采集患者空腹肘靜脈血4 ml，離心留取血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測半乳糖凝聚素3(Gal-3)、可溶性細胞間黏附因子-1(sICAM-1)水平，試劑盒均購自杭州聯(lián)科生物技術(shù)股份有限公司。

1.4.4 不良反應記錄：統(tǒng)計治療期間2組不良反應，包括肝功能異常、心動過緩等。

1.5 療效判定標準[11]顯效：患者呼吸困難、乏力等臨床癥狀明顯改善，與治療前相比，NYHA心功能分級改善≥2級；有效：患者呼吸困難、乏力等臨床癥狀有所改善，與治療前相比，NYHA心功能分級改善≥1級；無效：患者呼吸困難、乏力等臨床癥狀無好轉(zhuǎn)甚至惡化，與治療前相比，NYHA心功能分級基本上無變化甚至加重?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 治療24周后，研究組總有效率高于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后心功能比較 治療前，2組 LVEDD、LVEF、6MWD比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療24周后，2組 LVEDD均降低，6MWD、LVEF均升高(P<0.01)，且研究組較對照組改善度更明顯(P<0.01)，見表3。

表3 2組患者治療前后心功能比較

2.3 2組治療前后腎功能比較 治療前，2組SCr、BUN、UAER水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療24周后，2組SCr、BUN、UAER水平均降低(P<0.01)，且研究組低于對照組(P<0.01)，見表4。

表4 2組患者治療前后腎功能比較

2.4 血清Gal-3、sICAM-1水平比較 治療前，2組血清Gal-3、sICAM-1水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療24周后，2組血清Gal-3、sICAM-1水平均降低(P<0.01)，且研究組低于對照組(P<0.01)，見表5。

表5 2組患者治療前后血清Gal-3、sICAM-1水平比較

2.5 2組不良反應發(fā)生情況比較 治療期間，觀察組患者肝功能異常2例，頭暈頭痛1例，心動過緩1例，不良反應發(fā)生率為9.76%(4/41)；對照組肝功能異常2例，頭暈頭痛1例，高血鉀癥1例，心動過緩2例，不良反應發(fā)生率為14.63%(6/41)，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.456，P=0.500)。

3 討 論

慢性心力衰竭合并腎功能不全的發(fā)生較為常見，相關(guān)研究指出[12]，慢性心力衰竭患者心臟功能障礙能夠誘導腎臟損傷，造成腎功能不全，且心臟功能發(fā)生障礙可反饋誘導腎臟損害，引發(fā)腎功能不全，2種疾病互相影響，加重病情進展，且2種疾病具有相同的危險因素，如糖尿病、高齡等?？ňS地洛雖能改善慢性心力衰竭患者的心臟功能，但隨著疾病的加重，增加卡維地洛使用劑量會導致血清尿酸與SCr水平升高，進一步惡化腎功能[13]。相關(guān)研究指出，針對慢性心力衰竭合并慢性腎功能不全患者，增加尿量，糾正血鈉，對于改善心力衰竭癥狀具有重要意義[14-16]。

本研究結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合卡維地洛能夠改善慢性心力衰竭合并腎功能不全患者的心功能，療效確切。LVEF、LVEDD、6MWD常用于衡量患者的心功能，其中LVEF、LVEDD常用于評估患者的左心收縮功能和心室重塑[17-18]。沙庫巴曲纈沙坦鈉由沙庫巴曲和纈沙坦組成，沙庫巴曲代謝后的LBQ657成分，能夠抑制腦啡肽酶，降低利鈉肽的水平，從而發(fā)揮減少醛固酮水平、擴張血管等作用，并可逆轉(zhuǎn)和防止心室重構(gòu)，此外，LBQ657成分能夠改變?nèi)梭w內(nèi)諸多血管活性肽水平，發(fā)揮抗纖維化、抗氧化的作用，另外，LBQ657成分能夠抑制體內(nèi)鈉在遠端及近端腎單位的重吸收，從而調(diào)節(jié)腎小球與腎小管反饋，最終發(fā)揮保護腎臟的作用[19-20]。纈沙坦可抵消由于腦啡肽酶抑制而引起腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)激活的不良反應，具有排鈉排水功能，能夠擴張血管，此外還可抑制心肌細胞肥厚與纖維化及血管平滑肌增生。國內(nèi)有研究證實[21]，沙庫巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合百令膠囊可以改善慢性心力衰竭合并腎功能不全患者的心功能。Gal-3作為一種β半乳糖苷結(jié)合凝集素，參與心臟泵血功能紊亂等過程，可加速心力衰竭的發(fā)展速度，對于慢性心力衰竭的診療具有重要作用[22]。當心臟受損時，sICAM-1異常升高，不僅導致心肌功能損傷、加重心肌炎性反應，而且還與患者預后密切相關(guān)[23]。SCr、尿素氮、UAER作為反映腎功能的敏感指標，其中SCr與心力衰竭及腎臟的損傷程度密切相關(guān)[24]。本研究結(jié)果顯示，沙庫巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合卡維地洛能夠改善慢性心力衰竭合并腎功能不全患者的腎功能，調(diào)節(jié)血清Gal-3、sICAM-1水平，可能與沙庫巴曲纈沙坦鈉可抑制細胞黏附分子在細胞間的相互作用及炎性反應，保護心肌細胞，抑制心肌纖維化有關(guān)。既往研究同樣證實沙庫巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合卡維地洛治療老年慢性心力衰竭患者，可降低血清Gal-3、sICAM-1水平[25]。本結(jié)果顯示，治療期間2組患者不良反應率差異無統(tǒng)計學意義，且不良反應無需特殊處理，提示沙庫巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合卡維地洛治療慢性心力衰竭合并腎功能不全患者，安全可靠。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合卡維地洛能夠改善慢性心力衰竭合并腎功能不全患者的心功能和腎功能，調(diào)節(jié)血清Gal-3、sICAM-1水平，療效顯著，且安全可靠，值得推廣使用。但本研究選取樣本有限，后續(xù)仍需要擴大樣本量進行多中心研究，深入分析沙庫巴曲纈沙坦鈉與卡維地洛聯(lián)合用藥的效果。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

祖雪芹、張澍：課題設計，設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；丁書梅：提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)，進行統(tǒng)計學分析，論文審核；李卉卉：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改