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    IgG4相關(guān)性疾病的研究進(jìn)展

    2022-12-06 13:26:58尚麗婧李芳瑜綜述崔舜審校
    疑難病雜志 2022年4期
    關(guān)鍵詞:標(biāo)準(zhǔn)

    尚麗婧,李芳瑜綜述 崔舜審校

    IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-related disease,IgG4-RD)是一種新近認(rèn)識的自身免疫性疾病,其作為一種較為罕見的系統(tǒng)性疾病,發(fā)病機(jī)制尚未研究清楚,目前主要認(rèn)為與免疫介導(dǎo)下大量的淋巴細(xì)胞被激活有關(guān)。IgG4-RD臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣,可先后或同時累積多個器官和系統(tǒng),患者常因首發(fā)癥狀不同而就診于不同??疲捎趩我豢剖业脑\治具有片面性,易造成漏診和誤診,因此往往需就診于多個科室才能確診[1]。該疾病易與惡性腫瘤、炎性腫塊等實體樣病變相混淆,需結(jié)合臨床病史、血清學(xué)、影像學(xué)、組織病理學(xué)進(jìn)行綜合評估。IgG4-RD的治療強(qiáng)調(diào)個體化,糖皮質(zhì)激素作為其一線用藥,容易復(fù)發(fā),聯(lián)合使用免疫抑制劑能否降低復(fù)發(fā)率仍存在較大爭議[2]。因此,為提高臨床醫(yī)師對IgG4-RD的了解,加深對該疾病的認(rèn)識,現(xiàn)就其最新的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

    1 IgG4-RD概述

    1.1 定義 IgG4-RD是一種免疫介導(dǎo)的纖維炎性反應(yīng)性疾病,可以累及全身各個器官,特別是一些腺體組織,如胰腺、唾液腺(下頜下腺、腮腺、舌下腺)、淚腺和甲狀腺等。其病理特征為淋巴漿細(xì)胞浸潤、條狀纖維化、閉塞性靜脈炎和明顯的IgG4+漿細(xì)胞浸潤[3]。該疾病的發(fā)現(xiàn)是一個循序漸進(jìn)的過程,2003年Kamisawa等[4]首次發(fā)現(xiàn)IgG4相關(guān)的自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP),由此IgG4-RD的概念第一次被提出,隨著人們對該疾病的報道增多,2010年Takahashi等[5]正式將IgG4-RD作為一類系統(tǒng)性疾病提出,并引起了廣泛關(guān)注。

    1.2 流行病學(xué) 由于該種疾病罕見,且發(fā)現(xiàn)時間較晚,2003年IgG4-RD在日本的發(fā)病率大約為6.3/10萬,平均發(fā)病年齡為59歲,男性的發(fā)病率略高于女性[6],同時也有少數(shù)兒童病例報道。據(jù)Della-Torre等[7]調(diào)查,IgG4-RD通常影響中老年人,頭頸部受累的男女比例為1.6∶1,其他器官受累為4∶1。2016年,Karim等[8]在一篇關(guān)于兒童的IgG4-RD的系統(tǒng)評價中指出,IgG4-RD在兒童中的平均發(fā)病年齡為13歲,其中64%為女性患者,主要累及眼眶(44%)及胰腺(12%),其他表現(xiàn)如淋巴結(jié)腫大、膽管炎、肺部腫塊等較為少見,且83%的患者使用糖皮質(zhì)激素治療后癥狀可緩解,但仍需要維持治療一段時間。資料顯示,當(dāng)時這種疾病在日本以外的國家流行率很低,可能是由于該種疾病未被關(guān)注到,導(dǎo)致對本病的報道比較罕見。

    1.3 研究現(xiàn)狀 隨著人們對IgG4-RD的認(rèn)識,2012年,Deshpande等[9]制定了IgG4-RD的解剖學(xué)和病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn),其主要目的是為臨床病理學(xué)醫(yī)師提供一套診斷IgG4-RD的參考標(biāo)準(zhǔn),該標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)了組織病理學(xué)在其診斷中的重要地位。2015年,Khosroshahi等[10]42位臨床醫(yī)師共同撰寫并發(fā)表“關(guān)于IgG4-RD管理和治療的國際共識指導(dǎo)聲明”,該聲明將世界不同地區(qū)使用的診斷方法及治療策略進(jìn)行匯總整理,便于全球臨床醫(yī)師就該疾病的診治達(dá)成共識。2018年,美國風(fēng)濕病學(xué)會(American College of Rheumatology,ACR)和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(European League Against Rheumatism,EULAR)提出了IgG4-RD的分類標(biāo)準(zhǔn),并于2019年12月發(fā)布,該分類標(biāo)準(zhǔn)提供了臨床、血清學(xué)、影像學(xué)和組織病理學(xué)等多方面的參考依據(jù),幫助臨床醫(yī)師更全面、更準(zhǔn)確地診斷該疾病[3]。2021年,張文等[2]結(jié)合最新文獻(xiàn)相關(guān)證據(jù),制定了“IgG4相關(guān)性疾病診治中國專家共識”,通過擬定12項專家推薦意見幫助臨床醫(yī)師提高對IgG4-RD的診療水平。近年來,我國針對IgG4-RD的病例報道呈現(xiàn)大幅增長態(tài)勢,全球科學(xué)家共同致力于本病的發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷及治療的研究。

    2 發(fā)病機(jī)制

    IgG4-RD的發(fā)病機(jī)制尚不明確,目前的主流觀點是免疫紊亂和感染作為誘發(fā)因素,激活大量的淋巴細(xì)胞參與免疫反應(yīng),釋放白介素(interleukin,IL)-4、IL-5、IL-10、IL-13和轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β,TGF-β)等細(xì)胞因子,導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞增多,血清IgG4和IgE濃度升高,以及促進(jìn)IgG4-RD的特征性纖維化。即從“炎性反應(yīng)”階段到“纖維化”階段,其中涉及的細(xì)胞因子較多,具體機(jī)制如下。

    2.1 炎性反應(yīng)期 IgG4-RD的第一階段是炎性反應(yīng)期,表現(xiàn)為大量的B細(xì)胞和T細(xì)胞在疾病部位聚集,參與抗原驅(qū)動的免疫反應(yīng),并分泌促纖維化因子,如IL-1、IL-6、γ干擾素(interferon γ,IFN-γ)、TGF-β、血小板衍生生長因子B(platelet-derived growth factor,PDGF-B)和賴氨酸氧化酶同源物[11]。其中,CD4+T細(xì)胞所占比例較大,大量存在于病變組織中。CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生的促纖維化細(xì)胞因子包括IL-1、TGF-β、IFN-γ、顆粒酶A/B和穿孔素等溶細(xì)胞分子。由于IgG4-RD伴有IgG4+漿細(xì)胞的浸潤,以及使用利妥昔單抗治療有一定的效果,因此推測B細(xì)胞的激活驅(qū)動了該疾病。有研究發(fā)現(xiàn),其他可能參與炎性反應(yīng)期的T細(xì)胞亞群包括CD4濾泡輔助性T(follicular T helper,TFH)細(xì)胞、濾泡調(diào)節(jié)性T(follicular regulatory T,TFR)細(xì)胞和2型輔助T細(xì)胞(Th2)[12]。

    2.1.1 TFH細(xì)胞:TFH細(xì)胞是IgG4-RD患者中IgG4同型轉(zhuǎn)換B細(xì)胞反應(yīng)的單克隆擴(kuò)增的中心。特別是IL-4+BATF+TFH細(xì)胞亞群在疾病部位大量存在,考慮可能與IgG4+B細(xì)胞反應(yīng)相關(guān)。其中,IL-4和IL-10都可能在IgG4同型轉(zhuǎn)換中發(fā)揮作用[13]。

    2.1.2 TFR細(xì)胞:TFR細(xì)胞起源于天然的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells,Treg),被認(rèn)為是生發(fā)中心反應(yīng)的抑制劑。2019年Ito等[14]研究發(fā)現(xiàn),TFR細(xì)胞在IgG4-RD的外周血和受累組織中可以擴(kuò)增, 該研究還發(fā)現(xiàn),外周血中TFR細(xì)胞的數(shù)量與血清IgG4濃度和累及的器官數(shù)量相關(guān)。

    2.1.3 Th2細(xì)胞:科學(xué)家早期對IgG4-RD的T細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn),Th2細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)是中心致病過程[15]。Th2細(xì)胞主要在受損傷的組織中被激活,通過高表達(dá)IL-4、IL-5、IL-10和IL-13等Th2細(xì)胞因子產(chǎn)生一系列炎性反應(yīng)。

    2.2 纖維化期 IgG4-RD的第二階段是纖維化期,涉及的具體機(jī)制仍在進(jìn)一步研究中。Pillai等[16]認(rèn)為IgG4-RD纖維化的機(jī)制可能是細(xì)胞毒性CD4+T細(xì)胞(CD4+cytotoxic T cells,CD4+CTL)在MHCⅡ類分子抗原呈遞后進(jìn)行增殖,并活化成纖維細(xì)胞來填補(bǔ)細(xì)胞毒性反應(yīng)留下的空缺。2016年Mattoo等[17]通過基因分析和流式細(xì)胞術(shù)對101例IgG4-RD患者的CD4+T細(xì)胞亞群進(jìn)行擴(kuò)增,發(fā)現(xiàn)CD4+SLAMF7+細(xì)胞毒性T細(xì)胞群是該疾病的發(fā)病機(jī)制核心。有研究表明,活化的B細(xì)胞也可能參與IgG4-RD的纖維生成,其通過表達(dá)血小板衍生生長因子(PDGF)直接發(fā)揮促纖維作用,其中PDGF為成纖維細(xì)胞的一種有效激活因子[18]。

    部分學(xué)者認(rèn)為,先天免疫細(xì)胞可能與疾病從炎性反應(yīng)向纖維化階段的轉(zhuǎn)變有關(guān),其中M2巨噬細(xì)胞可能參與IgG4-RD的發(fā)病過程并表達(dá)促纖維化細(xì)胞因子,如IF-10、IF-13、IF-33和CCL18[19]。綜上所述,IgG4-RD的纖維化過程可能是多種細(xì)胞相互作用的結(jié)果。在目前的研究中,CD4+CTL細(xì)胞、活化的B細(xì)胞亞群和M2巨噬細(xì)胞可以產(chǎn)生多種促纖維化細(xì)胞因子,激活成纖維細(xì)胞,從而促進(jìn)膠原纖維和其他細(xì)胞外基質(zhì)蛋白在組織中的聚集[13]。

    2.3 IgG4抗體 IgG4抗體在IgG4-RD中的作用機(jī)制仍不清楚。目前有3種解釋:(1)IgG4抗體作為破壞組織的免疫球蛋白,是加重疾病的因素之一;(2)IgG4抗體代表對另一種原發(fā)性自身免疫過程的調(diào)節(jié)反應(yīng)[20];(3)與其他免疫球蛋白亞型相比,IgG4抗體有抗炎功能的傾向而參與組織炎性反應(yīng)過程,這表明它們是對炎性反應(yīng)刺激的一種反應(yīng),是繼發(fā)于不明原因的炎性反應(yīng)刺激誘導(dǎo)免疫應(yīng)答而產(chǎn)生的[21]。

    3 臨床表現(xiàn)

    IgG4-RD作為一種亞急性疾病,可以累及一個或多個器官,產(chǎn)生炎性或彌漫性增大的腫塊[22],增大的腫塊與炎性腫物或惡性腫瘤相似,因此鑒別診斷是必要的。研究表明>50%患者有≥2個器官受到影響[23],當(dāng)高度懷疑該疾病時,需要進(jìn)行全面的檢查,以免發(fā)生漏診和誤診。據(jù)Karim等[8]研究發(fā)現(xiàn),IgG4-RD在兒童中最常受累的器官是眼眶,大約占44%。在成人中有26%~49%出現(xiàn)淋巴結(jié)受累。該疾病的一般癥狀少見,40%患者可出現(xiàn)哮喘或過敏,通常無發(fā)熱和體質(zhì)量減輕[24]。

    3.1 胰腺 據(jù)報道,胰腺是最常見的受累器官,占20%~60%,表現(xiàn)為自身免疫性胰腺炎(AIP)。胰腺受累的主要癥狀包括黃疸、瘙癢、腹痛、脂肪瀉和新發(fā)糖尿病。胰腺的影像學(xué)特征表現(xiàn)為胰腺彌漫性或節(jié)段性增大,并伴有正常小葉的缺失和胰管的彌漫性狹窄。在長期的疾病中,可以出現(xiàn)慢性胰腺炎的特征,包括胰腺萎縮和無痛性導(dǎo)管內(nèi)鈣化,常伴有功能不全,表現(xiàn)為糖尿病和脂肪瀉[25]。

    3.2 膽道及膽囊 膽道作為第二大常見的受累器官,受累后即IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎(IgG4-related sclerosing cholangiopathy,IgG4-SC),表現(xiàn)為梗阻性黃疸或肝功能指標(biāo)無癥狀性升高,累及近端膽管的影像特征與原發(fā)性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)和膽管癌相似;累及遠(yuǎn)端膽管的特征與胰腺癌相似[25]。有科學(xué)家提出根據(jù)膽管造影對IgG4-SC進(jìn)行分類,但一項多中心前瞻性研究表明,內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影的特異度為88%,敏感度為45%[26]。IgG4相關(guān)性膽囊炎較為罕見,通常被誤診為膽囊壁增厚[27]。

    3.3 唾液腺和淚腺 下頜下腺、腮腺和舌下腺經(jīng)常受累,在歐洲的發(fā)病率為20%~30%,在亞洲為60%~80%[27]。IgG4相關(guān)性眼病(IgG4-related ophthalmic disease,IgG4-ROD)的發(fā)病率為4%~12%,男性和女性的患病比例無明顯差異[28]。唾液腺和/或淚腺表現(xiàn)為無痛性的腺體(≥2組)進(jìn)行性增大,則高度提示IgG4-RD。庫特納瘤(Kuttner’s tumor)是IgG4-RD的一種特殊類型,主要為累及下頜下腺或淚腺的單側(cè)硬化性涎腺炎,其唾液功能不受影響,該疾病需要與干燥綜合征和淋巴瘤相鑒別[25]。

    3.4 肺部 肺部受累的發(fā)生率為10%~30%,在IgG4-RD的背景下,已經(jīng)確定了4種主要的臨床肺綜合征:炎性假瘤、中央氣道疾病、局限性或彌漫性間質(zhì)性肺炎和胸膜炎。臨床癥狀包括咳嗽、咯血、呼吸困難和胸腔積液。本病的影像學(xué)表現(xiàn)常與其他肺部疾病相混淆,包括實性結(jié)節(jié)狀病變、毛玻璃樣陰影、肺泡間質(zhì)病變、支氣管血管束增厚和胸膜結(jié)節(jié)增厚[24]。

    3.5 血管 IgG4-RD有多種大血管表現(xiàn),發(fā)病率為10%~20%,包括血管壁和血管周圍浸潤。IgG4相關(guān)大血管病變好發(fā)于主動脈外膜和外膜周圍組織,可累及主動脈、肺動脈、髂動脈或髂靜脈。中小血管炎也可能發(fā)生,已發(fā)現(xiàn)頸動脈分支和冠狀動脈的受累。IgG4-RD感染的血管壁易形成動脈瘤,偶爾形成夾層或穿孔[27]。

    3.6 腎臟 腎臟受累的發(fā)生率為7%~24%。最常見的表現(xiàn)是腎小管間質(zhì)性腎炎,通常會導(dǎo)致不同程度的腎功能衰竭,并伴有腎性蛋白尿。血清學(xué)特征是IgG4水平升高,同時伴有IgE升高、嗜酸性粒細(xì)胞增多和丙種球蛋白血癥。免疫熒光顯示,腎小管基底膜有IgG和C3沉積。在電子顯微鏡下,這些沉積物具有電子致密的特征。在累及腎小球的病變中,膜性腎病最常見,同時IgA腎病、毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎和膜性增生性腎小球腎炎也有報道[29]。

    除了這些主要器官受累外,一些報道表明,其他組織也會受到該病特有的病理變化的影響,包括皮膚(好發(fā)于頭部和臉頰的紅斑性丘疹)、前列腺、周圍神經(jīng)和顱內(nèi)結(jié)構(gòu)(伴有硬腦膜炎和垂體炎)等[24]。

    Wallace等[27]將IgG4-RD的一些臨床表現(xiàn)進(jìn)行分組,根據(jù)潛伏期分析,IgG4-RD患者被分成4種不同的模式:(1)胰膽管疾?。?2)腹膜后纖維化和/或主動脈炎;(3)頭頸部疾病;(4)典型Mikulicz病(MD)合并全身受累,這為更好地了解IgG4-RD奠定了基礎(chǔ),有助于確定這些亞組之間在臨床、組織病理學(xué)、血清學(xué)和治療方面的差異。

    4 診斷進(jìn)展

    2011年,日本研究小組提出了IgG4-RD的綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)(CDC):(1)臨床表現(xiàn),單個或多個器官彌漫性/局限性腫脹或腫塊形成;(2)血液學(xué)檢查,血清IgG4≥1.35 g/L;(3)組織病理學(xué)檢查,受累組織中大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤伴纖維化;IgG4+漿細(xì)胞浸潤,IgG4+漿細(xì)胞/IgG+漿細(xì)胞比值>40%且IgG4+漿細(xì)胞>10個/HPF。符合(1)~(3)條件明確診斷為IgG4-RD,符合(1)(3)條件診斷為可能,(1)(2)診斷為可疑[30]。該診斷標(biāo)準(zhǔn)從臨床表現(xiàn)、血液學(xué)檢查、組織病理學(xué)3個方面進(jìn)行分析,目前被大多數(shù)臨床醫(yī)師所采納,但該標(biāo)準(zhǔn)沒有涉及到具體器官的特有標(biāo)準(zhǔn),因此存在一定的局限性。

    2015年,Khosroshahi等[10]發(fā)表了1篇關(guān)于IgG4-RD管理及治療的國際共識,指出IgG4-RD的診斷需要結(jié)合患者的臨床病史、體格檢查、實驗室檢查和影像學(xué)資料來綜合評估,并建議通過組織活檢來明確診斷,以排除惡性腫瘤和其他與IgG4-RD相似的疾病。IgG4-RD沒有特異的臨床表現(xiàn)和特征,通過組織活檢確診的準(zhǔn)確率更高,但組織活檢的應(yīng)用與患者的意愿有直接關(guān)系,因此有必要提出更加準(zhǔn)確的無創(chuàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

    2017年,Umehara等[31]日本科學(xué)家基于綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)和器官特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)再次提出了IgG4-RD的診斷方法,包括自身免疫性胰腺炎(AIP)、硬化性膽管炎及腎、肺、眼眶疾病,該診斷標(biāo)準(zhǔn)最大的優(yōu)勢在于考慮了不同器官之間的差異,與2011年提出的綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)相比,更加具體細(xì)致化,診斷的敏感度和特異度大大提高。

    2019年,ACR/EULAR發(fā)布了IgG4-RD的分類標(biāo)準(zhǔn),包括入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和條目計分[32]。這些標(biāo)準(zhǔn)對典型器官受累的IgG4-RD患者的診斷是非常適用的。IgG4-RD分類標(biāo)準(zhǔn)包括3個方面:(1)病例必須符合納入標(biāo)準(zhǔn),要求11個臟器(硬腦膜、淚腺、眼眶、主要唾液腺、甲狀腺、肺、主動脈、膽管、胰腺、腎臟和腹膜后)中至少有1個器官受累;(2)不能符合任何一項排除標(biāo)準(zhǔn):排除標(biāo)準(zhǔn)由32項包含臨床、血清學(xué)、影像學(xué)和組織病理學(xué)項目組成;(3)將包含臨床、血清學(xué)、影像學(xué)和組織病理學(xué)項目共8個領(lǐng)域中的各自最高分?jǐn)?shù)相加,達(dá)到20分即符合IgG4-RD的分類標(biāo)準(zhǔn)。研究人員分別在908人次和485人次的2個隊列中進(jìn)行驗證,第一組的敏感度和特異度分別為85.5%和99.2%,第二組的敏感度和特異度分別為82.0%和97.8%。最新發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)由來自風(fēng)濕科、消化科、胃腸外科、呼吸科、腎內(nèi)科、放射科、病理科等多個科室的專家共同參與制定,將主要受累的11個器官納入在內(nèi),采用計分的評定方式更加準(zhǔn)確,但目前該標(biāo)準(zhǔn)在臨床上的應(yīng)用效果沒有大型的臨床數(shù)據(jù)的反饋,缺乏強(qiáng)有力的薈萃分析論證。

    需要強(qiáng)調(diào)的是,盡管血清IgG4水平升高對IgG4-RD有很大的支持作用,但不能作為診斷的關(guān)鍵。因為大量的研究表明,有相當(dāng)大比例的臨床病理診斷為IgG4-RD的患者,血清IgG4水平是正常的,并且在炎性反應(yīng)性疾病和惡性腫瘤中也可伴有血清IgG4水平的升高[9-10,21,32]。但Wallace等[33]發(fā)現(xiàn),IgG4濃度升高的程度與器官受累的程度和復(fù)發(fā)的風(fēng)險相關(guān)。因此,需要結(jié)合臨床、實驗室指標(biāo)和組織病理學(xué)來準(zhǔn)確作出診斷。

    5 治 療

    5.1 糖皮質(zhì)激素 最新的治療指南指出,癥狀輕微的IgG4-RD患者,如淋巴結(jié)腫大、唾液腺炎等,可進(jìn)行隨訪觀察。對于癥狀明顯的IgG4-RD患者,首選治療藥物是糖皮質(zhì)激素。最初推薦的糖皮質(zhì)激素治療方案是強(qiáng)的松龍或強(qiáng)的松,0.4~0.6 mg·kg-1·d-1作為誘導(dǎo)治療,持續(xù)3~4周,然后逐漸減少劑量作為維持治療[34]。

    目前糖皮質(zhì)激素作為一線用藥,雖在短期內(nèi)可緩解患者的癥狀和異常的實驗室指標(biāo),但其最大的特點是易復(fù)發(fā),Kubota等[35]回顧性研究了IgG4-ROD患者在接受糖皮質(zhì)激素治療并保守觀察一段時間后,眼部附件損害的長期表現(xiàn),結(jié)果顯示,51例患者中有31例(61%)患者在隨訪中期即41個月(17~115個月)復(fù)發(fā)。日本關(guān)于IgG4相關(guān)的自身免疫性胰腺炎(AIP)的專家共識建議對復(fù)發(fā)風(fēng)險較高的患者使用小劑量類固醇2.5~5.0 mg/d 進(jìn)行長期維持治療。

    根據(jù)Mizushima等[36]研究發(fā)現(xiàn),IgG4-RD復(fù)發(fā)和新發(fā)器官受累的危險因素不同,前者與年齡及抗核抗體(ANA)陽性有關(guān),主要累及頭頸部;后者與外周血嗜酸性粒細(xì)胞升高及停止使用糖皮質(zhì)激素有關(guān),常常累及內(nèi)臟器官,并且在糖皮質(zhì)激素停藥后也可出現(xiàn)新的器官受累。因此,在對患者進(jìn)行積極的干預(yù)治療后,也無法保證患者的病情不會進(jìn)展和惡化,持續(xù)的隨訪是至關(guān)重要的。

    5.2 免疫抑制劑 免疫抑制劑的使用在各國也存在顯著差異。在日本,80%(16/20)醫(yī)師不同意在治療開始時將糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑同時使用,他們傾向于在糖皮質(zhì)激素治療無效后加用免疫抑制劑,比如6-巰基嘌呤、環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯和甲氨蝶呤等,它們的作用機(jī)制目前尚不清楚,但是其他國家(北美、歐洲、韓國和中國)76%(13/17)的專家會聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑[10]。2013年,一項大型回顧性單中心研究表明,在復(fù)發(fā)時加入免疫抑制劑并不比單獨使用糖皮質(zhì)激素更能預(yù)防復(fù)發(fā)[37]。由于免疫抑制劑對免疫系統(tǒng)的影響巨大,易伴隨感染、皮疹、脫發(fā)、腹痛、血液病、肝腎功能損害等嚴(yán)重并發(fā)癥,因此其使用目前仍存在爭議,還需要更深入的調(diào)查和研究。

    5.3 生物制劑 生物制劑的出現(xiàn)增加了難治性或重癥患者的治療可行性。利妥昔單抗(RTX)作為靶向于CD20的單克隆抗體,與表達(dá)在B淋巴細(xì)胞表面的CD20分子結(jié)合,通過抗體依賴的細(xì)胞毒作用和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用殺傷靶細(xì)胞。2010年,Khosroshahi等[38]使用利妥昔單抗治療4例難治性IgG4-RD患者,結(jié)果患者的臨床癥狀和實驗室指標(biāo)均較前好轉(zhuǎn),特別是血清IgG4濃度在用藥2個月內(nèi)平均下降65%。但是,有許多研究者報道了接受過RTX治療的患者存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險。由于報道缺乏大樣本調(diào)查,可能存在一定的局限性,因此生物制劑的療效需要進(jìn)一步研究來證實。

    5.4 手術(shù) 手術(shù)通常用于單個器官受累的患者(特別是胰腺、膽道或前列腺),這些患者潛在惡變的可能性很高,一般在腫塊切除后行病理活檢來明確診斷。其他手術(shù)也可用于壓迫或浸潤性腫塊導(dǎo)致梗阻的患者,包括膽道擴(kuò)張或支架置入術(shù)、輸尿管支架置入術(shù)或輸尿管松解術(shù)、經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)或前列腺切除術(shù)、手術(shù)切除眼部或頜下腫塊等[24]。但僅靠手術(shù)也不是治療IgG4-RD的可行方法,因為在手術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險較高。

    綜上所述,IgG4-RD是一種可以累及全身多個器官的免疫炎性反應(yīng)性疾病,具體的發(fā)病機(jī)制尚未研究清楚,臨床表現(xiàn)多樣無特異性,易漏診和誤診。因此需要風(fēng)濕免疫科、胃腸外科、呼吸內(nèi)科、血液科、內(nèi)分泌科、皮膚科等多個科室的共同參與來診斷該疾病,提出最佳治療策略,使病情得以控制,降低復(fù)發(fā)率,改善預(yù)后。

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