中國卵巢癌疾病負擔現(xiàn)狀及趨勢分析

湯梓瑩，鄧明港，宇傳華，劉晴

卵巢癌（ovarian cancer）是全球第三大常見的婦科惡性腫瘤，其致死率居婦科惡性腫瘤之首[1]。2020年，全球有31 萬余卵巢癌確診病例，死于卵巢癌者超過20 萬[2]。據(jù)有關(guān)研究顯示，卵巢癌的發(fā)病率在全球不同區(qū)域和國家差異較大，卵巢癌年齡標準化發(fā)病率在北歐、中歐和東歐最高，在北美、澳大利亞和西歐居中，在亞洲和非洲最低。隨著飲食模式變化、育齡延遲和產(chǎn)次下降等潛在危險因素不斷增加，卵巢癌防治成為我國的公共衛(wèi)生問題[3]。研究顯示，中國卵巢癌年發(fā)病率和死亡率分別居女性生殖系統(tǒng)腫瘤第3 位和第1 位，中國卵巢癌的發(fā)病率在過去10年間增長了30%[4-5]。因此，本研究以不同年齡段的患病率、發(fā)病率、死亡率和傷殘調(diào)整生命年（disability adjusted life year，DALY）率為疾病負擔評價指標，收集東歐的俄羅斯、北美的美國、東亞的日本、南亞的印度以及全球的卵巢癌疾病負擔情況并進行對比，探究1990—2019 年中國卵巢癌的疾病負擔情況及趨勢變化，以期有利于我國合理制定卵巢癌的防治策略，分配衛(wèi)生資源。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源本研究數(shù)據(jù)來源于2019 年全球疾病負擔（Global Burden of Disease 2019，GBD 2019），該研究項目是美國華盛頓大學(xué)健康測量與評價研究中心（Institute for Health Metrics and Evaluation）對全球204 個國家或地區(qū)的369 種疾病和傷害的疾病負擔進行的評估，詳細估計各國卵巢癌疾病負擔，結(jié)果可從全球健康數(shù)據(jù)交換庫（Global Health Data Exchange）網(wǎng)站獲取[6-7]。

1.2 研究方法本研究采用患病率、發(fā)病率、死亡率、DALY率及其年齡標準化指標，由于中國、美國、俄羅斯、日本、印度和全球未標化與標化的4 項指標及趨勢相似，故均采用年齡標準化指標對1990—2019 年我國女性卵巢癌的疾病負擔進行綜合性描述。同時根據(jù)年齡標準化發(fā)病率高低的層次選取具有代表性的國家，即東歐的俄羅斯、北美的美國、東亞的日本和南亞的印度，同時以全球作為對比對象，從而以全球視角更加全面客觀地反映中國女性卵巢癌的疾病負擔現(xiàn)狀與趨勢[8]。GBD 的原始數(shù)據(jù)來源于各地區(qū)和國家政府、醫(yī)院、世界衛(wèi)生組織、經(jīng)濟合作與發(fā)展組織、第三方匯總機構(gòu)和一系列其他來源的健康數(shù)據(jù)。中國的原始數(shù)據(jù)主要來源于中國疾病預(yù)防與控制中心的死因報告、疾病監(jiān)測點系統(tǒng)、癌癥登記處和母嬰監(jiān)測系統(tǒng)，GBD 在全球范圍內(nèi)報告的數(shù)據(jù)被認為具備代表性[9]。

基本指標解釋：①患病率是指1 年內(nèi)，一定范圍女性總?cè)丝谥新殉舶┬屡f病例所占比例。②發(fā)病率是指1 年內(nèi)，一定范圍女性總?cè)丝谥新殉舶┬掳l(fā)生病例出現(xiàn)頻率。③死亡率是指1 年內(nèi)，一定范圍女性總?cè)丝谥幸蚵殉舶┧劳霾±急壤＂蹹ALY 是描述疾病負擔最重要的綜合性指標之一，指從發(fā)病到死亡所損失的全部健康壽命年，包括疾病所致早逝壽命損失年（years of life lost，YLL）和疾病所致傷殘引起的健康壽命損失年（years lived with disability，YLD）兩部分，計算公式為：DALY=YLL+YLD，YLL 的計算為某年、某地區(qū)、某性別、某年齡組的YLL 相應(yīng)亞組的死亡數(shù)乘以標準壽命表中對應(yīng)年齡組的期望壽命所得，YLD 的計算是通過某種疾病后遺癥的年齡別患病數(shù)乘以該后遺癥的傷殘權(quán)重來估計[10-11]。DALY率為除以相應(yīng)世界標準人口數(shù)而得[8]。

2 結(jié)果

2.1 2019 年中國卵巢癌現(xiàn)狀中國女性卵巢癌發(fā)病率、死亡率和DALY 率基本隨年齡增長而上升。其中DALY 率增長變化最明顯，在45～50 歲（146.61/10 萬）與50～55 歲（228.26/10 萬）年齡段間增長最快，在65～70 歲達到頂峰（310.47/10 萬），DALY 率以此老年階段最高，隨后隨年齡下降，75 歲以后的DALY率（121.21/10 萬）小于45～50 歲年齡段。發(fā)病率和死亡率在全年齡段增降幅度大致趨同，均于70～75 歲年齡段達到頂峰，分別為16.59/10 萬、15.25/10 萬?；疾÷试谡麄€年齡段呈現(xiàn)近似對稱分布。30～35 歲開始逐段相對快速增長，于55～60 歲達到最高，為55.08/10 萬。60～65 歲后逐漸下降，但75 歲后的患病率（23.41/10 萬）仍高于30～35 歲年齡段及更年輕時。見圖1。

圖1 2019 年中國女性卵巢癌不同年齡段的患病率、發(fā)病率、死亡率和DALY 率

2.2 1990—2019 年中國、美國、俄羅斯、日本、印度及全球卵巢癌變化趨勢

2.2.1 標化患病率中國、俄羅斯、日本和印度女性卵巢癌標化患病率隨年份變化呈現(xiàn)上升趨勢，總體波動幅度大。中國呈明顯上升趨勢，除2015—2016年度稍下降外，其余年度逐年攀升，中國女性卵巢癌標化患病率從1990 年的10.11/10 萬上升至2019 年的20.44/10 萬，增幅為202.18%，增幅高于印度（199.10%），遠高于俄羅斯（111.73%）、日本（126.16%）和全球總體情況（115.39%），在納入分析的國家中增幅最大。相反，美國女性卵巢癌標化患病率整體呈顯著下降趨勢。從1990 年的54.86/10 萬下降至2019 年的42.12/10 萬，降幅為23.22%。在這些國家中，美國是這30 年來標化患病率唯一呈下降趨勢的國家，但其最低的2019 年標化患病率仍高于全球總體情況（28.56/10 萬）。2019 年標化患病率低于全球平均水平的國家僅有中國和印度（20.44/10 萬）。見圖2。

圖2 1990—2019 年中國、美國、俄羅斯、日本、印度及全球卵巢癌的標化患病率

2.2.2 標化發(fā)病率1990—2019 年間，中國女性卵巢癌標化發(fā)病率總體變化趨勢類似標化患病率，中國仍然逐年攀升且增幅最大，從1990 年的2.56/10 萬，上升到2019 年的4.54/10 萬，增幅為177.34%，高于俄羅斯（106.11%）、日本（108.30%）、印度（174.56%）和全球平均水平（106.35%）的增幅。反之，美國呈下降趨勢，從1990 年的12.73/10 萬下降至2019 年的9.91/10 萬，降幅為22.15%。這30 年，中國的上升幅度雖然在這幾個國家中最大，但整體與印度不相上下，且兩者一直低于全球水平。見圖3。

圖3 1990—2019 年中國、美國、俄羅斯、日本、印度及全球卵巢癌的標化發(fā)病率

2.2.3 標化死亡率中國女性卵巢癌的標化死亡率隨年份變化呈上升趨勢，從1990 年的1.76/10 萬上升至2019 年的2.77/10 萬，增幅為157.39%，俄羅斯（101.62%）和印度（118.87%）的增幅相對較小。而美國、日本和全球卵巢癌的標化死亡率隨年份呈下降趨勢，尤其是美國，降幅高達20.02%，幅度下降顯著，超過日本（9.80%）及全球（0.65%）的降幅。2019年美國的標化死亡率（6.47/10 萬）已低于俄羅斯（6.89/10 萬），但仍高于全球平均水平（4.56/10 萬）、日本（3.68/10 萬）和印度（3.78/10 萬）；中國的標化死亡率（2.77/10 萬）目前低于美國、俄羅斯、日本、印度和全球平均水平。見圖4。

圖4 1990—2019 年中國、美國、俄羅斯、日本、印度及全球卵巢癌的標化死亡率

2.2.4 標化DALY 率1990—2019 年間，中國女性卵巢癌標化DALY 率隨年份變化呈上升趨勢，從1990 年的55.57/10 萬上升至2019 年的80.52/10 萬，增幅為144.90%，高于全球的平均增幅（100.50%），僅次于印度的增幅（159.72%）。相反，美國、俄羅斯和日本均呈下降趨勢，美國從1990 年的213.11/10 萬降至157.75/10 萬，降幅最高，為26.10%，高于俄羅斯（3.03%）和日本（12.05%）的降幅。30 年來，中國女性卵巢癌整體DALY 率低于全球平均水平及美國、俄羅斯、日本、印度，但疾病負擔顯著持續(xù)加重。見圖5。1990—2019 年中國女性卵巢癌DALY 數(shù)量、DALY率和標化DALY 率逐年攀升，見表1。

表1 中國女性卵巢癌的DALY 指標

圖5 1990—2019 年中國、美國、俄羅斯、日本、印度及全球卵巢癌的標化DALY 率

3 討論

本研究顯示，年齡是影響卵巢癌患病、發(fā)病的重要因素。1990—2019 年，中國女性卵巢癌的疾病負擔總體呈持續(xù)上升趨勢。雖與全球卵巢癌患病區(qū)域中具有代表性的國家及全球平均水平相比，中國處于較低水平，但4 項指標均呈不斷增長的趨勢，且標化患病率、標化發(fā)病率、標化死亡率增幅均最大，需關(guān)注卵巢癌的預(yù)防與控制。

3.1 年齡是影響卵巢癌患病、發(fā)病的重要因素2019年，中國女性在55～60 歲年齡段的患病率是個高峰，發(fā)病率及死亡率均于70～75 歲年齡段最高。這與有關(guān)研究一致，卵巢癌主要發(fā)生在婦女絕經(jīng)之后，大約70%的卵巢癌病例發(fā)現(xiàn)時和85%卵巢癌患者死亡時超過55 歲[12]。因此，女性55 歲之后尤其是55～60 歲中老年女性是患卵巢癌的高危人群。在這些高危人群中開展卵巢癌的早期篩查是及時發(fā)現(xiàn)并延長患者壽命的關(guān)鍵措施。

3.2 中國卵巢癌疾病負擔明顯上升1990—2019 年，與美國、俄羅斯、日本、印度和全球相比，中國卵巢癌標化患病率、標化發(fā)病率、標化死亡率上升幅度均最大，但總體水平低于全球及美國、俄羅斯、日本。俄羅斯4 項指標較為穩(wěn)定，近30 年波動幅度不大。印度4 項指標增長趨勢與中國大致趨同。在中國和納入分析的這4 個國家之間，只有美國的患病率、發(fā)病率、死亡率和DALY 率均呈顯著下降的趨勢，尤其是死亡率，降幅高達20.02%，日本的死亡率和DALY率亦呈下降趨勢。這與有關(guān)研究一致，卵巢癌發(fā)病率和死亡率下降的趨勢大多出現(xiàn)在發(fā)達國家，顯著增長的趨勢大多出現(xiàn)在發(fā)展中國家或經(jīng)濟欠發(fā)達的地區(qū)[13]。這對我國的預(yù)防與控制提供了積極的啟示與借鑒。

美國發(fā)病率的下降趨勢在一定程度上很大可能是由于1960 年口服避孕藥引入美國和1990 年口服避孕藥在美國擴大使用導(dǎo)致的[14]。據(jù)研究，美國卵巢癌死亡率的顯著下降是其發(fā)病率下降的結(jié)果，但美國死亡率的下降不能用病死率下降來解釋，因為盡管應(yīng)用新的治療方法，例如引入紫杉烷、靶向治療和積極手術(shù)，延長了卵巢癌患者的生存時間，但美國12個年頭的卵巢癌治愈率沒有提高，病死率也并沒有除低，并未有效地防止卵巢癌患者的死亡，這表明早期發(fā)現(xiàn)或治療的改善并沒有使卵巢癌死亡率下降[15-16]。所以降低卵巢癌疾病負擔的關(guān)鍵仍在一級預(yù)防。

3.3 中國卵巢癌疾病負擔明顯上升的原因中國卵巢癌疾病負擔明顯上升的趨勢可能與我國女性近三十年長期的行為習(xí)慣、生育情況和診療水平等因素有關(guān)。國內(nèi)外大量研究已表明，乳腺癌易感基因1/2（breast cancer-related gene 1/2，BRCA1/2）突變、家族病史、子宮內(nèi)膜異位癥、種族、年齡和生活方式（攝入更多的紅肉、飲酒、抽煙、肥胖、缺乏運動）等是卵巢癌的危險因素[17]。

中國卵巢癌患病率、發(fā)病率的明顯上升可能與國民從傳統(tǒng)生活方式向西方生活方式的轉(zhuǎn)變（如攝入更多的紅肉）、超重和肥胖人數(shù)的驚人增長以及腫瘤監(jiān)測系統(tǒng)的完善有關(guān)[18]。重要的是，我國卵巢癌患病率、發(fā)病率的大幅度增長還可能與我國女性群體口服避孕藥使用率較低、產(chǎn)次較少和母乳喂養(yǎng)率低等因素有關(guān)。據(jù)廣泛研究，已證實與卵巢癌有關(guān)的主要保護因素有口服避孕藥、母親產(chǎn)次和母乳喂養(yǎng)等?？诜茉兴幍氖褂门c卵巢癌患病風(fēng)險呈負相關(guān)，經(jīng)常服用口服避孕藥比從不服用的女性患卵巢癌的風(fēng)險低近30%[19]。而我國未婚、已婚婦女口服避孕藥的使用率較低且呈下降趨勢，自20 世紀90 年代起，避孕藥使用率呈逐年下降趨勢，1990 年現(xiàn)用率為4.4%，2003 年降至1.7%，10 多年間現(xiàn)用率的凈減值為2.8%[20-21]。這種患病率、發(fā)病率明顯上升的趨勢還可能與我國母親產(chǎn)次下降有關(guān)，據(jù)研究估計，母親每生一個孩子患卵巢癌的相對風(fēng)險約為0.81，與未生育過的婦女相比，風(fēng)險降低了65%（限制五胎時）[22]。我國自20 世紀70 年代開始推行計劃生育政策，2021 年5 月份“第七次全國人口普查”數(shù)據(jù)公布，顯示中國2020 年總和生育率僅為1.3，已經(jīng)處于極低生育率水平，中國實現(xiàn)低生育水平已近三十年，目前已進入極低生育率階段[23]。這種患病率、發(fā)病率明顯上升的趨勢還可能與我國母乳喂養(yǎng)率低有關(guān)，研究表明，母乳喂養(yǎng)可顯著降低患卵巢癌和高級別漿液性腫瘤的總體風(fēng)險[24]。2019 年中國發(fā)展研究基金會的一項研究發(fā)現(xiàn)，中國嬰兒6 個月內(nèi)純母乳喂養(yǎng)率僅為29%，低于世界其他國家和地區(qū)，1998—2013年中國純母乳喂養(yǎng)率有所下降，2018 年略有上升，但仍低于全球平均水平，與其他亞洲國家相比，中國的純母乳喂養(yǎng)率也很低[25]。

中國卵巢癌死亡率的持續(xù)增長可能主要是由于缺乏經(jīng)濟有效的篩查策略。卵巢癌高死亡率的主要因素之一就是缺乏有效的篩查策略，其早期癥狀不明顯，而且大多數(shù)病例一經(jīng)診斷已處于晚期，加之晚期生存率不高，故死亡率高。目前國內(nèi)外尚無行之有效的篩查方法可降低卵巢癌的死亡率[22]。英國一項對超過20 萬名女性進行的隨機對照試驗評估了血清糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）的年度多模式篩查的有效性，使用卵巢癌風(fēng)險計算法（ROCA）即每4 周檢測1 次CA125，不管是與不篩查的人群相比，還是與年度經(jīng)陰道超聲篩查的人群相比，死亡率均無顯著降低[26]。目前一些生物標志物的聯(lián)合篩檢方法，如超聲與CA125、抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）和人附睪蛋白4（human epididymis protein 4，HE4）的聯(lián)合篩查也只可提高特異度和敏感度，減少誤診和漏診，但不能顯著降低死亡率；而且我國對卵巢癌的篩查策略與宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌并不相同，因病因不明確，篩查效率低，沒有采用普查的方式，也并未像婦女兩癌（乳腺癌和宮頸癌）那樣納入篩查[27-29]。

總之，卵巢癌危險因素的蔓延、女性人群中主要保護因素水平之低、缺乏有效的篩查策略是我國卵巢癌疾病負擔持續(xù)加重的主要原因。

3.4 中國卵巢癌疾病負擔預(yù)防與控制的未來展望1990—2019 年，中國經(jīng)濟、社會發(fā)展迅速，醫(yī)療體系不斷完善，2016 年國家更提出了“健康中國2030”的目標，我國正旨在從各個方面及層次努力實現(xiàn)全民健康。面對加重的卵巢癌疾病負擔，在借鑒他國經(jīng)驗，思考我國卵巢癌疾病負擔加重原因的前提下，未來我國有足夠的信心減輕其負擔。

減輕卵巢癌疾病負擔的關(guān)鍵首先在于加強一級預(yù)防，政府及有關(guān)衛(wèi)生部門可在人群中開展健康教育、普及健康知識，尤其向女性人群倡導(dǎo)產(chǎn)后母乳喂養(yǎng)、介紹口服避孕藥的利弊、警惕家族遺傳史、保持健康的飲食、適當?shù)捏w質(zhì)量管理和堅持運動等方面知識，以提高我國女性的卵巢癌早期預(yù)防意識。此外，針對我國目前人口老齡化和低生育率的現(xiàn)狀，2021 年國家出臺的“三孩政策”有望在未來提高生育率，也有利于卵巢癌的預(yù)防。其次是注重二級預(yù)防，需要有關(guān)部門結(jié)合國情制定經(jīng)濟高效的篩查策略，可在55 歲后尤其是55～60 歲高危人群中開展廣泛篩查以早期發(fā)現(xiàn)疾病、擴大基因檢測以確定基因突變的高危女性并鼓勵其采取預(yù)防措施。最后是強化三級預(yù)防，積極開展新型藥物的研究與引進藥物的臨床檢測。目前國外一般推薦多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly（ADP-ribose）polymerase，PARP]抑制劑、抗血管生成藥物（貝伐珠單抗、卡鉑、紫杉醇）用于卵巢癌的維持治療，但部分藥物未能完全應(yīng)用到我國卵巢癌全部分型的患者，例如目前國內(nèi)尚無獲批的同源重組修復(fù)缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）檢測，基于臨床檢測可及性的考慮，PARP 抑制劑在我國的應(yīng)用需要分類考慮，僅推薦晚期上皮性卵巢癌的維持治療[30]。以上三層次的預(yù)防措施能減輕疾病負擔加重的幅度，進而降低我國卵巢癌的疾病負擔，保障女性健康，進而實現(xiàn)全民健康，共享健康中國。