126 例孕產(chǎn)婦靜脈血栓栓塞癥危險因素分析

張凌，段濤

肺栓塞（pulmonary embolism）和深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）統(tǒng)稱為靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）。在妊娠期由于抗凝因子和纖溶活性降低、凝血因子活性增高以及靜脈淤滯等變化，孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE 的風險明顯高于正常女性。有研究顯示孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE 的可能性是同齡非妊娠期女性的4～5 倍[1]，是危及孕產(chǎn)婦生命安全的重要原因之一[2-3]。近年來隨著我國婦女生育年齡的推遲、飲食習慣和生活方式的改變，妊娠并發(fā)癥及肥胖患者越來越多，孕產(chǎn)婦VTE 也隨之增多[4]。因此，妊娠相關(guān)VTE 的預(yù)防、診斷及治療越來越受到重視。既往臨床上通常只針對已經(jīng)出現(xiàn)VTE 相關(guān)臨床癥狀的孕產(chǎn)婦進行該疾病的篩查，隨著妊娠期及產(chǎn)褥期VTE 風險評估越來越受到重視，近年來同濟大學附屬第一婦嬰保健院（我院）對存在VTE 危險因素的孕產(chǎn)婦進行血栓性疾病篩查。本研究回顧性分析了我院2019 年1 月—2021 年3 月共計126 例妊娠相關(guān)VTE 患者的發(fā)病特點和危險因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象本研究為一項單中心的回顧性、描述性研究，研究對象來自我院產(chǎn)科。收集2019 年1 月—2021 年3 月在我院住院并診斷為妊娠期或產(chǎn)褥期VTE 病例共計126 例。VTE 的診斷標準依據(jù)《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第三版）》（中華醫(yī)學會外科學分會血管外科學組發(fā)布）[5]。除外血液系統(tǒng)疾病、嚴重肝臟腎臟疾病、未明確診斷、存在VTE病史本次妊娠無復(fù)發(fā)及病史資料不完整的孕產(chǎn)婦。

1.2 研究方法通過檢索獲取符合條件的研究對象的病歷信息并收集數(shù)據(jù)。①一般資料；②VTE 危險因素分析：參考英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG）2015 年發(fā)布的《降低妊娠期及產(chǎn)褥期血栓栓塞癥風險》指南[6]中列舉的VTE 危險因素和評分細則，見表1；③實驗室檢查：包括下肢加壓靜脈超聲（compressionvenous ultrasonography，CUS）和肺動脈CT 血管造影（computed tomographic pulmonary angiography，CTPA）。

表1 RCOG 妊娠相關(guān)VTE 危險因素評分表

1.3 統(tǒng)計學方法應(yīng)用SPSS 23.0 軟件對VTE 孕產(chǎn)婦的一般臨床資料及危險因素等進行描述性分析，定量資料用均數(shù)±標準差（）表示，定性資料用例數(shù)和構(gòu)成比（%）表示，組間比較用卡方檢驗。應(yīng)用SAS 9.4 統(tǒng)計軟件進行趨勢檢驗分析，采用雙側(cè)檢驗，檢驗水準為α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 VTE 的發(fā)病趨勢本研究收集妊娠期及產(chǎn)褥期VTE 病例共126 例，同期我院分娩量61 813 例，妊娠期及產(chǎn)褥期VTE 發(fā)生率2.04‰。我院2019 年分娩量30 532 例，VTE 病例17 例（0.56‰）；2020 年分娩量2 5467 例，VTE 病例84 例（3.30‰）；2021 年第一季度分娩量5 814 例，VTE 病例25 例（4.30‰）；經(jīng)Cochran-Armitage 趨勢性檢驗結(jié)果表明，VTE 的發(fā)生率有增加的趨勢（P＜0.05）。

2.2 VTE 孕產(chǎn)婦的一般臨床資料126 例VTE 孕產(chǎn)婦年齡24～43 歲，平均（32.2±4.03）歲，其中35 歲及以上高齡產(chǎn)婦共31 例（24.60%）。初產(chǎn)婦94 例（74.60%），經(jīng)產(chǎn)婦32 例（25.40%）。VTE 發(fā)生在妊娠早期1 例（0.79%），妊娠中期2 例（1.59%），妊娠晚期5 例（3.97%），產(chǎn)褥期118 例（93.65%），其中產(chǎn)后7 d內(nèi)發(fā)生VTE 112 例（94.92%），產(chǎn)后8～15 d 內(nèi)發(fā)生VTE 6 例（5.08%）。VTE 發(fā)生在肺血管92 例（73.02%），下肢靜脈21 例[16.67%，其中下肢肌間靜脈20 例（15.87%），下肢股總靜脈、股淺靜脈、股深靜脈及大隱靜脈1 例（0.79%）]，肺血管合并下肢肌間靜脈13 例（10.32%）。105 例肺栓塞病例中，高危型0 例，中危型3 例（中高危0 例、中低危3 例），低危型102 例（97.14%）；其中肺動脈栓塞1 級分支及以下1 例（0.95%），2 級分支及以下25 例（23.81%），3 級分支及以下63 例（60.00%），4～5 級分支16 例（15.24%）。VTE 孕產(chǎn)婦臨床無癥狀者112 例（88.89%），下肢酸脹8 例（6.35%），脫氧狀態(tài)下指端血氧飽和度92%～95%者3 例（2.38%），胸悶、心悸、氣促2 例（1.59%），低氧血癥1 例（0.79%）。全部患者存活（100%），無死亡病例。VTE 孕產(chǎn)婦的平均住院時間為（12.75±7.71）d。

2.3 VTE 孕產(chǎn)婦危險因素和篩查原因分析126 例妊娠相關(guān)VTE 孕婦的危險因素見表2。在妊娠前危險因素中，高齡占比24.60%（31/126），其次為內(nèi)科合并癥3.17%（4/126）、肥胖1.59%（2/126）、靜脈曲張1.59%（2/126），其余妊娠前危險因素發(fā)生率均較低。

表2 妊娠相關(guān)126 例VTE 孕產(chǎn)婦危險因素分析（N=126）

在產(chǎn)科危險因素中，剖宮產(chǎn)術(shù)占比高達74.60%（94/126），在所有妊娠相關(guān)VTE 危險因素中占比最高。其次為早產(chǎn)15.08%（19/126）、輔助生殖受孕14.29%（18/126）、產(chǎn)后出血或輸血10.32%（13/126）、子癇前期7.94%（10/126）、多胎妊娠6.35%（8/126）和陰道助產(chǎn)或經(jīng)陰道放置Bakri 球囊3.97%（5/126），其余產(chǎn)科危險因素發(fā)生率較低。

新發(fā)或一過性危險因素占比均在10%以下，其中制動或妊娠期產(chǎn)褥期住院占比為5.56%（7/126），其次是全身組織或器官感染（靜脈使用抗生素）4.76%（6/126）、妊娠期或產(chǎn)褥期的外科手術(shù)3.97%（5/126），其余危險因素發(fā)生率較低。

另外，有12.70%（16/126）的孕產(chǎn)婦無上述提及的危險因素。其中3 例在妊娠晚期發(fā)生VTE，13 例在產(chǎn)褥期發(fā)生VTE。

2.4 VTE 孕產(chǎn)婦的危險因素評分126 例妊娠相關(guān)VTE 病例中RCOG 妊娠期及產(chǎn)褥期VTE 危險因素評分≤3 分者占84.13%，其中12.70%的孕產(chǎn)婦無任何高危因素。見表3。

表3 妊娠相關(guān)126 例VTE 孕產(chǎn)婦的危險因素評分

妊娠期VTE 共8 例，篩查VTE 的原因：其中2例（25.00%）出現(xiàn)臨床癥狀（下肢酸脹），4 例（50.00%）存在危險因素（2 例靜脈曲張、1 例高齡、1 例制動），2 例（25.00%）因D-二聚體異常（1 例為胎兒鏡術(shù)后D-二聚體異常升高、1 例為妊娠晚期D-二聚體異常升高）。產(chǎn)褥期VTE 病例共118 例，篩查VTE 的原因：其中12 例（10.17%）因臨床癥狀（6 例下肢酸脹、2 例胸悶氣促、1 例低氧血癥、3 例脫氧狀態(tài)下指端脈搏血氧飽和度92%～95%），5 例（4.24%）因血栓評分高進行篩查，101 例（85.59%）因D-二聚體異常（25 例產(chǎn)后D-二聚體異常升高、43 例產(chǎn)后D-二聚體下降后再次升高、33 例產(chǎn)后D-二聚體下降緩慢）。43 例產(chǎn)后D-二聚體下降后再次升高的病例中，24 例發(fā)生在產(chǎn)后第3 天（55.81%），17 例發(fā)生在產(chǎn)后第4 天（39.53%），2 例發(fā)生在產(chǎn)后第5 天（4.65%）。妊娠期和產(chǎn)褥期進行VTE 篩查的原因差異有統(tǒng)計學意義（χ2=17.23，P＜0.01）。

3 討論

3.1 VTE 的發(fā)病特點Virchow 認為血液處于高凝狀態(tài)、血管壁內(nèi)皮損傷和循環(huán)血流淤滯可導致血管內(nèi)發(fā)生凝血，是發(fā)生VTE 的病理學機制。女性的凝血功能和血流動力學在妊娠期和產(chǎn)褥期發(fā)生了很大變化，使得這一階段成為發(fā)生VTE 的高風險時期[7]。國外數(shù)據(jù)顯示，妊娠相關(guān)VTE 的發(fā)生率為0.76‰～1.72‰，43%～60%的VTE 發(fā)生在產(chǎn)后[8]。我國大陸地區(qū)112 家醫(yī)院孕產(chǎn)婦VTE 發(fā)生率為0.67‰[9]。中國香港瑪麗醫(yī)院孕產(chǎn)婦VTE 的發(fā)生率為0.4‰[10]。

本研究共收集VTE 病例126 例，同期分娩量61 813 例，VTE 的發(fā)生率（2.04‰）高于國內(nèi)外數(shù)據(jù)。隨著妊娠相關(guān)VTE 的發(fā)病呈現(xiàn)增高的趨勢，近幾年出現(xiàn)了多個關(guān)于VTE 防治的指南[6，11-13]，我院主要參考RCOG 2015 年發(fā)布的指南[6]中VTE 危險因素的評分系統(tǒng)，結(jié)合我院實際情況，自2019 年起對所有我院分娩的產(chǎn)婦在建卡時、住院時以及產(chǎn)后進行VTE相關(guān)風險的詳細評估，如果在產(chǎn)前評分≥4 分，則自妊娠早期起開始使用低分子肝素；如果評分為3 分，則自妊娠晚期起預(yù)防性使用低分子肝素。在產(chǎn)后階段如果評分≥3 分則使用低分子肝素預(yù)防性抗凝7～10 d；產(chǎn)后評分為2 分則預(yù)防性抗凝4 d。同時在妊娠期及產(chǎn)褥期也增加了對VTE 的篩查，除針對已經(jīng)出現(xiàn)血栓性疾病相關(guān)癥狀的孕產(chǎn)婦進行篩查，對無VTE 臨床癥狀但產(chǎn)后D-二聚體下降緩慢、D-二聚體下降后再次上升或者在妊娠期及產(chǎn)褥期存在多個VTE 高危因素的孕產(chǎn)婦也進行了篩查。這可能也是我院盡管進行了系統(tǒng)性的院內(nèi)血栓預(yù)防，VTE 的發(fā)生率還是遠高于國內(nèi)42 家?？漆t(yī)院平均值（0.32‰）[9]的原因之一。

本研究中VTE 的發(fā)生時間主要在產(chǎn)褥期，尤其是產(chǎn)后1 周內(nèi)，與Galambosi 等[14]的研究結(jié)果相同。另有研究認為產(chǎn)褥期發(fā)生血栓的風險比妊娠期高5倍，也有研究發(fā)現(xiàn)妊娠期和產(chǎn)后靜脈血栓形成的風險都會增加，產(chǎn)后6 周內(nèi)罹患血栓的風險最高，其次是妊娠晚期[15]。

本研究中VTE 孕產(chǎn)婦的臨床癥狀以無癥狀（88.89%，112/126）最多見，對于這一觀察結(jié)果沒有明確的解釋，可能與妊娠期及產(chǎn)褥期女性凝血功能改變有關(guān)。妊娠相關(guān)VTE 的前瞻性研究較少，為了篩查產(chǎn)后無癥狀DVT，在病例數(shù)最多的一項研究中，194 例接受剖宮產(chǎn)術(shù)的婦女在出院前及術(shù)后2 周后進行下肢CUS 篩查，3 個月后接受電話隨訪，只有1例參與者在出院前的超聲篩查中發(fā)現(xiàn)了DVT，剖宮產(chǎn)術(shù)后DVT 的發(fā)生率為0.5%[16]，與本研究結(jié)果相近。由于妊娠期和產(chǎn)褥期屬于特殊時期，大多數(shù)具有血栓高危因素的孕產(chǎn)婦在產(chǎn)前、少部分孕產(chǎn)婦在產(chǎn)褥期拒絕行CTPA 檢查，另有部分VTE 孕產(chǎn)婦可能至外院就診，故VTE 的實際發(fā)生率可能更高。

3.2 VTE 危險因素分析在本研究中，妊娠前危險因素中占比最高的是高齡。英國倫敦地區(qū)的研究發(fā)現(xiàn)，與同齡非妊娠女性相比，年齡超過35 歲的妊娠女性發(fā)生VTE 的風險是25～34 歲女性的1.4 倍[17]。隨著我國三孩政策的實施，未來高齡孕產(chǎn)婦的占比可能繼續(xù)上升。其他妊娠前危險因素占比都低于5%，可能由于我院是婦產(chǎn)科?？漆t(yī)院，建卡產(chǎn)檢的孕產(chǎn)婦絕大多數(shù)無內(nèi)科合并癥。126 例VTE 病例中，有1 例存在既往VTE 病史，患者在妊娠早期發(fā)生了DVT，發(fā)生栓塞的部位是左側(cè)股總靜脈、股淺靜脈、股深靜脈和大隱靜脈，后轉(zhuǎn)院至綜合性醫(yī)院進一步治療。

在產(chǎn)科危險因素中，本研究中占比最高的是剖宮產(chǎn)術(shù)，與國內(nèi)外的其他研究結(jié)果相同[18-19]。一項大規(guī)模的薈萃分析發(fā)現(xiàn)剖宮產(chǎn)術(shù)后VTE 的發(fā)生率是陰道分娩的4 倍，急診剖宮產(chǎn)術(shù)后的發(fā)生率則更高[20]。最近一項日本全國范圍的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)剖宮產(chǎn)術(shù)后肺栓塞的發(fā)生率明顯高于DVT，與本研究結(jié)果相似[21]。其他產(chǎn)科危險因素中占比較高的是早產(chǎn)（15.08%）、輔助生殖受孕（14.29%）、產(chǎn)后出血或輸血（10.32%）、子癇前期（7.94%）和多胎妊娠（6.35%）。

在新發(fā)或一過性危險因素中，占比最高的是制動或住院因素，其余高危因素占比均低于5%。有研究顯示，住院時間＜3 d 的孕產(chǎn)婦在住院期間及出院后罹患VTE 的風險是產(chǎn)前非住院時期的4 倍，住院時間≥3 d 的孕產(chǎn)婦發(fā)生VTE 的風險則是產(chǎn)前非住院時期的12 倍[22]。

3.3 妊娠期及產(chǎn)褥期VTE 的防治我國的專家共識認為預(yù)防VTE 的關(guān)鍵是積極評估危險因素，預(yù)防策略需根據(jù)不同的評估結(jié)果決定[13]。RCOG 指南認為孕產(chǎn)婦的評估應(yīng)在確診妊娠后盡早進行，VTE 的風險從妊娠早期就開始了。所有孕產(chǎn)婦應(yīng)動態(tài)評估風險，如患者因任何原因住院或出現(xiàn)新的并發(fā)癥，或在分娩后等關(guān)鍵的時間點都應(yīng)重新進行VTE 風險評估[6]。預(yù)防VTE 的措施包括健康宣教，強調(diào)合理的膳食，補充水分，運動，鼓勵術(shù)后早期活動[11]，必要時采用物理方法[23]或者抗凝藥物[24]。在VTE 的治療上我國的專家共識建議確診VTE 后盡快啟動包括血管外科、呼吸科、重癥監(jiān)護病房（intensive care unit，ICU）、麻醉科及新生兒科等多學科會診，采取綜合治療措施[13]。

綜上所述，我院無內(nèi)外科合并癥的孕產(chǎn)婦中，無臨床癥狀的VTE 遠多于有臨床癥狀的VTE。VTE 主要發(fā)生時間在產(chǎn)褥期，分娩后1 周是VTE 發(fā)生風險最高的時期，發(fā)病特點以無癥狀肺栓塞最常見。應(yīng)對所有孕產(chǎn)婦確診妊娠后盡早進行VTE 動態(tài)風險評估，積極預(yù)防，早期診治。